Соединения и способы для направленной деградации андрогенного рецептора

Изобретение относится к бифункциональному соединению (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которое содержит с одного конца лиганд цереблона, который связывается с Е3-убиквитинлигазой, и с другого конца фрагмент, который связывает андрогенный рецептор, так что андрогенный рецептор размещен рядом с убиквитинлигазой для воздействия на распад и/или ингибирование андрогенного рецептора, а также к фармацевтической композиции для лечения рака простаты на его основе. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил., 625 пр.

(1)

 

Ссылка на родственные заявки

[1] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным №62/406888, поданной 11 октября 2016 года, предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным №62/528385, поданной 3 июля 2016 года, обе из которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.

Заявление о финансируемом государством исследовании

[2] Настоящее изобретение выполнено при государственной поддержке в соответствии с грантом номер 1R44CA203199-01 Национальным институтом рака. Правительство обладает определенными правами на настоящее изобретение.

Включение посредством ссылки

[3] Заявка на выдачу патента США с серийным №14/686640, поданная 14 апреля 2015 года, опубликованная как публикация заявки на выдачу патента США с серийным №2016/0058872; заявка на выдачу патента США с серийным №14/792414, поданная 6 июля 2015 года, опубликованная как публикация заявки на выдачу патента США с серийным №2015/0291562; заявка на выдачу патента США с серийным №14/371956, поданная 11 июля 2014 года, опубликованная как публикация заявки на выдачу патента США с серийным №2014/0356322; заявка на выдачу патента США с серийным №15/074820, поданная 18 марта 2016 года, опубликованная как публикация заявки на выдачу патента США с серийным №2016/0272639, включены в настоящий документ во всей своей полноте. Кроме того, все ссылки, цитируемые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[4] Настоящее раскрытие относится к соединениям на основе имида, в том числе к бифункциональным соединениям, содержащим его, и связанным способам применения. Бифункциональные соединения применимы в качестве модуляторов направленного убиквитинирования, особенно в отношении различных полипептидов и других белков, которые разлагаются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим раскрытием. Согласно некоторым аспектам бифункциональные соединения содержат связывающийся с цереблон Е3-убиквитинлигазой (CRBN) фрагмент, который связывается с цереблон Е3-убиквитинлигазой, связывающий целевой белок фрагмент, который связывается с целевым белком (например, андрогенным рецептором), и необязательно линкерный фрагмент, который соединяет связывающий цереблон фрагмент и связывающий целевой белок фрагмент. Эти соединения работают таким образом, что целевой белок/полипептид помещается в непосредственной близости от убиквитинлигазы, чтобы вызвать деградацию (и ингибирование) этого белка (например, андрогенного рецептора).

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[5] Большинство низкомолекулярных лекарственных средств связывают ферменты или рецепторы в узких и четко определенных карманах. С другой стороны, известно, что на межбелковые взаимодействия трудно нацеливаться с использованием малых молекул из-за их больших контактных поверхностей и вовлеченных мелких бороздок или плоских контактных областей. Е3-убиквитинлигазы (сотни из которых известны у людей) придают субстратную специфичность убиквитинированию и, следовательно, являются более привлекательными терапевтическими целями, чем обычные ингибиторы протеасом, благодаря их специфичности к определенным белковым субстратам. Разработка лигандов Е3-лигаз оказалась сложной, частично из-за того, что они должны нарушать межбелковые взаимодействия. Однако недавние разработки позволили получить конкретные лиганды, которые связываются с этими лигазами. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов Е3-лигазы, сообщали о дополнительных соединениях, которые нацелены на Е3-лигазы, но область остается недостаточно развитой.

[6] Одна Е3-лигаза с терапевтическим потенциалом представляет собой цереблон, белок, который у человека кодируется геном CRBN. Ортологи CRBN высоко консервативны от растений до человека, что подчеркивает его физиологическое значение. Цереблон образует комплекс с Е3-убиквитинлигазой со связывающимся с поврежденной ДНК белком 1 (DDB1), куллином-4А (CUL4A) и регулятором куллинов 1 (ROC1). Этот комплекс убиквитинирует ряд других белков. Благодаря механизму, который не был полностью выяснен, цереблоновое убиквитинирование целевых белков приводит к увеличению содержания фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и фактора роста фибробластов 10 (FGF10). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития, таких как формирование конечностей и слуховых пузырьков. Конечным результатом является то, что этот комплекс убиквитинлигазы важен для роста конечностей у эмбрионов. В отсутствие цереблона DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как связывающийся с поврежденной ДНК белок.

[7] Талидомид, который был одобрен для лечения ряда иммунологических показаний, также был одобрен для лечения некоторых неопластических заболеваний, в том числе множественной миеломы. Кроме множественной миеломы талидомид и некоторые из его аналогов также в настоящее время исследуются для использования при лечении ряда других видов рака. Хотя точный механизм противоопухолевой активности талидомида все еще изучается, известно, что он ингибирует ангиогенез. Последние литературные источники, обсуждающие биологию имидов, включают в себя Lu et at. Science 343, 305 (2014), и Kronke et al. Science 343, 301 (2014).

[8] Следует отметить, что талидомид и его аналоги, например, помолинамид и леналиномид, как известно, связывают цереблон. Эти средства связываются с цереблоном, изменяя специфичность комплекса с индуцированием убиквитинирования и деградации Ikaros (IKZF1) и Aiolos (IKZF3), факторов транскрипции, необходимых для роста множественной миеломы. Действительно, более высокая экспрессия цереблона была связана с увеличением эффективности имидных лекарственных средств в лечении множественной миеломы.

[9] Андрогенный рецептор (AR) относится к семейству рецепторов ядерного гормона, которое активируется андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horm. 1999, 55:309-52.). В отсутствие андрогенов AR связывается с белком теплового шока 90 (Hsp90) в цитозоле. Когда андроген связывает AR, его конформация изменяется, высвобождая AR из Hsp90 и открывая сигнал ядерной локализации (NLS). Последнее позволяет AR транслоцироваться в ядро, где AR действует как фактор транскрипции, способствуя экспрессии генов, ответственных за мужские половые признаки (Endocr. Rev. 1987, 8(1): 1-28; Mol. Endocrinol. 2002, 16 (10), 2181-7). Дефицит AR приводит к синдрому нечувствительности к андрогенам, который ранее назывался феминизацией яичек.

[10] Хотя AR отвечает за развитие мужских половых признаков, он также является хорошо документированным онкогеном при некоторых формах рака, в том числе при раке предстательной железы (Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308). Обычно измеряемым целевым геном активности AR является секретируемый белок специфический антиген предстательной железы (PSA). Современная схема лечения рака предстательной железы включает в себя ингибирование оси андроген-AR двумя способами. Первый подход основан на снижении андрогенов, в то время как вторая стратегия направлена на подавление функции AR (Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12, 823-824). Несмотря на разработку эффективных целевых терапевтических средств, у большинства больных развивается резистентность, и заболевание прогрессирует. Альтернативный подход к лечению рака предстательной железы включает в себя устранение белка AR. Поскольку AR является важным двигателем онкогенеза при многих формах рака предстательной железы, его устранение должно приводить к терапевтически благоприятному ответу.

[11] В данной области существует постоянная потребность в эффективных методах лечения заболеваний, особенно рака, рака предстательной железы и болезни Кеннеди. Однако неспецифические эффекты и неспособность нацеливаться и модулировать определенные классы белков в целом, такие как факторы транскрипции, по-прежнему препятствую разработке эффективных противораковых средств. Как таковые, низкомолекулярные терапевтические средства, которые выгодно используют или усиливают субстратную специфичность цереблона и в то же время являются «перестраиваемыми», так что могут нацеливаться на широкий диапазон классов белков и модулировать их со специфичностью, будут очень полезны в качестве терапевтического средства.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

[12] Настоящее раскрытие относится к бифункциональным соединениям, которые функционируют с привлечением эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для деградации, а также к способам их применения. В частности, настоящее раскрытие относится к бифункциональным или нацеленным на протеолиз химерным (PROTAC) соединениям, которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования ряда полипептидов и других белков (таких как андрогенный рецептор), которые затем разрушаются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями, описываемыми в настоящем документе. Преимущество соединений, представленных в настоящем документе, заключается в том, что возможен широкий спектр фармакологических активностей, что согласуется с деградацией/ингибированием целевых полипептидов практически любого класса или семейства белков. Кроме того, настоящее раскрытие относится к способам применения эффективного количества соединений, описываемых в настоящем документе, для лечения или облегчения болезненного состояния, в том числе рака, например, рака предстательной железы, и болезни Кеннеди.

[13] Таким образом, согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к новым соединениям на основе имида, описываемым в настоящем документе.

[14] Согласно дополнительному аспекту настоящее раскрытие относится к бифункциональным соединениям или соединениям PROTAC, которые содержат связывающий Е3-убиквитинлигазу фрагмент (т.е. лиганд для Е3-убиквитинлигазы или группу «ULM») и фрагмент, который связывает целевой белок (т.е. нацеливающийся на белок/полипептид лиганд или группу «РТМ»), так, что целевой белок/полипептид помещается в непосредственную близость к убиквитинлигазе для осуществления деградации (и ингибирования) этого белка. Согласно предпочтительному варианту осуществления ULM представляет собой связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент (т.е. «CLM»). Например, структура бифункционального соединения может быть изображена как РТМ-CLM.

[15] Соответствующие положения фрагментов РТМ и CLM, а также их число, иллюстрируемые в настоящем документе, представлены исключительно в качестве примера и не предназначены к ограничению соединений каким-либо образом. Специалисту в данной области будет понятно, что бифункциональные соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть синтезированы так, что число и положение соответствующих функциональных фрагментов при необходимости может варьировать.

[16] Согласно некоторым вариантам осуществления бифункциональное соединение дополнительно может содержать химический линкер («L»). В данном примере структура бифункциональных соединений может быть изображена как PTM-L-CLM,

[17] в которой РТМ представляет собой нацеливающийся на белок/полипептид фрагмент, L представляет собой фрагмент химического линкера или связь, которые соединяют РТМ и CLM, а CLM представляет собой связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент.

[18] Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления Е3-убиквитинлигаза представляет собой цереблон. В связи с этим, согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления CLM бифункционального соединение содержит химические компоненты, такие как фрагменты имида, амида, тиоамида, производных тиоимнда. Согласно дополнительным вариантам осуществления CLM содержит группу фталимидо или ее аналог или производное. Согласно следующим дополнительным вариантам осуществления CLM содержит группу фталимидо-глутаримид или ее аналог или производное. Согласно следующим вариантам осуществления CLM содержит представителя группы, состоящей из талидомида, леналидомида, помалидомида и их аналогов или производных.

[19] Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, содержат несколько CLM, несколько РТМ, несколько химических линкеров или их комбинацию.

[20] Следует учитывать, что общие структуры являются типичными, и соответствующие фрагменты могут быть расположены в пространстве в любых желаемых порядке или конфигурации, например, CLM-L-PTM и РТМ-L-CLM, соответственно.

