Способ получения оксаспироциклического производного и его промежуточного соединения
Изобретение относится к способу получения оксаспироциклического производного, представленного формулой I, где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой необязательно замещенный тетрагидронафтил или тиенил, заместитель представляет собой - OR3; n равняется 0 или 1; R являются такими, как определено в п. 1; R3 представляет собой C1-6 алкил. Изобретение также относится к промежуточным соединениям (D1), (C) и способам их получения. Технический результат – разработан новый способ получения соединения формулы (I) с улучшенным выходом, который подходит для промышленного крупномасштабного получения. 8 н. и 17 з.п. ф-лы.
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая № CN201710896555.2, поданной 28 сентября 2017 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
[2] Настоящее изобретение относится к способу получения оксаспироциклического производного и его промежуточного соединения.
Предшествующий уровень техники
[3] Послеоперационная боль является наиболее распространенным видом острой боли. Традиционно используемыми лекарственными средствами являются опиоиды, например, фентанил, морфин, петидин, оксикодон и т.д., анальгезирующая фармакологическая активность которых достигается за счет активации белкового рецептора Gαi (опиоидного μ-рецептора, MOR), экспрессирующегося на клеточной мембране в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте и подавляющего гиперполяризацию нервных волокон. Опиоидные рецепторы являются важным типом рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и они являются мишенями, с которыми связываются эндогенные опиоидные пептиды и опиоидные лекарственные средства. Активированные опиоидные рецепторы играют роль в регуляции иммунитета, нервной системы и эндокринной системы. В настоящее время опиоидные лекарственные средства являются наиболее сильными и наиболее часто используемыми анальгезирующими средствами центрального действия. Эндогенные опиоидные пептиды являются природными опиоид-подобными активными веществами у млекопитающих. В настоящее время известные эндогенные опиоидные пептиды можно приблизительно классифицировать на энкефалин, эндорфин, динорфин и ноцицептин (Pharmacol. Rev. 2007; 59: 88-123). В центральной нервной системе существуют соответствующие опиоидные рецепторы, а именно μ- (MOR), δ- (DOR), κ-рецепторы (KOR) и т.д. MOR является мишенью для опиоидных анальгезирующих средств, таких как эндогенный энкефалин и морфин.
[4] Длительное применение опиодных лекарственных средств будет вызывать такие побочные эффекты, как привыкание, угнетение дыхания и констипация, причем было продемонстрировано, что данные побочные эффекты тесно связаны с функцией β-аррестина. С целью снижения побочных эффектов опиодных лекарственных средств такие лекарственные средства можно разрабатывать на основе лиганда MOR с отрицательной активностью, направленного на β-аррестин, за счет чего ослабляются опосредованные β-аррестином побочные эффекты и повышается терапевтический эффект. В исследовании оксаспироциклических производных по настоящему изобретению, используемых в качестве лекарственных средств, селективных в отношении MOR, в компании Trevena Inc., было выявлено, что активность ниже в том случае, если арил в положении бензила замещен (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031). В патентной заявке WO2017063509A1 (дата публикации 2017-04-20) раскрыто соединение, активное в отношении MOR, представленное формулой (III) с единственной конфигурацией с химическим названием (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин. Способ получения соединения показан ниже:
[5] Данный способ обладает рядом недостатков, таких как производство в малых количествах, дополнительная обработка посредством хиральной колоночной хроматографической очистки, очистка посредством тонкослойной хроматографии и низкий выход и т.д., где выход получаемого соединения 19 составляет всего 35%, при этом восстановитель DIBAL, используемый для получения соединения 5a, является опасным и легковоспламеняющимся реагентом, и в ходе осуществления способа образуется множество примесей. Таким образом, способ не применим для масштабного промышленного производства и требует усовершенствования.
Содержание изобретения
[6] В настоящем изобретении представлен способ получения соединения, представленного формулой D1, или его соли:
[7] при этом способ предусматривает стадию хирального разделения соединения, представленного формулой D, или его соли; способ хирального разделения предпочтительно представляет собой способ хроматографического разделения (например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию HPLC) или способ химического разделения (например, с применением средства для хирального разделения с целью разделения):
,
[8] где R выбран из арила или гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, оксо, алкенила, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, OR3, C(O)R3, C(O)OR3, S(O)mR3 и NR4R5;
[9] R3 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, дейтерированного алкила, амино, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
[10] каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидроксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, амино, группы сложного эфира карбоновой кислоты, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
[11] m равняется 0, 1 или 2.
