Способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1h-имидазола и его гидросульфата

Авторы патента:

C07D405/04 - связанные непосредственно

Владельцы патента RU 2791469:

ОРИОН КОРПОРЕЙШН (FI)

Группа изобретений относится к получению агониста альфа-2A адренорецептора, который можно применять в качестве седативного или анальгетического средства. Представлен способ получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia). В другом воплощении обеспечиваются новое соединение формулы (V) и способ его получения. В третьем воплощении представлено применение соединения формулы (V) в качестве промежуточного соединения для получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia). Группа изобретений обеспечивает получение гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) с использованием соединения формулы (V) с высоким выходом и чистотой. 4 н. и 6 з. п. ф-лы, 6 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения агониста альфа-2A адренорецептора со структурой изохромана, а именно, 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат (Ia), и к новому промежуточному соединению, использующемуся в способе, а именно, моногидрату N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (V).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в WO 2013/150173. Соединение формулы (I) обладает агонистической активностью по отношению к адренергическим альфа-2 рецепторам, в особенности по отношению к альфа-2A рецептору, и поэтому его можно применять для лечения нарушения, патологического состояния или заболевания, при котором показано применение альфа-2A агониста, в особенности применять в качестве седативного или анальгетического средства и применять для лечения состояния тревоги.

В WO 2013/150173 раскрыт способ получения соединения формулы (I) и его солей через промежуточный 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (X), как показано на схеме 1.

Схема 1.

Этот способ, представленный на схеме 1, включает кипячение с обратным холодильником смеси 2-(2-бромфенил)этанола, TFA и 2,2-дигидроксиуксусной кислоты с получением 5-бромизохроман-1-карбоновой кислоты, которую дополнительно смешивают с метанолом и триметилсилилхлоридом и получают метил-5-бромизохроман-1-карбоксилат. К раствору этилендиамина, триметилалюминия и толуола добавляют смесь метил-5-бромизохроман-1-карбоксилата и толуола и получают 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (X). В заключение метанол и толуол добавляют к смеси 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (X), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, ацетата палладия(II) и Cs₂CO₃, и образовавшийся 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (I) выделяют из реакционной смеси.

Сульфат (Ia) соединения формулы (I) получают из выделенного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) в этаноле путем добавления серной кислоты в этаноле.

В WO 2013/150173 также раскрыт другой способ получения производных формулы (I). В этом способе соединение формулы (Y) получают через промежуточный этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилат формулы (IV) в соответствии со схемой 2.

Схема 2.

Этот способ, представленный на схеме 2, включает реакцию 2-(2-метоксифенил)этанола с этил-2-оксоацетатом в толуоле с образованием этил-2-гидрокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата, который дополнительно обрабатывают пиридином, 4-диметиламинопиридином и ацетилхлоридом с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата. После нескольких стадий очистки выделенный этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетат растворяют в дихлорметане и обрабатывают с помощью AlCl₃ с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV). В заключение промежуточное соединение формулы (Y) вводят в реакцию с этилендиамидом в присутствии триметилалюминия и толуола с образованием 4,5-дигидроимидазола формулы (Z).

Указанные выше способы обладают несколькими недостатками. Вследствие неподходящих реагентов и сложной обработки чистота и выход продукта являются очень плохими. Кроме того, триметилалюминий является пирогенным реагентом, что ограничивает его применение. Кроме того, способы очень трудно масштабировать, т. е. их может быть затруднительно адаптировать для применения в промышленном масштабе.

Таким образом, необходим более практичный и экономичный способ, который является подходящим для получения соединения формулы (I) и его соли с высоким выходом и чистотой и также подходит для применения в крупном масштабе.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что соединение формулы (I) можно получить способом, который является более практичным и экономичным и подходящим для применения в крупном промышленном масштабе. В частности, соединение формулы (I) и его сульфат, полученный по упрощенным методикам с эффективными стадиями очистки, можно выделить с высоким выходом и превосходной чистотой. Кроме того, исключается использование пирофорного триметилалюминия.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения нового промежуточного моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) и способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его сульфата с использованием указанного промежуточного соединения формулы (V).

Другим объектом настоящего изобретения является новый промежуточный моногидрат N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно описать, но без наложения ограничений, следующей общей схемой реакций 3, на которой, если явно не указано иное, все аббревиатуры и выражения обладают значениями, хорошо известными специалисту в области органической химии.