[21] Согласно определенным вариантам осуществления РТМ представляет собой AR связывающие фрагменты (ABM). Согласно конкретным вариантам осуществления АВМ выбран из следующих структур:

где:

W¹ представляет собой ар ил, гетероарил, бициклическое или бигетероциклическое соединение, каждый независимо замещен 1 или несколькими из Н, галогена, гидроксила, нитро, CN, С≡СН, C_1-6 алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), C_1-6 алкоксила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного, например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена), С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинилаили CF₃;

Y¹, Y² каждый независимо представляет собой NR^Y1, О, S;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, C=S, SO, SO₂, гетероарил или арил;

Q представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное 0-6 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), галоген, C_1-6 алкокси или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

R¹, R², R^a, R^b, R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), галоген, C_1-6 алкокси, циклическое, гетероциклическое соединение, или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

W² представляет собой связь, C_1-6 алкил, C_1-6 гетероалкил, О, C_1-6 алициклическое, гетероциклическое соединение, арил, гетероарил, бигетероциклическое, биарильное или бигетероарильное соединение, каждый необязательно замещен 1-10 R^W2;

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из F), С_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), -OR^W2A, С_3-6 циклоалкил, С_4-6 циклогетероалкил, ОС_1-3алкил (необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из -F), C_1-6 алициклическое соединение (необязательно замещенное), гетероциклическое соединение (необязательно замещенное), арил (необязательно замещенный) или гетероарил (необязательно замещенный), бициклический гетероарил или арил, ОН, NH², NR^Y1R^Y2, CN; и

R^W2A представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный) или С_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный), каждый необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, галогеном или ОС_1-3алкилом.

[22] Согласно дополнительному аспекту настоящее раскрытие относится к терапевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения, описываемого в настоящем документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у больного или субъекта, например, у животного, такого как человек, и могут быть использованы для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, которые модулируются посредством деградации белка. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтические композиции, описываемые в настоящем документе, могут быть использованы для осуществления деградации и/или ингибирования представляющих интерес белков для лечения или облегчения заболевания, например, рака. Согласно следующему аспекту настоящее раскрытие относится к способу убиквитинирования/деградации целевого белка в клетке. Согласно некоторым вариантам осуществления способ предусматривает введение бифункционального соединения, описываемого в настоящем документе, содержащего CLM и РТМ, предпочтительно связанные посредством линкерного фрагмента, как далее описывается в настоящем документе, при этом CLM присоединяется к РТМ, и при этом CLM распознает белок убиквитинового пути (например, убиквитинлигазу, предпочтительно Е3-убиквитинлигазу, такую как цереблон), а РТМ распознает целевой белок так, что деградация целевого белка будет происходить при помещении целевого белка в непосредственную близость к убиквитинлигазе, что тем самым приводит к деградации/ингибированию эффектов целевого белка и контролю содержания белков. Контроль содержания белков, обеспечиваемый настоящим раскрытием, относится к лечению болезненного состояния или состояния, которое модулируется посредством целевого белка, путем снижения содержания этого белка в клетках больного.

[23] Согласно дополнительному аспекту настоящее раскрытие относится к способу оценивания (т.е. определения и/или измерения) аффинности связывания CLM. Согласно некоторым вариантам осуществления способ предусматривает обеспечение тестируемого средства или представляющего интерес соединения, например, средства или соединения, имеющего имидный фрагмент, например, группу фталимидо, группу фталимидо-глутаримида, дериватизированный талидомид, дериватизированный леналидомид или дериватизированный помалидомид, и сравнение связывающей аффинности и/или ингибирующей активности по отношению к цереблону тестируемого средства или соединения со средством или соединением с известной связывающей и/или ингибирующей активностью по отношению к цереблону.

[24] Согласно следующему аспекту настоящее раскрытие относится к способам лечения или улучшения заболевания, нарушения или их симптома у субъекта или больного, например, животного, такого как человек, предусматривающим введение субъекту при необходимости этого композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество, соединения, описываемого в настоящем документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция является эффективной при лечении или облегчении заболевания, нарушения или их симптома у субъекта.

[25] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способам идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений в соответствии с настоящим раскрытием.

[26] Предыдущие общие области применения приводятся исключительно в качестве примера и не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные цели и преимущества, связанные с композициями, способами и процессами в соответствии с настоящим раскрытием, будут понятны специалисту в данной области в свете настоящих формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения могут использоваться во многочисленных комбинациях, все из которых четко предусмотрены настоящим раскрытием. Эти дополнительные преимущества, цели и варианты осуществления прямо включены в объем настоящего раскрытия. Публикации и другие материалы, используемые в настоящем документе для освещения предшествующего уровня изобретения и, в отдельных случаях, для обеспечения дополнительных подробностей, касающихся практики, включены посредством ссылки.

[27] В тех случаях, когда это применимо или конкретно не отвергается, предполагается, что любой из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, может комбинироваться с любым одним или несколькими вариантами осуществления, даже если варианты осуществления описаны в различных аспектах настоящего раскрытия. Как таковые, предыдущие общие области применения приводятся исключительно в качестве примера и не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные цели и преимущества, связанные с композициями, способами и процессами в соответствии с настоящим раскрытием, будут понятны специалисту в данной области в свете настоящих формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения могут использоваться в многочисленных комбинациях, все из которых явно предусмотрены настоящим раскрытием. Эти дополнительные преимущества, цели и варианты осуществления прямо включены в объем настоящего раскрытия. Публикации и другие материалы, используемые в настоящем документе для освещения предшествующего уровня изобретения и, в отдельных случаях, для обеспечения дополнительных подробностей, касающихся практики, включены посредством ссылки.

Краткое описание графических материалов

[28] Прилагаемые графические материалы, которые включены в настоящее описание и составляют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего раскрытия и вместе с настоящим описанием служат для объяснения принципов настоящего раскрытия. Графические материалы предназначены исключительно для иллюстрации варианта осуществления раскрытия и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Дополнительные цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, приведенного вместе с прилагаемыми графическими материалами, демонстрирующими иллюстративные варианты осуществления настоящего раскрытия:

[29] Фиг. 1А и фиг. 1В. Иллюстрация общего принципа функции PROTAC. Фиг. 1А. Типичные PROTAC содержат нацеливающийся на андрогенный рецептор фрагмент (АВМ; темный закрашенный прямоугольник), связывающий Е3-убиквитинлигазу фрагмент, такой как связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент (CLM; светлый закрашенный треугольник), и линкерный фрагмент (L; черная линия), присоединяющий или привязывающий АВМ к CLM (описываемый в настоящем документе L может отсутствовать или представлять собой связь или фрагмент химического линкера). Фиг. 1В иллюстрирует функциональное применение PROTAC, описываемых в настоящем документе. Вкратце, CLM распознает и связывается с цереблон Е3-убиквитинлигазой, а АВМ связывает и вовлекает андрогенный рецептор, а также приводит его непосредственную близость к цереблон Е3-убиквитинлигазе. Как правило, Е3-убиквитинлигаза образует комплекс с Е2 убиквитин-конъюгирующимся белком и либо отдельно, либо через белок Е2 катализирует присоединение убиквитина (темные кружочки) к лизину в целевом белке посредством изопептидной связи. Полиубиквитинированный белок (крайний правый) затем направляется для деградации протеосомным механизмом клетки.

[30] Фиг. 2. Таблица 2, которая включает в себя типичные соединения 1-75, а также общую схему, которая может быть использована для получения каждого из типичных соединений. Таблица 2 также включает в себя DC₅₀, D_макс., M/Z+ и данные 1Н ЯМR для каждого из типичных соединений. Категории DC₅₀ (мкМ) (ELISA деградации AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А<1 нМ; В: 1-10 нМ; С: 10-100 нМ; D: > 100 нМ. Категории D_макс. (ELISA деградации AR - максимального ингибирования (%) AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А > 50%; В < 50%.

[31] Фиг. 3. Таблица 3, которая включает в себя типичные соединения 76-398, а также общую схему, которая может быть использована для получения каждого из типичных соединений. Таблица 3 также включает в себя DC₅₀, M/Z+ и данные 1Н ЯМR для каждого из типичных соединений. Категории DC₅₀ (мкМ) (ELISA деградации AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А < 1 нМ; В: 1-10 нМ; С: 10-100 нМ; D: > 100 нМ.

[32] Фиг. 4. Таблица 4, которая включает в себя типичные соединения 399-427, а также общую схему, которая может быть использована для получения каждого из типичных соединений. Таблица 4 также включает в себя DC₅₀, D_макс. (%), M/Z+ и данные 1Н ЯМR для каждого из типичных соединений. Категории DC₅₀ (мкМ) (ELISA деградации AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А < 1 нМ; В: 1-10 нМ; С: 10-100 нМ; D: > 100 нМ.

[33] Фиг. 5. Таблица 5, которая включает в себя типичные соединения 428-452. Таблица 5 также включает в себя DC₅₀, D_макс. (%), M/Z+ и данные 1H ЯМR для каждого из типичных соединений. Категории DC₅₀ (мкМ) (ELISA деградации AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А < 1 нМ; В: 1-10 нМ; С: 10-100 нМ; D: > 100 нМ.

[34] Фиг. 6. Таблица 6, которая включает в себя типичное соединение 528. Таблица 6 также включает в себя DC₅₀, D_макс., M/Z+ и данные 1H ЯМR для каждого из типичных соединений. Категории DC₅₀ (мкМ) (ELISA деградации AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А < 1 нМ; В: 1-10 нМ; С: 10-100 нМ; D: > 100 нМ. Категории D_макс. (ELISA деградации AR - максимального ингибирования (%) AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А > 50%; В < 50%.

[35] Фиг. 7. Таблица 7, которая включает в себя типичные соединения 529-625. Таблица 7 также включает в себя DC₅₀, M/Z+ и данные 1Н ЯМR для каждого из типичных соединений. Категории DC₅₀ (мкМ) (ELISA деградации AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А < 1 нМ; В: 1-10 нМ; С: 10-100 нМ; D: > 100 нМ.

[36]

Подробное раскрытие настоящего изобретения

[37] Далее приводится подробное описание, предназначенное для помощи специалистам в данной области при осуществлении настоящего изобретения. Специалисты в данной области могут вносить модификации и изменения в варианты осуществления, описанные в настоящем документе, не отступая от сущности или объема настоящего раскрытия. Все публикации, заявки на выдачу патентов, патенты, графические материалы и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, прямо включены в качестве ссылки во всей своей полноте.

[38] Настоящее описание относится к удивительному и неожиданному открытию того, что белок Е3-убиквитинлигаза может убиквитинировать целевой белок, в частности, андрогенный рецептор, когда белок Е3-убиквитинлигазы и целевой белок сближаются с помощью химерной конструкции (например, PROTAC), описываемой в настоящем документе, в которой фрагмент, связывающий белок Е3-убиквитинлигазу, присоединяется, например, ковалентно, к фрагменту, который связывает целевой белок андрогенного рецептора. Соответственно, настоящее описание относится к соединениям, композициям, содержащим их, и связанным способам их применения для убиквитинирования и деградации выбранного целевого белка, например, андрогенного рецептора (см. фиг. 1А и фиг. 1В).