[12] В некоторых вариантах осуществления средство для разделения, применяемое в способе хирального разделения, представляет собой основное средство для хирального разделения, которое может представлять собой S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин.
[13] В некоторых вариантах осуществления средство для разделения, применяемое в способе хирального разделения, представляет собой S-фенилэтиламин.
[14] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой D1, или его соли дополнительно предусматривает стадию получения соединения, представленного формулой D, из соединения, представленного формулой E, при этом условием реакции предпочтительно является гидролиз в щелочной среде:
,
[15] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D.
[16] В некоторых вариантах осуществления основание, применяемое в реакции гидролиза, выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития и т.д.
[17] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой D1, представляет собой следующее:
,
[18] способ получения которого предусматривает:
.
[19] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой D1, или его соли, предусматривает:
,
[20] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D.
[21] В предпочтительных вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой D2, или его соли предусматривает:
.
[22] В настоящем изобретении также приведено соединение, представленное формулой D1, или его соль:
,
[23] где R является таким, как определено выше.
[24] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой D1, представляет собой следующее:
.
[25] В некоторых вариантах осуществления соль соединения, представленного формулой D1, представляет собой следующее:
,
[26] где M представляет собой S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин.
[27] В предпочтительных вариантах осуществления соль соединения, представленного формулой D1, представляет собой следующее:
.
[28] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой D1-1, предусматривающий осуществление реакции соединения, представленного формулой D, со средством M для хирального разделения с получением соединения, представленного формулой D1-1; при этом средство для хирального разделения предпочтительно представляет собой основное средство для хирального разделения, более предпочтительно S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин:
,
[29] где R является таким, как определено в формуле D1.
[30] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой D1-1, дополнительно предусматривает:
,
[31] где R является таким, как определено в формуле D1.
[32] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 
, M представляет собой S-фенилэтиламин, способ получения которого представлен следующим образом:
.
[33] Кроме того, способ получения дополнительно предусматривает:
.
[34] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера, который предусматривает получение соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера из соединения, представленного формулой D, или его стереоизомера посредством одностадийной реакции или реакции с более чем одной стадией:
,
[35] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
[36] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, представляет собой следующее:
,
[37] способ получения которого предусматривает:
.
[38] Из уровня техники хорошо известны способы восстановления соединения, содержащего карбоксильную группу, для получения соединения, содержащего альдегидную группу, причем обычно соединение, содержащее альдегидную группу, получают посредством одностадийной реакции, двухстадийной реакции или реакции с более чем двумя стадиями. В настоящем изобретении соединение, содержащее альдегидную группу, предпочтительно получают посредством двухстадийной реакции.
[39] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера, предусматривает:
,
[40] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
.
[41] Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер представляет собой следующее:
,
[42] способ получения которого предусматривает:
,
[43] где R предпочтительно представляет собой 
.
[44] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер, представляет собой следующее:
,
[45] способ получения которого предусматривает:
.
[46] Кроме того, в некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера предусматривает:
,
[47] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1.
[48] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D1, или его соли.
[49] В некоторых других вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер представляет собой 
,
[50] способ получения которого предусматривает:
,
[51] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1.
[52] В некоторых других вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер, представляет собой следующее:
,
[53] способ получения которого предусматривает:
.
[54] В настоящем изобретении также представлено соединение, представленное формулой C:
,
[55] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
.
[56] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:
,
[57] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
.
[58] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:
.
[59] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой C, который предусматривает:
,
[60] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1.
[61] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:
,
[62] способ получения которого предусматривает:
.
[63] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C1, дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D1.
[64] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C1, предусматривает:
,
[65] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1.
[66] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:
,
[67] способ получения которого предусматривает:
.
[68] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C2, дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D-1.
[69] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C2, предусматривает:
.