Схема 3.

Указанные выше, а также другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут полнее понятны из последующего описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

по реакции моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

с подходящим конденсирующим реагентом в кислой среде и в присутствии нереакционноспособного растворителя с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I), который необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному способу, дополнительно включающему стадию превращения соединения формулы (I) в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадии

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в подходящем растворителе, например, ксилоле, с подходящим конденсирующим реагентом, например, гексаметилдисилазаном, в присутствии каталитического количества кислоты, например, серной кислоты; и

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси, превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному способу, в котором стадию b) проводят путем обработки реакционной смеси водным раствором этанола и добавления серной кислоты.

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в ксилоле с гексаметилдисилазаном при повышенной температуре, например, превышающей 80°C, в присутствии каталитического количества серной кислоты с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I);

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) с добавлением воды и HCl к реакционной смеси для превращение соединения формулы (I) в его гидрохлорид;

c) отделение водной фазы;

d) добавление подходящего экстрагирующего растворителя, например, метиленхлорида, и неорганического основания, например, NaOH;

e) отделение органической фазы;

f) добавление водного раствора этанола и серной кислоты с образованием гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia);

g) отгонка растворителя;

h) добавление этанола к водному раствору этанола;

i) кристаллизация гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) путем охлаждения и необязательно внесения затравки; и

j) отделение кристаллического соединения формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

включающему стадии

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

с этил-2-оксоацетатом в подходящем органическом растворителе, например, дихлорметане или толуоле, и в присутствии третичного алифатического амина, например, триметиламина или триэтиламина, и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя, например, дихлорметана, с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и

c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в подходящем растворителе, например, алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, и в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, например, уксусной кислоты, с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V), включающему стадии

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

с этил-2-оксоацетатом в подходящем растворителе, например, дихлорметане, и в присутствии третичного алифатического амина, например, триметиламина или триэтиламина, и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);

c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);

d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) подходящей кислотой, например, сильной органической или неорганической кислотой, такой как HCl, в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);

e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в подходящем органическом растворителе, например, толуоле, с этанолом в присутствии подходящей кислоты, например, HCl, с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и

f) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе и в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, например, уксусной кислоты, с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II) с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) в дихлорметане к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);

c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) из реакционной смеси с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);

d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) с помощью HCl в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);

e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в толуоле с этанолом в присутствии HCl с образованием раствора этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в толуоле; и

f) взаимодействие раствора этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата в толуоле, полученного на стадии e), с этилендиамином в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) по указанным выше методикам, дополнительно включающему стадии

g) экстракция реакционной смеси путем добавления несмешивающегося с водой органического растворителя, например, толуола и воды и затем постепенного добавления подходящей кислоты, например, уксусной кислоты; и

h) кристаллизация моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) из водной фазы путем добавления подходящего сильного основания, например, NaOH.

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II) с этил-2-оксоацетатом в подходящем растворителе и в присутствии органического основания и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе и в присутствии каталитического количества кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V);

d) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в подходящем растворителе с гексаметилдисилазаном в присутствии каталитического количества кислоты; и

e) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси, превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V) для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V), которое используют в качестве промежуточного продукта получения соединения формулы (I) или (Ia).

Установлено, что соединение формулы (I) и его сульфат, получаемый способом, описанным в настоящем изобретении, можно получить с высоким выходом и превосходной чистотой. Кроме того, способ получения соединения формулы (V), описанный в настоящем изобретении, весьма эффективно обеспечивает высокий выход и является подходящим для применения в промышленном масштабе. Качество выделенного соединения формулы (V) является превосходным. Оно является хорошо охарактеризованным кристаллическим соединением.

Превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) включает присутствие основания. Установлено, что путем замены основания с переходом от пиридина к третичному алифатическому амину, такому как триметиламин, можно исключить дополнительные стадии очистки.

Также установлено, что при превращении соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) изменение порядка добавления реагентов и использование SnCl₄ вместо AlCl₃приводит к уменьшению образования примесей. Кроме того, очистку соединения формулы (IV) можно провести с использованием его натриевой соли формулы (IVa) вместо использования многочисленных отгонок досуха, что является операцией, трудно выполнимой для использования в крупном масштабе. Кроме того, эта методика очистки более эффективна.