[39] Настоящее описание связано с определенными аспектами патентных публикаций США №№2014/0356322 А1, 2015/0291562 А1 и 2016/0214972 А1, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки в своей полноте для всех целей.

[40] Если не отмечено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают тем же значением, что и обычно понимается специалистом настоящей области техники, к которой принадлежит настоящее раскрытие. Используемая в настоящем описании терминология используется для описания только конкретных вариантов осуществления и не предусмотрена для ограничения настоящего изобретения.

[41] Если представлен диапазон значений, является понятным, что каждое промежуточное значение до десятой единицы нижнего предела, если в контексте четко не указано иное (например, как в случае группы, содержащей число атомов углерода, в таком случае представлен каждый номер атома углерода, который попадает в предел диапазона), между верхним и нижним пределом такого диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в указанном диапазоне охватывается в пределах настоящего изобретения. Верхние и нижние пределы таких меньших диапазонов, что независимо могут быть включены в меньшие диапазоны, также охватываются в пределах настоящего изобретения в зависимости от любого особым образом исключенного предела в заявленном диапазоне. Если указанный диапазон включает в себя один или оба предела, диапазоны, исключающие любой или оба такие включенные пределы, также включены в настоящее изобретение.

[42] Следующие термины использовали для описания настоящего раскрытия. В случаях, если в настоящем описании термин конкретно не определен, он представлен в принятом в настоящей области значении специалистом настоящей области, который использует такой термин в контексте его применения при описании настоящего изобретения.

[43] Используемые в настоящем описании и формуле изобретения формы единственного числа использовали для отношения к одному или более чем одному (т.е., по меньшей мере одному) грамматическому объекту описания, если в контексте четко не указано иное. В качестве примера «элемент» означает один элемент или более чем один элемент.

[44] Выражение «и/или», используемое в настоящем описании и в формуле изобретения, следует понимать как означающее «любой или оба» элемента, соединенные таким образом, т.е., элементы, которые одновременно присутствуют в некоторых случаях и отдельно присутствуют в других случаях. Многие элементы, перечисленные с «и/или», следует понимать таким же образом, т.е., «один или несколько» элементов, соединенных таким образом. Другие элементы могут необязательно присутствовать, за исключением элементов, конкретно обозначенных условием «и/или», которые или связаны, или не связаны с конкретно обозначенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В» при использовании в сочетании с открытой формулировкой, такой как «содержащий», согласно одному варианту осуществления может относится только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); согласно другому варианту осуществления только к В (необязательно включая элементы, отличные от А); согласно еще одному варианту осуществления к обоим А и В (необязательно включая другие элементы); и т.п.

[45] Используемый в настоящем описании и в формуле изобретения «или» следует понимать как обладающий тем же значением, что и «и/или», как определено выше. Например, если в перечне отдельные единицы, «или» или «и/или» следует интерпретировать как включающие, т.е., включение по меньшей мере одного, но также включение более чем одного, числа или перечня элементов, и, необязательно, дополнительные не включенные в перечень единицы. Только термины, четко обозначенные в противоположном смысле, например «только один из» или « точно один из» или при использовании в формуле изобретения «состоящий из», будут относиться к включению точно одного элемента из числа или перечня элементов. В общем, термин «или» при использовании в настоящем изобретении следует интерпретировать только как обозначающий исключающие альтернативы (т.е., «один или другой, но не оба») с предшествующими терминами исключительности, такими как «любой», «один из», «только один из» или «точно один из».

[46] Используемый в настоящем описании термин «приблизительно» и т.п. в сочетании с числовыми величинами или диапазонами отражает тот факт, что присутствует определенный уровень изменения, который является общепризнанным и допустимым в области техники вследствие практических и/или теоретических ограничений. Например, незначительное изменение допустимо вследствие природных изменений, согласно которым работают определенные устройства и/или делаются измерения. Согласно вышеописанному выражение «приблизительно» обычно использовали для охвата значений в пределах среднего квадратического отклонения или стандартной ошибки.

[47] В формуле изобретения, а также в описании выше, все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий в себя», «доставляющий», «имеющий», «имеющий в своем составе», «при участии», «держащий», «состоящий из» и т.п. понимаются как фразы с открытым концом, т.е., означающие включающие в себя без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «состоящий в основном из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами, соответственно, как изложено в Руководстве по проведению патентной экспертизы патентного ведомства США, раздел 2111.03.

[48] Используемую в настоящем описании и в формуле изобретения фразу «по меньшей мере один» по отношению к перечню одного или нескольких элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого или нескольких элементов в перечне элементов, но необязательно включая по меньшей мере один из каждого в отдельности элемента, конкретно перечисленного в перечне элементов и не исключая любых комбинаций элементов в перечне элементов. Это определение также допускает, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно определенных в перечне элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», связанная или не связанная с элементами, которые конкретно определены. Таким образом, в качестве неограничивающего примера «по меньшей мере один из А и В» (или эквивалентно «по меньшей мере один из А или В» или эквивалентно «по меньшей мере один А и/или В») согласно одному варианту осуществления может относится по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного А без В (и необязательно включающему элементы, отличные от В); согласно другому варианту осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему в себя более одного В без А (и необязательно включающему элементы, отличные от А); Согласно еще одному другому варианту осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему в себя более одного А и по меньшей мере к одному, необязательно включающему в себя более одного В (и необязательно включающему другие элементы); и т.п.

[49] Также следует понимать, что согласно определенным описанным в настоящем изобретении способам, которые включают в себя более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не является обязательно ограниченным порядком, в котором перечислены стадии или действия способа, если в контексте не указано иное.

[50] Термины «совместное введение» и «совместно введенный» или «комбинированная терапия» могут относится и к одновременному введению (введение двух или нескольких терапевтических средств в одно и то же время), и к введению в разное время (введение двух или нескольких терапевтических средств за время, которое отличается от времени введения дополнительного терапевтического средства или средств), а также терапевтические средства находятся в пациенте до некоторой степени, предпочтительно в эффективных количествах в то же самое время. Согласно определенным предпочтительным аспектам одно или несколько описанных в настоящем изобретении соединений вводили совместно в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным биологически активным средством, в частности включая противораковое средство. Согласно конкретным предпочтительным аспектам совместное введение соединений приводит к синергической активности и/или терапии, включая противораковую активность.

[51] Термин «эффективный» может означать, но без ограничения, такое количество/дозу активного фармацевтического ингредиента, которое при использовании в контексте его предусмотренного применения выполняет или является достаточным для предотвращения, ингибирования встречаемости, улучшения, замедления или лечения (облегчения симптома до некоторой степени, предпочтительно всех) симптомов состояния, нарушения или стадии заболевания у субъекта при необходимости такого лечения или получения такого лечения. Термин эффективно относит к категории все другие термины эффективное количество или эффективная концентрация, например, «эффективное количество/доза», «фармацевтически эффективное количество/доза» или «терапевтически эффективное количество/доза», которые иным образом описаны или используемы в настоящей заявке.

[52] Эффективное количество зависит от типа и тяжести заболевания, используемой композиции, пути введения, вида млекопитающего, которого лечили, физических характеристик рассматриваемого конкретного млекопитающего, сопутствующей лекарственной терапии и других факторов, которые были известны специалистам в медицинской области техники. Точное количество может быть определено специалистом настоящей области техники с применением известных методик (см. например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

[53] Термин «фармакологическая композиция», «терапевтическая композиция», «терапевтический состав» или «фармакологически приемлемый состав» может означать, но без ограничения, композицию или состав, что позволяет эффективное распределение средства, представленного настоящим раскрытием, что находится в форме, подходящей для введения в физическое расположение, наиболее подходящее для их требуемой активности, например, системное введение.

[54] Термин «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» может означать, но без ограничения, единицы и композиции, которые не дают побочной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении животному или человеку в случае необходимости.

[55] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармакологически приемлемый носитель» может означать, но без ограничения, любой и все растворители, диспергатор, покрытия, антибактериальные и антигрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию средства и т.п., соответствующие фармацевтическому введению. Подходящие носители описаны в новейшем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, стандартный текст ссылки в области, что включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Предпочтительные примеры таких носителей или разбавителей включают в себя без ограничения воду, солевой раствор, растворы Рингера, раствор декстрозы и 5% человеческий сывороточный альбумин. Липосомы и неводные носители, такие как жирные масла, также могут быть использованы. Применение такой среды и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно из области техники. За исключением случаев, когда любая традиционная среда или средство несовместимы с активным соединение, предусмотрено его применение в композициях. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции.

[56] Термин «системное введение» относится к пути введения, который, например, энтеральный или парентеральный, и приводит к системному распределению средства, которое приводит к системной абсорбции или накоплению лекарственных средств в кровообращении с последующим распределением по всему организму. Подходящие формы частично зависят от применения или пути введения, например, перорального, трансдермального или инъекцией. Такие формы не должны предотвращать достижение клетки-мишени композицией или составом (т.е., клетки, к которой необходима доставка отрицательно заряженного полимера). Например, фармакологические композиции, вводимые в кровоток, должны быть растворимыми. Другие факторы известны из области техники и включают в себя такие аспекты, как токсичность и формы, которые предотвращают проявления эффекта композиции или состава. Пути введения, которые приводят к системной абсорбции, включают в себя без ограничения: внутривенный, подкожный, интраперитонеальный, ингаляцией, пероральный, внутрилегочный и внутримышечный. Было показано, что норма введения лекарственного средства в ток крови была функцией молекулярной массы или размера. Применение липосомы или другого носителя лекарственного средства, содержащего соединения по настоящему раскрытию, может потенциально локализовать лекарственное средство, например, в определенных типах ткани, таких как ткани ретикулоэндотелиальной системы (RES). Липосомный состав, который может облегчать связь лекарственного средства с поверхностью клеток, например, лимфоцитами и макрофагами, также применим.

[57] Термин «локальное введение» относится к пути введения, в котором средство доставлялось к участку, который является подходящим или ближайшим, например, в пределах приблизительно 10 см, к участку очага поражения или заболевания.

[58] Используемый в настоящем описании термин «соединение», если не отмечено иное, относится к любому конкретному раскрытому в настоящем изобретении соединению и включает в себя таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и при необходимости стереоизомеры, включая их оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также их фармацевтически приемлемые соли и производные (включая пролекарственные формы), где это применимо в контексте. В пределах его применения в контексте термин соединение обычно относится к простому соединению, а также может включать в себя другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. Термин также относится в контексте пролекарственных форм к соединениям, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к участку активности. Отмечено, что при описании соединений по настоящему изобретению описаны многие заместители и переменные, связанные с ними, среди прочего.

[59] Специалистам настоящей области техники будет понятно, что молекулы, которые описаны в настоящем изобретении, являются стабильными соединениями, как в общем описано в настоящем документе. Если показана связь и двойная связь, и простая связь представлены или понимаются в пределах контекста показанного соединения и хорошо известных правил для взаимодействий валентностей.