[70] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли, который предусматривает осуществление реакции соединения, представленного формулой D, или его стереоизомера с получением соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера, и осуществление реакции соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера с соединением, представленным формулой A, или его стереоизомером с получением соединения, представленного формулой I,
,
[71] где R1 представляет собой водород или алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, при этом заместитель выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, оксо, алкенила, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 и -NR4R5, где алкил, алкокси, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; n равняется 0, 1, 2 или 3; R, R3, R4, R5 и m являются такими, как определено для соединения, представленного формулой D1.
[72] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает:
,
[73] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1.
[74] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает:
.
[75] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D1, или его соли.
[76] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера.
[77] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:
,
[78] способ получения которого предусматривает:
.
[79] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой II, предусматривает:
.
[80] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:
,
[81] способ получения которого предусматривает:
.
[82] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой III, предусматривает:
.
[83] Предпочтительно, способ получения соединения, представленного формулой III, предусматривает:
[84] стадию один, синтез промежуточного соединения D-1:
[85] осуществление реакции соединения, представленного формулой (E), с основанием в органическом растворителе для проведения гидролиза с получением соединения, представленного формулой D-1; при этом основные условия обеспечивают предпочтительно с помощью гидроксида натрия, гидроксида калия или водного аммиака.
[86] Стадию два, синтез промежуточного соединения D2-1:
[87] осуществление реакции соединения, представленного формулой D-1, со средством для хирального разделения в спиртовом растворителе с получением соединения, представленного формулой D2-1; при этом средство для хирального разделения предпочтительно представляет собой основное средство для хирального разделения, более предпочтительно S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин; спиртовый растворитель предпочтительно представляет собой метанол, этанол или изопропанол.
[88] Стадию три, синтез промежуточного соединения D2:
[89] расщепление соединения, представленного формулой D2-1, в основных условиях с получением соединения, представленного формулой D2; при этом основные условия обеспечивают предпочтительно с помощью гидроксида натрия, гидроксида калия или водного аммиака.
[90] Стадию четыре, синтез промежуточного соединения C2:
[91] осуществление реакции соединения, представленного формулой D2, с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлоридом и 4-диметиламинопиридином в основных условиях с получением соединения, представленного формулой C2; при этом основные условия обеспечивают предпочтительно с помощью N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина или диизопропиламина.
[92] Стадию пять, синтез промежуточного соединения B2:
[93] осуществление реакции соединения, представленного формулой C2, с восстановителем с получением соединения, представленного формулой B2; при этом восстановитель предпочтительно представляет собой Red-Al.
[94] Стадию шесть, синтез соединения, представленного формулой (III):
[95] осуществление реакции соединения, представленного формулой B2, с соединением, представленным формулой A1, с получением соединения, представленного формулой III.
[96] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:
,
[97] способ получения которого предусматривает:
.
[98] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой IV, предусматривает:
.
[99] В настоящем изобретении также представлено применение соединения, представленного формулой D1, соединения, представленного формулой C, или его соли с целью получения соединения, представленного формулой I:
.
[100] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:
.
[101] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:
.
[102] В настоящем изобретении также представлен способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, который предусматривает стадию, описанную в приведенных выше вариантах осуществления, и стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, с кислотой с получением его фармацевтически приемлемой соли; при этом кислота представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту, предпочтительно органическую кислоту; органическая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты, предпочтительно фумаровой кислоты; неорганическая кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты.
[103] Термин «галоген или атом галогена» в настоящем изобретении относится к фтору, хлору, брому, йоду и т.д.
[104] «Алкил» в настоящем изобретении относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-20 атомов углерода, и включает, например, «C1-6алкил», «C1-4алкил» и т.д. Конкретные примеры включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1,2-диметилпропил и т.д.
[105] «Алкенил» в настоящем изобретении относится к прямой или разветвленной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и 2-20 атомов углерода, и включает, например, «C2-6алкенил, C2-4алкенил» и т.д. Примеры алкенила включают без ограничения винил, пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил и т.д.
[106] «Галогеналкил» в настоящем изобретении относится к группе, полученной посредством замещения одного или более одного атома водорода, присоединенного к «алкилу», одним или более «атомом галогена», «атомом галогена» и «алкилом», которые определены выше.
[107] «Гидроксилалкил или гидроксиалкил» в настоящем изобретении относится к группе, полученной посредством замещения одного или более одного атома водорода, присоединенного к «алкилу», одним или более «гидроксилом», при этом «алкил» определен выше.