Установлено, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (I) можно провести по безопасной двухстадийной методике. Эта новая методика исключает использование пирофорного AlMe₃ и обработка и выделение нового промежуточного соединения формулы (V) приводит к эффективному удалению примесей.

Установлено, что превращение соединения формулы (V) в сульфат (Ia) формулы (I) можно провести без выделения соединения формулы (I).

Исходные вещества, такие как соединение формулы (II), имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.

Настоящее изобретение подробнее разъяснено с помощью последующих примеров. Примеры предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения.

ПРИМЕР 1: Получение этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата (III)

В колбу с подачей N₂помещали дихлорметан (900 мл), затем 2-(2-метоксифенил)этанол (II) (150 г, 1,0 экв.). Затем добавляли этил-2-оксоацетат в толуоле (50%, 191 г, 0,95 экв.) и триметиламин (199 г, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Температуру бани устанавливали равной 0°C и к реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (161 г, 1,6 экв.). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при 0±5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20-30°C.

К реакционной смеси добавляли воду (450 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл) и HCl (25 мл, 30% водный раствор, 0,24 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли.

Продукт собирали путем отгонки органического слоя, пока реакционная масса не нагревалась до 105-110°C. Реакционную смесь охлаждали до 30-50°C и органический слой отгоняли при пониженном давлении (100 мбар), пока реакционная масса не нагревалась до 100°C. Остатком после отгонки был продукт и он представлял собой желтоватое масло чистотой 87,0% по данным HPLC.

ПРИМЕР 2: Получение 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата натрия (IVa)

В колбу с подачей N₂помещали дихлорметан (600 мл), затем хлорид олова(IV) (63 мл, 1,3 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0±3°C и к реакционной смеси при 0±3°C за 1 ч добавляли этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетат (120 г, 1 экв.) в дихлорметане (840 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±3°C и к реакционной смеси при 0±3°C добавляли воду (360 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (360 мл). К реакционной смеси добавляли этанол (360 мл). Органический слой отгоняли, пока реакционная масса не нагревалась до 60°C (остаток после отгонки 360 мл).

К реакционной смеси добавляли воду (192 мл) и реакционную смесь нагревали при 50±3°C. В течение 35 мин добавляли NaOH (50%, 39 мл, 1,8 экв.) и во время добавления температуру поддерживали равной 50±3°C. После добавления в реакционную массу добавляли затравку кристаллического 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата натрия (100 мг). В течение 50 мин добавляли этанол (276 мл) и во время добавления температуру поддерживали равной 50±3°C. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при 50±3°C и охлаждали до 0°C в течение 3 ч.

После перемешивания в течение 60 мин при 0°C продукт собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали трет-бутилметиловым эфиром (96 мл). Продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C и получали 75,7 г (80,9%) белого твердого вещества чистотой 99,2% по данным HPLC.

ПРИМЕР 3: Получение 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты (IVb)

В колбу с подачей N₂помещали воду (1200 мл), этанол (121 мл) и хлорид водорода (30%, 103 мл, 1,3 экв.). К реакционной смеси при 20±5°C добавляли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилат натрия (173 г, 1 экв.), затем воду (173 мл). Реакционную массу перемешивали в течение 7 ч при 20±3°C. Реакционную массу охлаждали до 0±3°C в течение 5 ч и перемешивали в течение 8 ч при 0±3°C.

Продукт собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали водой (173 мл). Продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C и получали 148,2 г (94,7%) белого твердого вещества чистотой 99,6% по данным HPLC.

ПРИМЕР 4: Получение этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата (IV)

В колбу помещали 5-метоксиизохроман-1-карбоновую кислоту (13,2 г), этанол (80 мл) и толуол (70 мл). Смесь нагревали при 60 ± 5°C. Добавляли 20% HCl в этаноле (7,9 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 60 ± 5°C. Примерно 80 мл отгоняли при нормальном давлении. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали в течение нескольких минут. Фазам давали разделиться и водную фазу отделяли. Примерно 30 мл отгоняли при нормальном давлении. Раствор в толуоле использовали на следующей стадии без обработки. Выход практически количественный. Чистота по данным HPLC (толуол исключен) равнялась 99,0%.