[60] Используемые в настоящем описании «производные» могут означать композиции, образованные из природных соединений или напрямую при помощи модификации, или частичным замещением. Используемые в настоящем описании «аналоги» могут означать композиции, обладающие структурой, подобной, но не идентичной, природному соединению.

[61] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые облегчают перенос убиквитина к специфическому субстратному белку, направляя субстратный белок на деградацию. Например, цереблон представляет собой белок Е3-убиквитинлигазы, который сам по себе или в комбинации с Е2-убиквитин-конъюгирующим ферментом вызывает присоединение убиквитина к лизину в целевом белке и впоследствии направляет специфические белковые субстраты для деградации протеасомой. Таким образом, Е3-убиквитинлигаза отдельно или в комплексе с Е2-убиквитин-конъюгирующим ферментом, отвечает за перенос убиквитина к целевым белкам. Обычно убиквитинлигаза участвует в полиубиквитинировании, так что второй убиквитин присоединяется к первому; третий присоединяется ко второму, и так далее. Полиубиквитинирование маркирует белки для деградации протеасомой. Тем не менее, существуют некоторые события убиквитинирования, которые ограничены моноубиквитинированием, когда только один убиквитин добавляется убиквитинлигазой к молекуле субстрата. Моноубиквитинированные белки не нацелены на протеасому для деградации, но вместо этого местоположение в клетке или функция могут быть изменены, например, посредством связывания других белков, которые имеют домены, способные связывать убиквитин. Еще более усложняя ситуацию, Е3 может нацеливаться на различные лизины в убиквитине с образованием цепей. Наиболее распространенным лизином является Lys48 в убиквитиновой цепи. Это лизин, используемый для получения полиубиквитина, который распознается протеасомой.

[62] Термин «больной» или «субъект» используется во всем настоящем описании для описания клетки, ткани или животного, предпочтительно млекопитающего, например, человека или домашнего животного, которым предоставлено лечение, в том числе профилактическое лечение, с помощью композиции в соответствии с настоящим раскрытием. Для лечения таких инфекций, состояний или болезненных состояний, которые являются специфическими для конкретного животного, такого как больной человек, термин «больной» относится к этому конкретному животному, в том числе к домашнему животному, такому как собака или кошка, или к сельскохозяйственному животному, такому как лошадь, корова, овца и т.д. В целом, в настоящем раскрытии термин «больной» относится к больному человеку, если иное не указано или не подразумевается в контексте использования термина.

[63] Соединения и композиции

[64] Согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к соединениям, применимым для регуляции активности белков. Композиция содержит связывающий белок убиквитинового пути фрагмент (предпочтительно для Е3-убиквитинлигазы, отдельно или в комплексе с Е2-убиквитин-конъюгирующимся ферментом, который отвечает за перенос убиквитина к целевым белкам) в соответствии с определенной химической структурой, и нацеливающийся на белок фрагмент, которые связываются или соединяются вместе, предпочтительно через линкер, при этом связывающий белок убиквитинового пути фрагмент распознает белок убиквитинового пути, а нацеливающийся фрагмент распознает целевой белок (например, андрогенный рецептор). Такие соединения могут упоминаться в настоящем документе как соединения PROTAC или просто PROTAC.

[65] Согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к соединениям, содержащим связывающий Е3-убиквитинлигазу фрагмент («ULM»), который представляет собой связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент («CLM»). Согласно одному варианту осуществления CLM соединяется с группой химического линкера (L) согласно структуре

в которой L представляет собой группу химического линкера, a CLM представляет собой связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент. Число и/или относительные положения фрагментов в соединения, показанных в настоящем документе, приводятся исключительно в качестве примера. Специалисту в данной области будет понятно, что соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть синтезированы с любым желаемым числом и/или относительным положением соответствующих функциональных фрагментов.

[66] Термины «ULM» и «CLM» используются в их широком смысле, если контекст не указывает на иное. Например, термин «ULM» включает в себя все ULM, в том числе те, которые связывают цереблон (т.е. CLM). Кроме того, термин «CLM» включает в себя все возможные связывающие цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагменты.

[67] Согласно другому варианту осуществления настоящее раскрытие относится к соединению, которое содержит множество CLM, соединенных непосредственно или через фрагмент химического линкера (L). Например, соединение, имеющее два CLM, может быть изображено как

[68] Согласно некоторым вариантам осуществления, если соединение содержит несколько CLM, то CLM являются идентичными. Согласно дополнительным вариантам осуществления соединение, содержащее множество CLM, дополнительно содержит по меньшей мере один РТМ, присоединенный к CLM непосредственно или через химический линкер (L), или через то и другое. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления соединение, содержащее множество CLM, дополнительно содержит несколько РТМ. Согласно следующим дополнительным вариантам осуществления РТМ являются одинаковыми или необязательно разными. Согласно следующим вариантам осуществления, если РТМ являются разными, то соответствующие РТМ могут связываться с одной и той же белковой целью или связываться специфически с другой белковой целью.

[69] Согласно дополнительным вариантам осуществления настоящее раскрытие относится к соединению, содержащему по меньшей мере два разных CLM, соединенные непосредственно или через химический линкер (L), или через то и другое. Например, такое соединение, имеющее два разных CLM, может быть изображено как

[70] в которых CLM' означает связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент, который структурно отличается от CLM. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение может содержать множество CLM и/или множество CLM'. Согласно следующим вариантам осуществления соединение, содержащее по меньшей мере два разных CLM, множество CLM и/или множество CLM', дополнительно содержит по меньшей мере один РТМ, соединенный с CLM или CLM' непосредственно или через химический линкер, или через то и другое. Согласно любому из вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе, соединение, содержащее по меньшей мере два разных CLM, может дополнительно содержать несколько РТМ. Согласно следующим дополнительным вариантам осуществления РТМ являются одинаковыми или необязательно разными. Согласно следующим вариантам осуществления, если РТМ являются разными, то соответствующие РТМ могут связываться с одной и той же белковой целью или специфически связываться с другой белковой целью. Согласно следующим вариантам осуществления РТМ собственно представляет собой ULM или CLM (или ULM', или CLM').

[71] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к бифункциональным соединениям или соединениям PROTAC, которые содержат связывающий Е3-убиквитинлигазу фрагмент («ULM»), который представляет собой связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент («CLM»), и связывающий целевой белок фрагмент (т.е. нацеливающийся на белок/полипептид лиганд или группу «РТМ»), который представляет собой связывающий AR фрагмент («АВМ»). Согласно одному варианту осуществления структура бифункционального соединения может быть изображена как

[72] Соответствующие положения фрагментов АВМ и CLM, а также их число, иллюстрируемые в настоящем документе, представлены исключительно в качестве примера и не предназначены к ограничению соединений каким-либо образом. Специалисту в данной области будет понятно, что бифункциональные соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть синтезированы так, что число и положение соответствующих функциональных фрагментов может варьировать при необходимости.

[73] Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, имеющие следующую общую структуру ABM-L, в которой АВМ представляет собой связывающий AR фрагмент, описываемый в настоящем документе, а L представляет собой фрагмент химического линкера, например, линкера, описываемого в настоящем документе, или необязательно связь.

[74] Согласно некоторым вариантам осуществления бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). В данном примере структура бифункциональных соединений может быть изображено как

[75] в которой АВМ представляет собой связывающий AR фрагмент, описываемый в настоящем документе, CLM представляет собой связывающий цереблон Е3-лигазу фрагмент, описываемый в настоящем документе, а L представляет собой фрагмент химического линкера, например, линкер, описываемый в настоящем документе, или необязательно связь, который соединяет АВМ и CLM.

[76] Кроме того, CLM включает в себя все возможные связывающие цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагменты. Группа CLM и группа АВМ могут быть ковалентно соединены с линкерной группой посредством какой-либо ковалентной связи, которая является подходящей и стабильной для химии линкера.

[77] Согласно некоторым вариантам осуществления CLM содержит фрагмент, который является лигандом цереблон Е3-убиквитинлигазы (CRBN). Согласно некоторым вариантам осуществления CLM содержит хемотипную форму «имидного» класса молекул. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления CLM содержит группу фталимидо или ее аналог или производное. Согласно следующим дополнительным вариантам осуществления CLM содержит группу фталимидо-глутаримида или ее аналог или производное. Согласно следующим вариантам осуществления CLM содержит представителя группы, состоящей из талидомида, леналидомида, помалидомида и их аналогов или производных.

[78] Следует учитывать, что общие структуры являются типичными, и соответствующие фрагменты могут быть расположены в пространстве в любых желаемых порядке или конфигурации, например, CLM-L-ABM и CLM-L-ABM, соответственно. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления соединения содержат множество связывающих Е3-лигазу фрагментов и/или множество АВМ.

[79] Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, содержат несколько АВМ (нацеливающихся на одни и те же или разные местоположения AR), несколько CLM, один или несколько ULM (т.е. фрагментов, которые специфически связываются с другой Е3-убиквитинлигазой, например, VHL) или их комбинацию. Согласно любому из аспектов вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе, АВМ, CLM и ULM могут быть соединены непосредственно или через один или несколько химических линкеров, или посредством их комбинации. Согласно дополнительным вариантам осуществления, если соединение имеет несколько ULM, то ULM могут предназначаться для одной и той же Е3-убиквитинлигазы, или каждый соответствующий ULM может специфически связываться с другой Е3-убиквитинлигазой. Согласно следующим вариантам осуществления, если соединение имеет несколько АВМ, то АВМ являются одинаковыми или необязательно разными.

[80] Согласно некоторым вариантам осуществления, если соединение содержит несколько CLM, то CLM являются идентичными или необязательно разными. Согласно дополнительным вариантам осуществления соединение, содержащее множество CLM, дополнительно содержит по меньшей мере один АВМ, соединенный с CLM непосредственно или через химический линкер (L), или через то и другое. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления соединение, содержащее несколько CLM, дополнительно содержит несколько АВМ. Согласно следующим дополнительным вариантам осуществления АВМ являются одинаковыми или необязательно разными.

[81] Согласно некоторым вариантам осуществления АВМ отдельно, без образования ABM-L-CLM, обеспечивает желаемые свойства регулирования активности белков.

[82] Согласно любым из аспектов или вариантов осуществления соединений, описываемых в настоящем документе, если не указано иное, предполагается, что соединения охватывают их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, стереоизомеры, сольваты или полиморфы.

[83] Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, содержат несколько РТМ (нацеливающихся на одни и те же или разные белковые цели), несколько АВМ, несколько CLM, один или несколько ULM (т.е. фрагментов, которые специфически связываются с другой Е3-убиквитинлигазой, например, цереблоном) или их комбинацию. Согласно любому из аспектов вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе, РТМ, АВМ, CLM и ULM могут быть соединены непосредственно или через один или несколько химических линкеров, или посредством их комбинации. Согласно дополнительным вариантам осуществления, если соединение имеет несколько ULM, то ULM могут предназначаться для одной и той же Е3-убиквитинлигазы, или каждый соответствующий ULM может специфически связываться с другой Е3-убиквитинлигазой. Согласно следующим вариантам осуществления, если соединение имеет несколько РТМ, то РТМ могут связывать один и тот же целевой белок, или каждый соответствующий РТМ может специфически связываться с другим целевым белком.