[108] «Алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонил, карбонилалкокси, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкиламино, диалкиламино, алкилсульфониламино или алкилсульфонил» в настоящем изобретении относятся к заместителю в форме алкил-O-, галогеналкил-O-, алкил-C(O)-, алкил-O-C(O)-, C(O)-алкил-O-, алкил-C(O)-NH-, алкил-NH-C(O)-, алкил-NH-, (алкил)2-N-, алкил-S(O)2-NH- или алкил-S(O)2-, где «алкил, галогеналкил» определены выше.
[109] «Оксо» в настоящем изобретении относится к =O.
[110] «Циклоалкил» в настоящем изобретении относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. д., а предпочтительно циклопропил, циклогексенил. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо и кольцо с мостиковой связью.
[111] «Арил» в настоящем изобретении относится к 6-14-членному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (то есть каждое кольцо в системе имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом) только с атомами углерода в качестве атомов кольца, имеющему сопряженную систему π-электронов, предпочтительно к 6-10-членному арилу, более предпочтительно фенилу, нафтилу, дигидронафтилу, тетрагидронафтилу, инденилу или флуоренилу, а наиболее предпочтительно к фенилу.
[112] «Гетероциклил» в настоящем изобретении относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов кольца, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, например N, O или S, а остальные атомы кольца представляют собой C; при этом необязательно атомы кольца (например, C, N или S), составляющие циклическую структуру, могут быть окислены. Предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 12 атомов кольца или от 5 до 12 атомов кольца, где 1-4 атомов кольца представляют собой гетероатомы; более предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 8 атомов кольца и наиболее предпочтительно от 5 до 6 атомов кольца. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил и т.д. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.
[113] «Гетероарил» в настоящем изобретении относится к 5-14-членной арильной группе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов кольца, при этом остальные атомы кольца представляют собой C, где гетероатом включает O, S или N. Гетероарил представляет собой предпочтительно 5-10-членный гетероарил, более предпочтительно 5-6-членный гетероарил, при этом конкретные примеры включают без ограничения фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, индолинил, 2-пиридонил, 4-пиридонил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4,5-тетразинил, азациклогептатриенил, 1,3-диазациклогептатриенил, азациклооктатетраенил и т.д. Гетероарил также может быть конденсирован с арилом, гетероциклилом или циклоалкилом.
[114] Фраза «C, N или S является окисленным» в настоящем изобретении означает образование структуры C=O, N=O, S=O или SO2.
[115] «Спиртовый растворитель» в настоящем изобретении относится к группе, полученной посредством замещения одного или более одного атома водорода, присоединенного к «C1-6алкилу», одним или более «гидроксилом», «гидроксилом» и «C1-6алкилом», которые определены выше; конкретные примеры включают без ограничения метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, изопентанол или трифторэтанол.
[116] «Стереоизомерия», описанная в настоящем изобретении, подразделяется на конформационную изомерию и конфигурационную изомерию, причем конфигурационная изомерия дополнительно классифицируется на цис-транс-изомерию и оптическую изомерию (или энантиомерию). Конформационная изомерия представляет собой форму стереоизомерии, при которой вращение или смещение одинарных связей C-C приводит к возникновению отличающихся пространственных расположений атомов или атомных групп в органической молекуле с определенной конфигурацией, как правило, в соединениях, которые представляют собой алканы и циклоалканы, таких как конформации циклогексана с конформерами «кресло» и «ванна». Термин «оптические изомеры» (или энантиомеры) означает, что если соединения по настоящему изобретению имеют один или более центров асимметрии, то вследствие этого они могут представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, смеси диастереоизомеров и отдельные диастереоизомеры. Соединения по настоящему изобретению имеют центры асимметрии, каждый из которых независимо обуславливает существование двух оптических изомеров. В объем настоящего изобретения включены все возможные оптические изомеры и смеси диастереоизомеров, а также чистые или частично чистые соединения. Если соединения по настоящему изобретению имеют характерные для алкенов двойные связи, то если не указано иное, соединения по настоящему изобретению включают цис-изомеры и транс-изомеры. Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров, которые имеют отличающиеся сайты присоединения водородных связей из-за одного или более одного сдвигов двойных связей. Например, кетон и его енольная форма являются кето-енольными таутомерами. Каждый из разных таутомеров и их смесей включен в настоящее изобретение. Все энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, мезомеры, цис-транс-изомеры, таутомеры, геометрические изомеры, эпимеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
[117] Структуру соединений идентифицировали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (МС). Сдвиги в ЯМР приведены в 10-6 (ppm). ЯМР определяли с помощью спектрометра ядерного магнитного резонанса Bruker AVANCE-400, растворители для определения представляли собой дейтерированные реагенты, а внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (TMS).