ПРИМЕР 5: Получение моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (V)

В колбу помещали раствор этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата в толуоле, полученный в примере 4, и этилендиамин (13,0 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,30 мл). Смесь нагревали при 97 ± 3°C. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 97 ± 3°C. Смесь охлаждали до 10-20°C. При 10-20°C добавляли толуол (70 мл) и воду (110 мл). При 10-20°C постепенно добавляли уксусную кислоту (19 мл). Смесь нагревали при 80 ± 3°C и перемешивали в течение 0,5 ч при 80 ± 3°C. Фазам давали разделиться и толуольную фазу отделяли. При 45 ± 5°C медленно добавляли 50% NaOH (21 мл). Смесь медленно охлаждали (2-3 ч) до 10 ± 5°C и перемешивали в течение примерно 2 ч при 10 ± 5°C. Кристаллическое соединение отфильтровывали и промывали водой (2×20 мл). Соединение сушили при пониженном давлении при 20 ± 5°C. Выход равнялся 14,0 г (82%). Чистота по данным HPLC равнялась 99,5%.

¹H-NMR (CDCl₃): 1,55 част./млн. 4 H (s широкий), 2,75-2,85 част./млн 4 H (m), 3,20-3,30 1 H (m), 3,32-3,42 част./млн 1 H (m), 3,77-3,86 част./млн 4 H (m+s), 4,20-4,28 част./млн 1 H (m), 5,17 част./млн 1 H (s), 6,76 част./млн 1 H (d), 6,94 част./млн 1 H (s), 7,17 част./млн 1 H (tr), 7,33 част./млн 1 H (d).

¹³C-NMR: 22,8, 41,5, 41,9, 55,4, 63,9, 77 (относительно CDCl₃), 108,5, 117,8, 121,9, 126,7, 133,3, 156,6, 171,0.

ПРИМЕР 6: Гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (Ia)

В колбу помещали моногидрат N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (12 г) и ксилол (60 мл). Добавляли серную кислоту 93% (0,3 мл). Добавляли гексаметилдисилазан (26 мл). Смесь нагревали при 122°C и перемешивали в течение 4 ч при 122 ± 3°C. Смесь охлаждали. При 40 ± 5°C медленно добавляли воду (60 мл) и 30% HCl (14 мл). Смесь нагревали при 60 ± 3°C и перемешивали в течение 2 ч при 60 ± 3°C. Фазам давали разделиться и органическую фазу отделяли. К водной фазе добавляли метиленхлорид (80 мл). При 20 ± 5°C постепенно добавляли 50% NaOH (14 мл). Фазам давали разделиться. Водную фазу отделяли. К органической фазе добавляли воду (30 мл). Смесь перемешивали в течение нескольких минут. Фазам давали разделиться. Водную фазу отделяли. К раствору метиленхлорида добавляли этанол (80 мл), воду (15 мл) и серную кислоту 93% (2,4 мл). Метиленхлорид отгоняли при нормальном давлении. Водный раствор этанола охлаждали до 70 ± 5°C и добавляли этанол (42 мл). Раствор охлаждали до комнатной температуры. Во время охлаждения добавляли затравочные кристаллы. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0-5°C и перемешивали в течение примерно 4 ч при 0-5°C. Кристаллическое соединение отфильтровывали и промывали холодным этанолом (20 мл). Продукт сушили при пониженном давлении при 60-70°C. Выход равнялся 11,07 г (74,9%). Чистота по данным HPLC равнялась 99,9%.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,6-2,8 част./млн 2 H (m), 3,82 част./млн 3 H (s), 3,89 част./млн 4 H (s), 3,8-3,9 част./млн 1 H (m), 4,1-4,2 част./млн 1 H (m), 5,78 част./млн 1 H (s), 6,82 част./млн 1 H (d), 6,99 част./млн 1 H (d), 7,28 част./млн 1 H (tr), 9,1-10,8 част./млн 3 H (s+s, широкий).

¹³C-NMR: 22,2, 44,8, 55,9, 63,6, 69,6, 110,4, 117,1, 122,7, 127,8, 130,9, 157,0, 169,8.