Приводимые в качестве примера CLM

[84] Неоимидные соединения

[85] Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для связывания и/или ингибирования цереблона. Согласно определенным вариантам осуществления соединение или CLM выбран из группы, состоящей из химических структур:

где:

W независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного);

Y независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

X и Z каждый независимо представляет собой О, S или Н₂, за исключением того, что оба X и Z не могут быть Н₂;

G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

Q1-Q4 каждый независимо представляет собой С, необязательно замещенный R', N или N-оксидом;

А независимо выбран из группы, состоящей из алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного), циклоалкила (необязательно замещенного), Cl, Н и F;

R содержит без ограничения: -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетарил, -алкил (неразветв ленный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR, SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF₅, -R'NR'R'', (-R'O)_nR'' или -OCF₃;

R' и R'' каждый независимо представляет собой связь, Н, алкил (неразветвленный, разветвленный), циклоалкил, арил, гетарил, гетероциклил или -C(=O)R, каждый из которых необязательно замещен;

n представляет собой целое число от 1 до 10 (например, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10);

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и

R_n содержит 1-4 независимые функциональные группы или атомы и необязательно один из которых модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (CLM') или их комбинации.

[86] Приводимые в качестве примера CLM

[87] В любых описанных в настоящем изобретении соединениях CLM содержит химическую структуру, выбранную из группы:

где:

W представляет собой СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH или N-алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный);

X и Z каждый независимо представляет собой О, S или Н₂, за исключением того, что оба X и Z не могут быть Н₂;

Y независимо выбран из группы СН₂, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-цикл о ал кил а, N-гетероциклила, О и S;

G представляет собой Н, алкил (неразветвленный, разветвленный), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН₂-гетероциклил, гетероциклическое соединение, арил или бензил, каждый необязательно замещен R';

Q1-Q4 каждый независимо представляет собой С, который необязательно замещен R', N или N-оксидом;

А представляет собой C₁-C₆ алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), циклоалкил (необязательно замещенный), Н, Cl или F;

R представляет собой -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)_nR'', -арил, -гетероарил, -алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', алициклическое, гетероциклическое соединение, -SF₅ или -OCF₃;

R' и R'' каждый независимо представляет собой связь, Н, N, N-оксид, алкил (неразветвленный, разветвленный), циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклическое соединение, -C(=O)R или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен;

n представляет собой целое число от 1 до 10;

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и

R_n содержит 1-4 независимые функциональные группы или атомы и необязательно один из которых модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (CLM') или их комбинации.

[88] Согласно описанным в настоящем изобретении определенным вариантам осуществления CLM или ULM содержит химическую структуру, выбранную из группы:

где:

W независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, С=O, NH и N-алкила;

R представляет собой Н, метил или С₁-С₆ алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный);

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и

Rn содержит 1-4 независимо выбранные функциональные группы или атома, и необязательно один из которых модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинации.

[89] Используемый в настоящем описании термин «независимо» означает, что переменная, которая применяется независимо, изменяется независимо от применения к применению.

[90] Термин «алкил» должен означать в пределах своего контекста неразветвленный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C₁-C₁₀, более предпочтительно C₁-C₆, альтернативно, С₁-С₃ алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, цикло пропил метил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил, среди прочих. Согласно определенным вариантам осуществления у алкильной группы концевой группой является галогеновая группа (At, Br, Cl, F или I). Согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления представлены соединения по настоящему раскрытию, которые могут быть использованы для ковалентного связывания с дегалогеназными ферментами. Эти соединения обычно содержат боковую цепь (часто связанную через полиэтиленгликолевую группу), которая заканчивается алкильной группой, содержащей галогеновый заместитель (часто хлор или бром) на своем дальнем конце, что приводит к ковалентному связыванию соединения, содержащего такой фрагмент, с белком.

[91] Термин «алкенил» относится к неразветвленным, разветвленным или циклическим С₂-С₁₀ (предпочтительно С₂-С₆) углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну С=С связь.

[92] Термин «алкинил» относится к неразветвленным, разветвленным или циклическим С₂-С₁₀ (предпочтительно С₂-С₆) углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну С≡С связь.

[93] Термин «алкилен», при использовании, относится к -(CH₂)_n- группе (n представляет собой целое число, обычно от 0 до 6), которая может быть необязательно замещенной. Если замещенная, алкиленовая группа предпочтительно замещена на одной или нескольких метиленовых группах C₁-C₆ алкильной группой (включая циклопропильную группу или трет-бутильную группу), но также может быть замещена одной или несколькими галогеновыми группами, предпочтительно, от 1 до 3 галогеновых групп или одной или двумя гидроксильными группами, O-(C₁-C₆ алкил) группами или аминокислотными боковыми цепями, как иным образом раскрыто в настоящем описании. Согласно определенным вариантам осуществления алкиленовая группа может быть замещена уретановой или алкоксигруппой (или другой группой), которая дополнительно замещена полиэтиленгликолевой цепью (от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, чаще от 1 до 4 этиленгликолевых единиц), которая замещена (предпочтительно, но не исключительно на дальнем конце полиэтиленгликолевой цепи), алкильная цепь замещена простой галогеновой группой, предпочтительно, группой хлора. Согласно другим вариантам осуществления алкиленовая (часто метиленовая) группа может быть замещена аминокислотной боковой группой, такой как группа боковой цепи природной или не природной аминокислоты, например, аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина.

[94] Термин «незамещенный» должен означать замещенный только атомами водорода. Диапазон атомов углерода, который включает в себя С₀, означает, что атом углерода отсутствует и заменен Н. Таким образом, диапазон атомов углерода, который представляет собой С₀-С₆, включает в себя атомы углерода 1, 2, 3, 4, 5 и 6 и для С₀ Н стоит вместо атома углерода.

[95] Термин «замещенный» или «необязательно замещенный» должен означать независимо (т.е., если встречается больше заместителей, каждый заместитель не зависит от другого заместителя) один или несколько заместителей (независимо вплоть до пяти заместителей, предпочтительно вплоть до трех заместителей, часто 1 или 2 заместителя на фрагменте в соединении согласно настоящему раскрытию и может включать в себя заместители, которые сами по себе могут быть дополнительно замещены) при положении углерода (или азота) где угодно на молекуле в пределах контекста, и включает в себя в качестве заместителей гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C≡N), нитро (NO₂), галоген (предпочтительно 1, 2 или 3 галогена, в частности на алкиле, особенно метальной группе, такой как трифторметил), алкильную группу (предпочтительно C₁-С₁₀, более предпочтительно C₁-С₆), арил (особенно фенил и замещенный фенил, например, бензил или бензоил), алкоксигруппу (предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил, включая фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C₁-С₆ алкил или арил), ацил (предпочтительно C₁-С₆ ацил), сложный эфир или сложный тиоэфир (предпочтительно C₁-C₆ алкил или арил), включая алкиленовый сложный эфир (так что присоединение находится на алкиленовой группе, а не при сложноэфирной функциональной группе, которая предпочтительно замещена C₁-C₆ алкильной или ар ильной группой), предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил, галоген (предпочтительно F или Cl), амин (включая пяти- или шестичленный циклический алкиленамин, дополнительно включающий в себя C₁-С₆ алкиламин или C₁-С₆ диалкиламин, при этом алкильные группы могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенную -N(C₀-C₆ алкил)С(O)(O-С₁-С₆ алкил) группу (которая может быть необязательно замещена полиэтиле нгликоле в ой цепью, с которой дополнительно связана алкильная группа, содержащая один галоген, предпочтительно хлористый заместитель), гидразин, амидо, который предпочтительно замещен одной или двумя C₁-С₆ алкильными группами (включая карбоксамид, который необязательно замещен одной или двумя C₁-С₆ алкильными группами), алканол (предпочтительно С₁-С₆ алкил или арил) или алкановую кислоту (предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил). Заместители по настоящему раскрытию могут включать в себя, например, -SiR₁R₂R₃ группы, где каждый из R₁ и R₂ описан в настоящем изобретении и R₃ представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно R₁, R₂, R₃ в таком контексте представляют собой С₁-С₃ алкильную группу (включая изопропильную или трет-бутильную группу). Каждая из вышеописанных групп может быть соединена непосредственно с замещенным фрагментом или, альтернативно, заместитель может быть связан с замещенным фрагментом (предпочтительно в случае арильного или гетероарильного фрагмента) через необязательно замещенную -(СН₂)_m- или, альтернативно, необязательно замещенную -(OCH₂)_m-, -(ОСН₂СН₂)_m- или -(CH₂CH₂O)_m-группу, которая может быть замещена любым одним или несколькими из вышеуказанных заместителей. Алкиленовые группы -(СН₂)_m- или -(СН₂)_m- группы или другие цепи, такие как этиле нгликоле вые цепи, как определено выше, могут быть замещены где угодно на цепи. Предпочтительные заместители на алкиленовых группах включают в себя галоген или C₁-С₆ (предпочтительно С₁-С₃) алкильные группы, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя эфирными группами (O-C₁-C₆ группы), галогеновыми группами в количестве вплоть до трех (предпочтительно F) или боковыми цепями аминокислоты, как иным образом описано в настоящем изобретении, и необязательно замещенный амид (предпочтительно карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (часто с одним или двумя C₀-C₆ алкильными заместителями, такая(ие) группа(ы) может(гут) быть замещена(ы)). Согласно определенным вариантам осуществления алкиленовая группа (часто простая метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C₁-С₆ алкильными группами, предпочтительно С₁-С₄ алкильной группой, наиболее часто метилом или О-метильными группами или боковой цепью аминокислоты, как иным образом описано в настоящем изобретении. Согласно настоящему раскрытию фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен заместителями в количестве до пяти, предпочтительно заместителями в количестве до трех. Наиболее часто согласно настоящему изобретению фрагменты, которые замещены, замещены одним или двумя заместителями.