[118] MS определяли с помощью масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ advantage MAX).
[119] Высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) проводили на жидкостном хромато-спектрометре Agilent 1200DAD при высоком давлении и жидкостном хромато-спектрометре Waters 2695-2996 при высоком давлении со связанным с октадецилсиланом силикагелем в качестве наполнителя колонки.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
[120] Следующие варианты осуществления дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но настоящее изобретение ими не ограничивается.
[121] 2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)ацетонитрил (представленный формулой (E1)) получали в соответствии со способом, раскрытым в заявке на патент WO2012129495A1 (дата публикации 2012-09-27):
.
[122] Вариант осуществления 1: получение (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина
[123] Стадия один: синтез промежуточного соединения (D-1)
[124] (25 г) соединения, представленного формулой (E1), гидроксид калия (22,4 г) и этиленгликоль (150 мл) смешивали и перемешивание смеси осуществляли при 150°C в течение 16 часов, затем реакцию останавливали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 2). Водную фазу доводили до pH = 6-7 с помощью 3M соляной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 4). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (26,1 г, бледно-желтое масло) с выходом, составившим 97,4%, и чистотой HPLC, составившей 92%.
[125] Стадия два: синтез промежуточного соединения (D2-1)
[126] (28 г) соединения, представленного формулой (D-1), растворяли в безводном этаноле (100 мл) и температуру повышали до 50°C. Средство для разделения, S-фенилэтиламин (6,2 г), растворяли в безводном этаноле (100 мл) и полученный раствор S-фенилэтиламина добавляли по каплям к вышеуказанному раствору при 50°C. Смесь нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 2 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до 10°C естественным путем и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с получением продукта (13 г, твердое вещество) со значением ee, составившим 96,7%;
[127] перекристаллизация: 13 г твердого вещества добавляли к безводному этанолу (80 мл), нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 6 часов. Затем смесь естественным путем охлаждали до 10°C и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали и высушивали с получением продукта (10,6 г) со значением ee, составившим 99,0%.
[128] Стадия три: синтез промежуточного соединения (D2)
[129] KOH (2,18 г) растворяли в воде (120 мл), затем соединение, представленное формулой (D2-1), растворяли в растворе. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 3). Водную фазу доводили до pH = 6-7 с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (7 г) с выходом, составившим 50%, и значением ee, составившим 99,4%.
[130] MS масса/заряд (ESI): 276,71 [M+H]+, 298,68 [M+Na]+.
[131] 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,50-8,51(m, 1H), 7,73-7,77(m, 1H), 7,51-7,53(d, 1H), 7,21-7,24(m, 1H), 3,73-3,84(m, 2H), 2,78-2,81(d, 1H), 2,58-2,63(m, 1H), 2,53-2,56(d, 1H), 2,39-2,43(m, 1H), 1,98-2,02(d, 1H), 1,87-1,94(m, 1H), 1,76-1,80(m, 1H), 1,61-1,65(m, 1H), 1,39-1,58(m, 4H), 1,14-1,19(m, 1H), (m, 1H), (m, 1H).
[132] Стадия четыре: синтез промежуточного соединения (C2)
[133] Дихлорметан (8,5 кг) добавляли в реакционную колбу, затем исходный материал, представляющий собой (R)-2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)уксусную кислоту (350 г), N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (148,8 г), EDCI (292,3 г) и DMAP (15,5 г) добавляли при перемешивании. После перемешивания в течение 15-25 минут добавляли DIPEA (492,4 г). Затем смесь перемешивали под защитой атмосферы аргона при комнатной температуре в течение 16-18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (2,8 кг) добавляли к реакционному раствору и полученную смесь перемешивали в течение 5-10 минут, а затем разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2,8 кг × 2) и насыщенным солевым раствором (2,7 кг), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, а затем добавляли дихлорметан (2,5 кг). Смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением масла (372,03 г) с выходом 92,0%.