Специалист в данной области техники должен понимать, что варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, можно модифицировать без отклонения от сущности настоящего изобретения. Специалист в данной области техники также должен понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными раскрытыми вариантами осуществления, но также включает модификации вариантов осуществления, которые входят в объем настоящего изобретения.

1. Способ получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Iа)

включающий стадии:

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

в ксилоле с гексаметилдисилазаном в присутствии каталитического количества кислоты; и

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

2. Способ по п. 1, в котором стадию b) проводят путем обработки реакционной смеси водным раствором этанола и добавления серной кислоты.

3. Способ по п. 1, включающий стадии:

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в ксилоле с гексаметилдисилазаном при повышенной температуре в присутствии каталитического количества серной кислоты с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I);

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) с добавлением воды и HCl к реакционной смеси для превращения соединения формулы (I) в его гидрохлорид;

c) отделение водной фазы;

d) добавление подходящего экстрагирующего растворителя и неорганического основания;

e) отделение органической фазы;

g) отгонка растворителя;

h) добавление этанола к водному раствору этанола;

j) отделение кристаллического соединения формулы (Ia).

4. Способ получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

включающий стадии:

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и

c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в толуоле и в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

5. Способ по п. 4, включающий стадии:

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) с использованием HCl в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);

e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в толуоле с этанолом в присутствии HCl с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в растворе толуола; и

f) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в растворе толуола, полученного на стадии e), с этилендиамином в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

6. Способ по любому из пп. 4, 5, дополнительно включающий стадии:

g) экстракция реакционной смеси путем добавления несмешивающегося с водой органического растворителя и воды и затем постепенного добавления подходящей кислоты; и

h) кристаллизация моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) из водной фазы путем добавления подходящего сильного основания.

7. Способ по любому из пп. 1-3, в котором соединение формулы (V) получают способом по любому из пп. 4-6.

8. Применение моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

для получения соединения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

где соединение формулы (V) получают способом по любому из пп. 4-6.

9. Соединение формулы (V)

10. Соединение по п. 9, которое используют в качестве промежуточного продукта для получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

Изобретение относится к хиноксалиновым производным, а именно к группе индивидуальных соединений, таких как указаны в формуле изобретения. Также предложены фармацевтический препарат и способ его приготовления, лекарственное средство.

Ингибиторы протеинкиназы mkk4 для стимуляции регенерации печени или уменьшения или предотвращения гибели гепатоцитов // 2788000

Изобретение относится к пиразоло-пиридиновым соединениям, а именно к соединению формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемой соли или оптическому изомеру. В формуле (Iс) R1 представляет собой Н; Rw представляет собой -NR10SO2R12; Rx представляет собой F; Ry представляет собой F; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из С1-С6 алкила, гидрокси, галогена, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкилсульфонила, С1-С6 алкил-SO(=NR10)-, С1-С6 алкилсульфонил-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO2-, R10R11N(C=O)-, С1-С6 алкокси, -OCH2CH2O-(этилендиокси, присоединенный в соседних положениях к фенильному кольцу), -NO2, -COOR10, R10R10N(C=O)-, и тетразолила, или R5 представляет собой пиридил, пиридил, замещенный -COOR10, или пиримидинил, замещенный CF3; R6 представляет собой Н; R10 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С6 алкил; R11 представляет собой алкил, который замещен 1 или 2 гидроксигруппами; и R12 представляет собой С1-С6 алкил, фенилС1-С6 алкил или -NR10R10.

Способ получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов // 2786872

Изобретение относится к органической химии, а точнее к способу получения новых гетероциклических соединений ряда 3,4-дигидроизохинолинов, которые могут представлять интерес как аналоги биологически активных соединений или полупродукты для их синтеза. Способ включает взаимодействие 3,4-дигидроизохинолина с фуранами в присутствии эквимольного количества этилхлорформиата в среде 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре в течение 1 часа, протекающее в соответствии со схемой Технический результат - создан простой и эффективный способ получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов с использованием коммерчески доступных соединений, позволяющих варьировать заместитель в фурановом кольце.

4-амино-6-(гетероциклил)пиколинаты и 6-амино-2-(гетероциклил)пиримидин-4-карбоксилаты и их применение в качестве гербицидов // 2782064

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его N-оксиду или приемлемой для сельскохозяйственного применения соли, где X означает CF; R1 представляет собой OR1', где R1' представляет собой водород, C1-C8 алкил или C7-C10 арилалкил; R2 означает Cl; R3 и R4 независимо представляют собой водород; A представляет собой Ar1, R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; R6' представляет собой водород; R7 и R7' независимо представляют собой метил.