[96] Термин «замещенный» (каждый заместитель не зависел от любого другого заместителя) также должен означать в пределах контекста применения C₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, включая сульфонамид, кето, карбокси, C₁-C₆ сложный эфир (сложный оксиэфир или сложный карбонильный эфир), C₁-С₆ кето, уретан-O-C(O)-NR₁R₂ или -N(R₁)-C(O)-O-R₁, нитро, циано и амин (особенно включая C₁-С₆ алкилен-NR₁R₂, моно- или ди-С₁-С₆ алкилзамещенные амины, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из этих групп содержит, если не отмечено иное, в пределах контекста, от 1 до 6 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительные заместители будут включать в себя например, -NH-, -NHC(O)-, -О-, =O, -(СН₂)_m- (здесь m и n в контексте представляют собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nSH, -(CH₂)_nCOOH, C₁-C₆ алкил, -(CH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, -(OCH₂)_nOH, -(CH₂O)_nCOOH, C₁-C₆ алкил, -(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -S(O)₂-R_S, -S(O)-R_S (R_S представляет собой C₁-С₆ алкильную или -(CH₂)_m-NR₁R₂ группу), NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или О), в зависимости от контекста применения заместителя. R₁ и R₂ каждый в пределах контекста представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу (которая может быть необязательно замещенной одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве до трех, предпочтительно фтором). Термин «замещенный» также должен означать в пределах химического контекста определенного соединения и используемого заместителя необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, как иным образом описано в настоящем изобретении. Алкиленовые группы также могут быть замещены, как иным образом описано в настоящем изобретении, предпочтительно необязательно замещенными C₁-C₆ алкильными группами (метил, этил или гидроксиметил или гидроксиэтил являются предпочтительными, тем самым с обеспечением хирального цента), боковой цепью аминокислотной группы, как иным образом описано в настоящем изобретении, амидогруппой, как описано выше, или уретановой группой O-C(O)-NR₁R₂ группы, где R₁ и R₂ иным образом описаны в настоящем изобретении, хотя многие другие группы также могут быть использованы в качестве заместителей. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены 3 или несколькими заместителями, предпочтительно не более чем 3 заместителями и предпочтительно 1 или 2 заместителями. Отмечено, что в случаях, в которых в соединении в конкретном положении молекулы необходимо замещение (главным образом из-за валентности), но замещение не было отмечено, тогда подразумевается или является понятным, что таким заместителем является Н, если в контексте замещения не предполагается иное.

[97] Термин «арил» или «ароматическое соединение» в контексте относится к замещенному (как иным образом описано в настоящем изобретении) или незамещенному моновалентному ароматическому радикалу, содержащему простое кольцо (например, бензол, фенил, бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.п.), и он может быть связан с соединением согласно настоящему раскрытию при любом доступной стабильном положении на кольце(ах) или как иным образом отмечено в представленной химической структуре. Другие примеры арильных групп в контексте могут включать в себя гетероциклические ароматические кольцевые системы, «гетероарильные» группы, содержащие один или несколько атомов азота, кислорода или серы в кольце (моноциклическом), таком как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол, или конденсированные кольцевые системы, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан и т.п., среди прочих, которые могут быть необязательно замещенными, как описано выше. Среди гетероарильных групп, которые могут быть упомянуты, присутствуют азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазо пиридин, имидазотриазин, пир аз ино пиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, пиримидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пиррол о пиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие 2 или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такие как тиазол, тиадиазол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, среди прочих, все из которых могут быть необязательно замещенными.

[98] Термин «замещенный арил» относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо или несколько конденсированных колец, по меньшей мере одно из которых было ароматическим, причем кольца(кольца) замещено(ы) одним или несколькими заместителями. Например, арильная группа может содержать заместитель(и), выбранный(е) из: -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_n-O-(C₁-С₆)алкила, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_n-С(О)(С₀-С₆) алкила, -(СН₂)_n-С(О)О(С₀-С₆)алкила, -(СН₂)_n-ОС(O)(С₀-С₆)алкила, амина, моно- или ди-(С₁-С₆ алкил)амина, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве до трех (предпочтительно F, О), ОН, СООН, C₁-С₆ алкила, предпочтительно СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN группы (каждый из которых может быть замещен в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенной фенильной группы (сама фенильная группа предпочтительно замещена линкерной группой, присоединенной к АВМ группе, включая ULM группу), и/или по меньшей мере одного из F, О, ОН, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN группы (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильной группы, которая может быть необязательно замещенной, необязательно замещенного гетероарила, предпочтительно необязательно замещенного изоксазола, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенного оксазола, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенного тиазола, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенного изотиазола, включая метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенного пиррола, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенного имидазола, включая метилимидазол, необязательно замещенного бензимидазола или метоксибензилимидазола, необязательно замещенного оксимидазола или метилоксимидазола, необязательно замещенной диазольной группы, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенной триазольной группы, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенной пиридиновой группы, включая галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой при помощи кислорода), необязательно замещенного фурана, необязательно замещенного бензофурана, необязательно замещенного дигидробензофурана, необязательно замещенного индола, индолизина или азаиндолизина (2, 3 или 4-азаиндолизина), необязательно замещенного хинолина и их комбинации.

[99] «Карбоксил» означает группу -C(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, при этом эти основные заместители характеризуются значениями, которые идентичны с определением соответствующих групп, определенных в настоящем описании.

[100] Термин «гетероарил» или «гетарил» может означать, но без ограничения, необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метальной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенный -(СН₂)_m-O-С₁-С₆ алкильной группой или необязательно замещенный -(СН₂)_m-С(O)-O-С₁-С₆ алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин) или группа химической структуры:

где

S^C представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -С≡С-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех);

R^URE представляет собой Н, C₁-С₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или атомами галогена в количестве вплоть до трех, предпочтительно группами фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех (например, CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил).

[101] Термины «аралкил» и «гетероарилалкил» относятся к группам, которые содержат и арильные или, соответственно, гетероарильные, а также алкильные и/или гетероалкильные и/или карбоциклические и/или гетероциклоалкильные кольцевые системы согласно вышеуказанным определениям.

[102] Используемый в настоящем описании термин «арилалкил» относится к арильной группе, как определено выше, присоединенной к определенной выше алкильной группе. Арилалкильная группа присоединена к исходному фрагменту через алкильную группу, где алкильная группа состоит из одного-шести атомов углерода. Арильная группа в арилалкильной группе может быть замещена, как определено выше.

[103] Термин «гетероцикл» относится к циклической группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, например, N, О или S, и может быть ароматической (гетероарильной) или не ароматической. Таким образом, гетероарильные фрагменты относятся к определению гетероцикла в зависимости от контекста его применения. Приводимые в качестве примера гетероарильные группы описаны выше.

[104] Приводимые в качестве примеров гетероциклы включают в себя: азетидинил, бензимидазолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, дигидроимидазолил, дигидропиранил, дигидрофуранил, диоксанил, диоксоланил, этиленмочевину, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурил, гомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, оксазолидинил, оксазолил, пиридон, 2-пирролидон, пиридин, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперидинил, фталимид, сукцинимид, пиразинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолин, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тетрагидротиофен, океан, оксетанил, оксатиоланил, тиан, среди прочих.

[105] Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены членом, выбранным из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, никло ал кенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклического соединения, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-замещенного алкила, -SO₂-арила, оксо (=O) и -SO₂-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут содержать простое кольцо или несколько конденсированных колец. Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают в себя без ограничения пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил и т.п., а также N-алкоксиазотсодержащие гетероциклы. Термин «гетероциклический» также включает в себя бициклические группы, в которых любое из гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим гетероциклическим кольцом (например, индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил и т.п).

[106] Термин «циклоалкил» может означать без ограничения одновалентные группы, полученные из моноциклических или полициклических алкильных групп или циклоалканов, как определено в настоящем описании, например, насыщенные моноциклические углеводородные группы, содержащие от трех до двадцати атомов углерода в кольце, включая без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин «замещенный циклоалкил» может означать, но без ограничения моноциклическую или полициклическую алкильную группу и был замещен одним или несколькими заместителями, например, амино, галогеном, алкилом, замещенным алкилом, карбилокси, карбилмеркапто, арилом, нитро, меркапто или сульфо, тогда как такие типичные замещающие группы характеризуются значениями, которые идентичные с определениями соответствующих групп, как определено в этом перечне.

[107] «Гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода в своей циклической структуре заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р. «Замещенный гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода в своей циклической структуре заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р, и группа содержит один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, замещенного алкила, карбилкоси, карбилмеркапто, арила, нитро, меркапто или сульфо, тогда как такая типичная замещающая группа характеризуется значениями, которые идентичные с определениями соответствующих групп, как определено в этом перечне.

[108] Термин «гидрокарбил» должен означать соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и включает в себя арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

[109] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W, X, Y, Z, г, G', R, R', R'', Q1-Q4, А и Rn независимо могут быть ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или несколько АВМ, ULM, CLM или CLM' групп.

[110] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают в себя такие, которые показаны ниже, а также те 'гибридные' молекулы, которые возникают в результате комбинации 1 или нескольких различных признаков, показанных в молекулах ниже, где Rn содержит 1-4 независимо выбранные функциональные группы или атома, и необязательно один из которых модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинации.

Приводимые в качестве примера линкеры

[111] Согласно определенным вариантам осуществления соединения, как описано в настоящем изобретении, включают в себя один или несколько АВМ, химически соединенный или соединенный с одним или несколькими ULM или CLM через химический линкер (L). Согласно определенным вариантам осуществления линкерная группа L представляет собой группу, содержащую одну или несколько ковалентно соединенных структурных единиц (например, -A₁…A_q- или -A_q-), где A₁ представляет собой группу, соединенную с АВМ, и A_q представляет собой группу, соединенную с ULM.

[112] Согласно определенным вариантам осуществления линкерная группа L выбрана из A_q-;

A_q представляет собой группу, которая соединена с ULM или АВМ фрагментом; и

q представляет собой целое число, более чем или равное 1,

где A_q выбран из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C≡C, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, C_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, C_5-13 спироциклоалкила, необязательно замещенного 0-9 R^L1 и/или R^L2 группами, С_3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, С_5-13спирогетероциклоалкила, необязательно замещенного 0-8 R^L1 и/или R^L2 группами, арила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, где R^L1 или R^L2 каждый независимо необязательно соединен с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 R^L5 группами;

R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 каждый независимо представляет собой Н, галоген, C_1-8алкил, ОС_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(С_1-8алкил)₂, С_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, ОС_1-8циклоалкил, SC_1-8циклоалкил, NHC_1-8циклоалкил, N(С_1-8циклоалкил)₂, N(С_1-8циклоалкил)(С_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, P(O)(OC_1-8алкил)(С_1-8алкил), Р(O)(ОС_1-8алкил)₂, СС-С_1-8алкил, ССН, СН=СН(С_1-8алкил), C(C_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(С_1-8алкил)₃, Si(OH)(C_1-8алкил)₂, СОС_1-8алкил, CO₂H, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(С_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(С_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(С_1-8алкил)₂, N(С_1-8алкил)CONH(С_1-8алкил), N(С_1-8алкил)CON(С_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(C_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(C_1-8алкил)SO₂NH(C_1-8алкил), N(C_1-8алкил) SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH(C_1-8алкил), NH SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH₂.

[113] Согласно определенным вариантам осуществления q представляет собой целое число, более чем или равное 0. Согласно определенным вариантам осуществления q представляет собой целое число, более чем или равное 1.

[114] Согласно определенным вариантам осуществления, например, где q более чем 2, A_q представляет собой группу, которая соединена с ULM, и A₁ и A_q соединены через структурные единицы линкера (L).

[115] Согласно определенным вариантам осуществления, например, где q представляет собой 2, A_q представляет собой группу, которая соединена с A₁ и с ULM.

[116] Согласно определенным вариантам осуществления, например, где q представляет собой 1, структура линкерной группы L представляет собой -A₁- и A₁ представляет собой группу, которая соединена с ULM фрагментом и АВМ фрагментом.