[134] MS масса/заряд (ESI): 319,1 [M+H]+, 341,3 [M+Na]+.
[135] 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,50-8,51(m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,43-7,45 (d, 1H), 7,15-7,18(m, 1H), 3,63-3,66(m, 2H), 3,47(s, 3H), 2,86-2,88 (d, 3H), 2,62-2,65 (d, 1H), 2,50-2,57(m, 1H), 2,36-2,39(d, 1H), 1,96-2,00 (d, 1H), 1,80-1,86 (m, 1H), 1,68-1,72 (m, 1H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,03-1,07 (m, 1H), 0,63-0,71 (m, 1H).
[136] Стадия пять: синтез промежуточного соединения (B2)
[137] (334,4 г) соединения, представленного формулой (C2), растворяли в толуоле (2,2 кг) в реакционной колбе. Раствор охлаждали до температуры от -45°C до -35°C и продували аргоном, затем Red-Al (348,76 г) добавляли по каплям, поддерживая температуру в диапазоне от -45°C до -35°C. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при температуре от -45°C до -35°C в течение 3-4 часов, а затем 10% водный раствор лимонной кислоты (1 кг) добавляли к реакционному раствору при температуре от -45°C до -35°C. Затем добавляли концентрированный раствор соляной кислоты для доведения pH до 2-3 с последующим добавлением этилацетата (1,8 кг). Смесь перемешивали и давали ей отстояться для разделения. Водную фазу доводили до pH = 11-13 с помощью 5 н. раствора гидроксида натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (3,3 кг × 2). Объединенную дихлорметановую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2,7 кг), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем добавляли дихлорметан (3,3 кг). Смесь снова концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-красного масла, которое непосредственно использовали в следующей стадии.
[138] Стадия шесть: синтез соединения, представленного формулой (III)
[139] Вышеуказанное масло добавляли в реакционную колбу с последующим добавлением дихлорметана (8,5 кг) и соединения, представленного формулой (A1) (134,56 г). Смесь перемешивали в течение 2-3 часов с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (373,86 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16-18 часов с последующим добавлением насыщенного раствора карбоната натрия (2,66 кг). Затем смесь доводили до pH = 11-13 посредством добавления 5 н. водного раствора гидроксида натрия и разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2,83 кг) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,74 кг), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, а затем добавляли ацетонитрил (120 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16-18 часов для кристаллизации, а затем фильтровали. Осадок на фильтре высушивали с получением продукта (206,87 г) с выходом, составившим 68,0%.
[140] MS масса/заряд (ESI): 435,3 [M+H]+.
[141] 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,74 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 4,30-4,33 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,66-3,70 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 2,82-2,85 (d, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,39-2,41 (m, 4H), 2,30-2,33 (m, 4H), 1,85 (s, 2H), 1,48-1,52 (m, 6H), 1,27 (m, 3H).
[142] Вариант осуществления 2
[143] Стадия один: синтез промежуточного соединения (D-1)
[144] (13,5 кг, 1,0 экв.) соединения, представленного формулой (E1), гидроксид калия (2,6 кг, 2,0 экв.) и этиленгликоль (135 л, 10 об.) смешивали и смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 24 часов, а затем реакцию останавливали. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола, затем добавляли дихлорметан (26 л) к остатку и смесь перемешивали для растворения. Смесь промывали дважды с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (5 л), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (13 кг, желтое масло) с выходом, составившим 90%, и чистотой HPLC, составившей 95%.
[145] Стадия два: синтез промежуточного соединения (D2-1)
[146] (13 кг) продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяли в этиленгликоле (65 л, 5 об.) и температуру повышали до 50°C. Средство для разделения, представляющее собой S-фенилэтиламин (5,7 кг, 1,0 экв.) растворяли в этиленгликоле (1 л) и полученный раствор S-фенилэтиламина добавляли по каплям в вышеуказанный раствор при 50°C. Смесь нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 3 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры естественным путем и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с получением продукта (6600 г, твердое вещество);
[147] перекристаллизация: 6600 г твердого вещества добавляли в этиленгликоль (3 л), нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 6 часов. Затем смесь естественным путем охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали и высушивали с получением продукта (4700 г) со значением ee, составившим 99,0%.