Соль агониста опиоидного рецептора (mor), кристаллическая форма i его фумаратной соли и способ их получения // 2779119

Изобретение относится к фумаратной соли (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина, его кристаллической форме I. Кристаллическая форма I фумаратной соли (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина, охарактеризована порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной посредством угла дифракции 2θ, полученной с использованием Cu-Kα-излучения, демонстрирует характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 5,76, 10,82, 11,47, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 17,26, 17,61, 18,34, 22,39, 23,06, 23,75 и 24,23, при этом диапазон погрешности для каждого из характеристических пиков 2θ составляет ±0,2.

Способ получения оксаспироциклического производного и его промежуточного соединения // 2777983

Изобретение относится к способу получения оксаспироциклического производного, представленного формулой I, где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой необязательно замещенный тетрагидронафтил или тиенил, заместитель представляет собой - OR3; n равняется 0 или 1; R являются такими, как определено в п.

Производные тетрагидробензо[d]азапена в качестве модуляторов as gpr120 // 2776801

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), где Ar представляет собой 6–членный арил, причем W отсутствует; m1 равен 1 и m2 равен 2 или m1 равен 2 и m2 равен 1; J представляет собой –C(R21R22)–; n1=0 и Х отсутствует, Y представляет собой –C(R41R42)–, Z представляет собой –C(R51R52)–, и n2 и n3 независимо представляют собой 1; R41 и R51 могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C3)циклоалкильного кольца; R1, R2, R11, R12, R21, R22 означают водород; R41, R42, R51 и R52 означают водород или (C1–C3)алкил; A представляет собой –CO2H; G представляет собой 6–членный арил; G замещен один или два раза B, причем B представляет собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O– и М представляет собой (C1–C6)алкил, (C3–C4)циклоалкил, фтор(C1–C3)алкил или 6–членную арильную группу, и, когда G замещен двумя заместителями, каждый заместитель выбран независимо.

Новое соединение бензимидазола и его медицинское применение // 2775673

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) значение радикалов такое, как указано в формуле изобретения.

Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение // 2773288

Изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, выбранную из формул I-a, I-b, I-f, I-g и I-h, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении кальпаинов CAPN1, CAPN2 и CAPN9. В указанных формулах A2 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и одинарной связи; A4 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n- и т.д., где каждый R представляет собой -H; A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и необязательно замещенного C3-10 карбоциклила и т.д.; A5 представляет собой C1-4 алкил; A6 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, C1-4 алкила и C2-4 алкенила; A7 представляет собой одинарную связь; R1 выбран из группы, состоящей из H и -CONR2R3; каждый R2 и R3 независимо выбран из -H, необязательно замещенного C1-4 алкила, 2-5-членного полиэтиленгликоля, C3-7 карбоциклила и необязательно замещенного C6-10 арил(C1-C6)алкила; R6 представляет собой -H; каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; каждый из A и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-a, B и D представляют собой C(R4); когда соединение имеет структуру формулы I-b, B выбран из группы, состоящей из C(R4) и N, и D представляет собой C(R4); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-7 карбоциклила, галогена, гидрокси и C1-C3 алкокси; когда соединение имеет структуру формулы I-f, Y выбран из группы, состоящей из NR5, O, S и SO2, и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-g или формулы I-h, Y выбран из группы, состоящей из NR5 и S, и X представляет собой C(R4), или Y выбран из O и SO2 и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; R5 выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и C3-7 карбоциклила.

Селективные ингибиторы hdac6, способ их получения и их применение // 2772274

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами ингибитора HDAC6, и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: обеспечение соединений формулы (I), обладающих свойствами ингибитора HDAC6.

Способ получения диангидридов ароматических тетракарбоновых кислот // 2682170

Изобретение относится к способам получения диангидридов ароматических тетракарбоновых кислот с бифенильными или бинафтильными фрагментами, которые могут быть применены для получения полиимидных материалов, используемых при изготовлении матриц для радиационностойких композиционных материалов, применяемых в различных областях техники.