[117] Согласно определенным вариантам осуществления линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-NR(CH₂)_n-(низший алкил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-(низший алкил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(циклоалкил)-(низший алкил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(гетероциклоалкил)-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетероциклоалкил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетероарил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n(циклоалкил)-O-(гетероарил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(циклоалкил)-O-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-NH-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-O-арил-СН₂, -NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-арил-, -NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-(гетероарил)l-, -NR(СН₂СН₂)_n-(циклоалкил)-O-(гетероцикл)-СН₂, -NR(CH₂CH₂)_n-(гетероцикл)-(гетероцикл)-СН₂, -N(R1R2)-(гетероцикл)-CH₂; где

n может быть от 0 до 10;

R может быть Н, низшим алкилом;

R1 и R2 могут образовывать кольцо с соединением N.

[118] Согласно определенным вариантам осуществления линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

m, n, о, p, q и r каждый независимо представляет собой 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;

где число представляет собой ноль, отсутствует N-О или O-O связь

R представляет собой Н, метил или этил; и

X представляет собой Н или F.

[119] Согласно определенным вариантам осуществления линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой:

где m может быть 2, 3, 4, 5.

Согласно определенным вариантам осуществления линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

где n и m каждый независимо представляет собой 0, 1,2, 3, 4, 5, 6; и X представляет собой Н или F.

[120] Согласно дополнительным вариантам осуществления линкерная группа представляет собой необязательно замещенный (поли)этиленгликоль, имеющий от 1 до приблизительно 100 этиленгликольных звеньев, от приблизительно 1 до приблизительно 50 этиленгликольных звеньев, от 1 до приблизительно 25 этиленгликольных звеньев, от приблизительно 1 до 10 этиленгликольных звеньев, от 1 до приблизительно 8 этиленгликольных звеньев и от 1 до 6 этиленгликольных звеньев, от 2 до 4 этиленгликольных звеньев, или необязательно замещенные алкильные группы, чередующиеся с необязательно замещенными атомами О, N, S, Р или Si. Согласно некоторым вариантам осуществления линкер замещается арильной, фенильной, бензильной, алкильной, алкиленовой или гетероциклической группой. Согласно некоторым вариантам осуществления линкер может быть асимметричным или симметричным.

[121] Согласно любому из вариантов осуществления соединений, описываемых в настоящем документе, линкерная группа может представлять собой любой подходящий фрагмент, описываемый в настоящем документе. Согласно одному варианту осуществления линкер является замещенной или незамещенной полиэтиленгликольной группой, размер которой варьирует от приблизительно 1 до приблизительно 12 этиленгликольных звеньев, от 1 до приблизительно 10 этиленгликольных звеньев, от приблизительно 2 до приблизительно 6 этиленгликольных звеньев, от приблизительно 2 до 5 этиленгликольных звеньев, от приблизительно 2 до 4 этиленгликольных звеньев.

[122] Согласно другому варианту осуществления настоящее раскрытие относится к соединению, которое содержит группу АВМ, описываемую выше, которая связывается с целевым белком (например, андрогенным рецептором) или полипептидом, который убиквитинируется убиквитинлигазой, и химически связывается непосредственно с группой ULM или через линкерный фрагмент L, или, в качестве альтернативы, АВМ представляет собой группу ULM', которая также является связывающим убиквитинлигазу фрагментом и может быть такой же или отличаться от группы ULM, описываемой выше, и связывается непосредственно с группой ULM непосредственно или через линкерный фрагмент; a L представляет собой линкерный фрагмент, описываемый выше, который может присутствовать или отсутствовать и который химически (ковалентно) соединяет ULM с АВМ, или к его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, стереоизомеру, сольвату или полиморфу.

[123] Согласно некоторым вариантам осуществления ULM демонстрирует активность или связывается с Е3-убиквитинлигазой с IC₅₀ менее приблизительно 200 мкМ. IC₅₀ может быть определена согласно любому способу, известному в уровне техники, например, согласно анализу поляризационной флуоресценции.

[124] Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления бифункциональные соединения, описываемые в настоящем документе, демонстрируют активность с IC₅₀ менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мкМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 нМ.

[125] Хотя группа ULM и группа АВМ могут быть ковалентно связаны с линкерной группой через любую группу, которая является подходящей и стабильной для химии линкера, согласно предпочтительным аспектам настоящего раскрытия, линкер независимо ковалентно связывается с группой ULM и группой АВМ, предпочтительно через амид, сложный эфир, сложный тиоэфир, кетогруппу, карбамат (уретан), углерод или эфир, при этом каждая из групп может быть вставлена в любом месте группы ULM и группы АВМ для обеспечения максимального связывания группы ULM в убиквитинлигазе и группы АВМ в целевом белке, подлежащем деградации. Согласно некоторым предпочтительным аспектам линкер может быть связан с необязательно замещенной алкильной, алкиленовой, алкеновой или алкиновой группой, арильной группой или гетероциклической группой в группах ULM и/или АВМ.

Типичные связывающие андроген фрагменты (АВМ)

[126] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к связывающим AR фрагментам (АВМ), которые согласно некоторым аспектам и вариантам осуществления соединяются с линкером и/или ULM, описываемыми в настоящем документе.

[127] В любом из соединений, описываемых в настоящем документе, АВМ содержит химический фрагмент, который связывается с андрогенным рецептором (AR). В литературе были описаны различные связывающие андрогенный рецептор соединения, в том числе различные производные андрогена, такие как тестостерон, дигидротестостерон и метриболон (также известный как метилтриенолон или R1881), а также нестероидные соединения, такие как бикалутамид, энзалутамид. Специалистам в данной области будет понятно, что эти связывающие андрогенный рецептор соединения потенциально могут быть использованы в качестве фрагмента АВМ в соединении PROTAC. Такие литературные источники включает в себя, без ограничения G.F. Allan et. al, Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R.H. Bradbury et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C. Guo et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P.K. Poutiainen et. al, J. Med. Chem. 2012, 55, 6316-6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013, 56, 8280-8297; М.Е. Jung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796, которые включены в настоящий д окумент посредством ссылки.

[128] Согласно определенным вариантам осуществления АВМ содержит структуру, выбранную из, но без ограничения, структур, показанных ниже, где пунктирная линия означает точку присоединения линкерного фрагмента или ULM:

где:

W¹ представляет собой ар ил, гетероарил, бициклическое или бигетероциклическое соединение, каждый независимо замещен 1 или несколькими из Н, галогена, гидроксила, нитро, CN, С≡СН, C_1-6 алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), C_1-6 алкоксила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена), С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила или CF₃;

Y¹, Y² каждый независимо представляет собой NR^Y1, О, S;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, C=S, SO, SO₂, гетероарил или арил;

Q представляет собой 3-6-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное 0-6 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), галоген, C_1-6 алкокси или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома;

R¹, R², R^a, R^b, R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), галоген, С_1-6 алкокси, циклическое, гетероциклическое соединение, или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома;

W² представляет собой связь, С_1-6 алкил, С_1-6 гетероалкил, О, арил, гетероарил, алициклическое, гетероциклическое, бигетероциклическое, биарильное или бигетероарильное соединение, каждый необязательно замещен 1-10 R^W2;

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими F), -OR^W2A, С_3-6 циклоалкил, С_4-6 циклогетероалкил, С_1-6 алициклическое соединение (необязательно замещенное), гетероциклическое соединение (необязательно замещенное), арил (необязательно замещенный) или гетероарил (необязательно замещенный), бициклический гетероарил или арил, ОС_1-3алкил (необязательно замещенный), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN; и

R^W2A представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный) или С_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный), каждый необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, галогеном или ОС_1-3алкилом.

[129] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W² ковалентно соединен с одной или несколькими ULM или CLM группами или линкером, к которому присоединены одна или несколько ULM или CLM групп, как описано в настоящем изобретении.

[130] Согласно определенным вариантам осуществления W1 представляет собой

где каждый R₂₂ независимо представляет собой галоген, Н, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, циано или нитро; и

каждый R₂₃ независимо представляет собой Н, галоген, CF₃, необязательно замещенный алкил, алкокси, галогеналкил, циано или нитро.

[131] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W1 выбран из группы, состоящей из:

[132] Согласно конкретным вариантам осуществления АВМ содержит структуру, выбранную из следующих структур, показанных ниже, где означает точку присоединения линкера или ULM:

где:

R^Q2 представляет собой Н, галоген, СН₃ или CF₃;

R^Q3 представляет собой Н, галоген, гидроксил, нитро, CN, С≡СН, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), C_1-6 алкоксил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена), С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или CF₃;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, гетероарил или арил;

R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н или C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила, циклического или гетероциклического соединения); и

R^Q каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена или C_1-6 алкоксила), или два R^Q вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома.

[133] Согласно конкретному варианту осуществления каждый R^Q независимо представляет собой Н или СН₃. Согласно другому варианту осуществления R^Q3 представляет собой CN.

[134] Согласно конкретным вариантам осуществления АВМ содержит структуру, выбранную из следующих структур, показанных ниже, где означает точку присоединения линкера или ULM:

где:

R^Q2 представляет собой Н, галоген, CN, СН₃ или CF₃; и

R^Q3 представляет собой Н, галоген, гидроксил, нитро, CN, С≡СН, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), C_1-6 алкоксил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена), С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или CF₃;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, гетероарил или арил; и

R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н или C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила, циклического или гетероциклического соединения); и

X представляет собой N или С.

[135] Согласно конкретному варианту осуществления R^Q3 представляет собой CN.

[136] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления АВМ содержит структуру, показанную ниже, где пунктирная линия означает точку присоединения линкерного фрагмента или ULM или CLM:

где:

W¹ представляет собой

каждый R₂₂ независимо представляет собой Н или -CN;

каждый R₂₃ независимо представляет собой Н, галоген, C₁-С₆ алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), C₁-C₆ алкокси или -CF₃;

Y³ представляет собой связь или О;

Y⁴ представляет собой связь или NH;

Y⁵ представляет собой связь, С=O, C₁-С₆ гетероарил или C₁-С₆ арил;

R¹, R², каждый независимо представляет собой Н или C₁-С₆ алкил (неразветвленный или разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена или C₁-С₆ алкоксила);

W представляет собой связь, C₁-С₆ арил, C₁-С₆ гетероарил, C₁-С₆ алициклическое или C₁-С₆ гетероциклическое соединение, бигетероциклическое соединение, биарил или бигетероарил, каждый необязательно замещен 1-10 R^W2; и

каждый R^W2 независимо представляет собой Н или галоген; и

[137] представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической.

[138] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W² ковалентно соединен с одной или несколькими ULM или CLM группами или линкером, к которому присоединена одна или несколько ULM или CLM групп, как описано в настоящем изобретении.