[148] Стадия три: синтез промежуточного соединения (D2)
[149] 4700 г твердого вещества растворяли в воде, затем добавляли 1,2 экв., гидроксида калия и смесь перемешивали для растворения. Смесь экстрагировали дихлорметаном (DCM) (30 л × 3). Органическую фазу выделяли и доводили водную фазу до pH = 6-7 с помощью соляной кислоты. Затем водную фазу экстрагировали с помощью DCM (30 л × 5). Объединенную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением 200 г продукта со значением ee, составившим 99,42%, и чистотой, составившей 99%.
[150] Хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны выше, специалисты в данной области техники должны понимать, что эти варианты представляют собой только примеры для иллюстрации, а различные модификации и изменения можно вносить в варианты осуществления без отступления от принципа и сущности настоящего изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.
1. Способ получения соединения, представленного формулой D1, или его соли:
где способ предусматривает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой D, или его соли со средством для хирального разделения
где R представляет собой пиридил.
2. Способ по п. 1, где средство для разделения представляет собой основное средство для хирального разделения.
3. Способ по п. 1, где средство для разделения представляет собой S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин.
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно предусматривающий стадию получения соединения, представленного формулой D, из соединения, представленного формулой Е,
где R является таким, как определено в п. 1.
5. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно предусматривающий стадию получения соединения, представленного формулой D, из соединения, представленного формулой Е, при этом условием реакции является гидролиз в щелочной среде:
где R является таким, как определено в п. 1.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где соединение, представленное формулой D1, представляет собой следующее:
7. Способ по любому из пп. 1-6, где способ представлен следующим образом:
8. Соединение, представленное формулой D1, или его соль:
где R является таким, как определено в п. 1.
9. Соединение по п. 8, где соединение представляет собой следующее:
10. Соединение по п. 8, где соль соединения представляет собой следующее:
где М представляет собой S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин.
11. Соединение по п. 8, где соль соединения представляет собой следующее:
где М представляет собой S-фенилэтиламин.
12. Способ получения соединения, представленного формулой В, или его стереоизомера:
предусматривающий получение соединения, представленного формулой В, или его стереоизомера из соединения, представленного формулой D, или его стереоизомера посредством одностадийной реакции или реакции с более чем одной стадией:
где R является таким, как определено в п. 1.
13. Способ по п. 12, где R является 
.
14. Способ по п. 12 или 13, где способ представлен следующим образом:
где R является таким, как определено в п. 12 или 13.
15. Способ по любому из пп. 12-14, где соединение, представленное формулой В, представляет собой следующее:
16. Способ по любому из пп. 12-15, дополнительно предусматривающий стадию из способа по любому из пп. 1-7.
17. Соединение, представленное формулой С:
где R является таким, как определено в п. 12 или 13.
18. Соединение по п. 17, где соединение представляет собой следующее:
19. Способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли, предусматривающий осуществление реакции соединения, представленного формулой D, или его стереоизомера с получением соединения, представленного формулой В, или его стереоизомера, и осуществление реакции соединения, представленного формулой В, или его стереоизомера с соединением, представленным формулой А, или его стереоизомером с получением соединения, представленного формулой I:
где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой необязательно замещенный тетрагидронафтил или тиенил, заместитель представляет собой - OR3; n равняется 0 или 1; R являются такими, как определено в п. 1; R3 представляет собой C1-6 алкил.
20. Способ по п. 19, дополнительно предусматривающий стадию из способа по любому из пп. 1-7 или стадию из способа по любому из пп. 12-16.
21. Способ по п. 19 или 20, где соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:
22. Способ по п. 19 или 20, где соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:
23. Способ получения соединения, представленного формулой III, предусматривающий:
24. Способ получения соединения, представленного формулой IV, предусматривающий:
25. Применение соединения по любому из пп. 8-10, 17 и 18 или его соли для получения соединения, представленного формулой I:
где R, R1, R2 и n являются такими, как определено в п. 19.