[139] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W1 выбран из группы, состоящей из:

[140] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления W выбран из группы, состоящей из:

[141] Согласно определенным вариантам осуществления АВМ содержит структуру, выбранную из, но без ограничения, структур, показанных ниже, где пунктирная линия означает точку присоединения линкерного фрагмента или ULM:

где W¹ представляет собой

каждый R₂₂ независимо представляет собой Н или -CN;

каждый R₂₃ независимо представляет собой Н, галоген или -CF₃;

Y¹, Y² каждый независимо представляет собой О или S;

R¹, R², каждый независимо представляет собой Н или метальную группу;

W представляет собой связь, C₁-С₆ арил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 R^W2; и

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, C₁-С₆ алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими F), ОС_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими -F).

[142] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W² ковалентно соединен с одной или несколькими ULM или CLM или линкером, к которому присоединены одна или несколько ULM или CLM групп, как описано в настоящем изобретении.

[143] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W¹ выбран из группы, состоящей из:

[144] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W2 выбран из группы, состоящей из:

[145] Согласно определенным вариантам осуществления АВМ выбран из группы, состоящей из:

[146] Согласно определенным вариантам осуществления АВМ содержит структуру:

где W¹ представляет собой арил или гетероарил, каждый независимо замещен 1 или несколькими из Н, галогена, гидроксила, нитро, CN, С≡СН, С_1-6 алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), С_1-6 алкоксила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена), C_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила или CF₃;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, C=S, SO, SO₂, гетероарил или арил;

Q представляет собой 4-членное алициклическое кольцо с 0-2 гетер о атомами, необязательно замещенное 0-6 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила) или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила);

W² представляет собой связь, С_1-6 алкил, С_1-6 гетероалкил, О, С_1-6 алициклическое соединение, гетероциклическое соединение, арил, бигетероциклическое соединение, биарил или бигетероарил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 R^W2; и

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими F), С_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), -OR^W2A OC_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими -F), С_3-6 циклоалкил, С_4-6 циклогетероалкил (необязательно замещенный), С_1-6 алкил (необязательно замещенный), С_1-6 алициклическое соединение (необязательно замещенное), гетероциклическое соединение (необязательно замещенное), арил (необязательно замещенный), гетероарил (необязательно замещенный), бициклический гетероарил (необязательно замещенный), арил, ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2 или CN; и

R^W2A представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный) или С_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный), каждый необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, галогеном или ОС_1-3алкилом.

[147] Согласно дополнительному аспекту настоящее описание относится к связывающему андрогенный рецептор соединению, содержащему структуру:

где W¹ представляет собой арил, гетероарил, бициклическое или бигетероциклическое соединение, каждый независимо замещен 1 или несколькими из Н, галогена, гидроксила, нитро, CN, С≡СН, С_1-6 алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), С_1-6 алкоксила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена), С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила или CF₃;

Y¹, Y² каждый независимо представляет собой NR^Y1, О или S;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, C=S, SO, SO₂, гетероарил или арил;

Q представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетеро атомам и, необязательно замещенное 0-6 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетеро атома);

R¹, R², R^a, R^b, R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

W² представляет собой связь, С_1-6 алкил, С_1-6 гетероалкил, О, С_1-6 алициклическое соединение, гетероциклическое соединение, арил, бигетероциклическое соединение, биарил или бигетероарил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 R^W2;

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими F), С_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), -OR^W2A, OC_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими -F), С_3-6 циклоалкил, С_4-6 циклогетероалкил, С_1-6 алкил (необязательно замещенный), С_1-6 алициклическое соединение (необязательно замещенное), гетероциклическое соединение (необязательно замещенное), арил (необязательно замещенный) или гетероарил (необязательно замещенный), бициклические гетероарил или арил, ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN; и

R^W2A представляет собой Н, С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный) или С_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный), каждый необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, галогеном или OC_1-3алкилом.

[148] Согласно определенным вариантам осуществления связывающий андрогенный рецептор фрагмент характеризуется структурой:

где W¹ представляет собой

каждый R₂₂ независимо представляет собой Н или -CN;

каждый R₂₃ независимо представляет собой Н, галоген или -CF₃;

Y³ представляет собой связь или О;

Q представляет собой 4-членное кольцо, необязательно замещенное 0-4 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н или метил;

Y4 представляет собой связь или NH;

Y5 представляет собой связь, С=O или C=S;

каждый W² независимо представляет собой связь, С1-6 арил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 R^W2, каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, 6-членное алициклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами или 5-членное ароматическое кольцо с 1 или 2 или 3 гетероатомами.

[149] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W² выбран из группы, состоящей из:

[150] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W² ковалентно соединен с одной или несколькими ULM или CLM или линкером, к которому присоединены одна или несколько ULM или CLM групп, как описано в настоящем изобретении.

[151] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W¹ выбран из группы, состоящей из:

[152] Согласно определенным вариантам осуществления связывающий андроген фрагмент характеризуется структурой:

где W¹ представляет собой арил, независимо замещен 1 или несколькими из галогена, CN;

Y³ каждый независимо представляет собой связь, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O;

Q представляет собой 5-членное ароматическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами;

R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный);

W² представляет собой связь, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 R^W2; и

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими F), OC_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими -F).

[153] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W² ковалентно соединен с одной или несколькими ULM или CLM или линкером, к которому присоединены одна или несколько ULM или CLM групп, как описано в настоящем изобретении.

[154] Согласно определенным вариантам осуществления W¹ представляет собой

где каждый R₂₂ независимо представляет собой галоген или CN; и

каждый R₂₃ независимо представляет собой Н или галоген.

[155] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W¹ выбран из группы, состоящей из:

[156] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления Q представляет собой

[157] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W² представляет собой

[158] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления (Y³)_0-5 представляет собой

[159] Согласно определенным вариантам осуществления АВМ содержит структуру, выбранную из, но без ограничения, структур, показанных ниже, где пунктирная линия означает точку присоединения линкерного фрагмента или ULM:

W¹ представляет собой

каждый R₂₂ независимо представляет собой Н или -CN;

каждый R₂₃ независимо представляет собой Н, галоген или -CF₃;

Y¹, Y² каждый независимо представляет собой О или S;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, C=S, SO или SO₂;

R¹, R², каждый независимо представляет собой Н или метильную группу;

W² представляет собой связь, C_1-6 арил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 R^W2; и

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими F), С_3-6 циклоалкил, С_4-6 циклогетероалкил, ОС_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими -F).

[160] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W ковалентно соединен с одной или несколькими ULM или CLM или линкером, к которому присоединены одна или несколько ULM или CLM групп, как описано в настоящем изобретении.

[161] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W¹ выбран из группы, состоящей из:

[162] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W2 выбран из группы, состоящей из:

[163] Согласно определенным вариантам осуществления АВМ содержит структуру, показанную ниже, где пунктирная линия означает точку присоединения линкерного фрагмента или ULM или CLM:

где:

W¹ представляет собой

каждый R₂₂ независимо представляет собой Н или -CN;

каждый R₂₃ независимо представляет собой Н, галоген или -CF₃;

Y³ представляет собой связь или О;

Y⁴ представляет собой связь или NH;

Y⁵ представляет собой связь, С=O, C₁-С₆ гетероарил или C₁-С₆ арил;

R¹, R² каждый независимо представляет собой Н или C₁-С₆ алкил (неразветвленный или разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена или C₁-С₆ алкоксила);

W² представляет собой связь, С_1-6 арил, С_1-6 гетероарил, С_1-6 алициклическое соединение или С_1-6 гетероциклическое соединение, каждый необязательно замещен 1-10 R^W2; и

каждый R^W2 независимо представляет собой Н или галоген; и

[164] представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической.

[165] Согласно любому из описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления W² ковалентно соединен с одной или несколькими ULM или CLM или линкером, к которому присоединены одна или несколько ULM или CLM групп, как описано в настоящем изобретении.

[166] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W¹ выбран из группы, состоящей из:

[167] Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления W² выбран из группы, состоящей из:

[168] Согласно определенным вариантам осуществления связывающее андрогенный рецептор соединение АВМ выбрано из группы, состоящей из:

транс-2-Хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила;

цис-2-Хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила;

транс-6-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридазин-3-карбоксамида;

транс-трет-Бутил-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамата;

транс-4-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида;

транс-5-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиразин-2-карбоксамида;

транс-2-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамида;

4-Метокси-N-[(1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида;

транс-1-(2-Гидроксиэтил)-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

транс-6-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида;

транс-4-[(5-Гидроксипентил)амино]-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида и

транс-трет-Бутил-2-({5-[(4-{[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил }фенил)аминопентил}окси)ацетата; и

N-((1r,3r)-3-(4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-метилбензамида.

[169] Термин «гидрокарбил» должен означать соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и включает в себя арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

[170] Термин «незамещенный» должен означать замещенный только атомами водорода. Диапазон атомов углерода, который включает в себя С₀, означает, что атом углерода отсутствует и заменен Н. Таким образом, диапазон атомов углерода, который представляет собой C₀-C₆, включает в себя атомы углерода 1, 2, 3, 4, 5 и 6 и для С₀ Н находится вместо атома углерода. Термин «замещенный» или «необязательно замещенный» должен означать независимо (т.е., если встречается больше заместителей, каждый заместитель не зависит от другого заместителя) один или несколько заместителей (независимо вплоть до пяти заместителей, предпочтительно вплоть до трех заместителей, часто 1 или 2 заместителя на фрагменте в соединении согласно настоящему раскрытию и может включать в себя заместители, которые сами по себе могут быть дополнительно замещены) при положении углерода (или азота) где угодно на молекуле в пределах контекста, и включает в себя в качестве заместителей гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C≡N), нитро (NO₂), галоген (предпочтительно 1, 2 или 3 галогена, в частности на алкиле, особенно метильной группе, такой как трифторметил), алкильную группу (предпочтительно C₁-C₁₀, более предпочтительно C₁-C₆), арил (особенно фенил и замещенный фенил, например, бензил или бензоил), алкоксигруппу (предпочтительно C₁-C₆ алкил или арил, включая фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C₁-C₆ алкил или арил), ацил (предпочтительно C₁-C₆ ацил), сложный эфир или сложный тиоэфир (предпочтительно C₁-C₆ алкил или арил), включая алкиленовый сложный эфир (так что присоединение находится на алкиленовой группе, а не при сложноэфирной функциональной группе, которая предпочтительно замещена C₁-C₆ алкильной или арильной группой), предпочтительно C₁-C₆ алкил или арил, галоген (предпочтительно F или Cl), амин (включая пяти- или шестичленный циклический алкиленамин, дополнительно включающий в себя C₁-C₆ алкиламин или C₁-C₆ диалкиламин, при этом алкильные группы могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенную -N(C₀-C₆ алкил)С(O)(O-C₁-C₆ алкил) группу (которая может быть необязательно замещена полиэтиленгликолевой цепью, с которой дополнительно связана алкильная группа, содержащая один галоген, предпочтительно хлористый заместитель), гидразин, амидо, который предпочтительно замещен одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами (включая карбоксамид, который необязательно замещен одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами), алканол (предпочтительно C₁-C₆ алкил или ар ил) или алкановую кислоту (предпочтительно C₁-C₆ алкил или арил). Заместители по настоящему раскрытию могут включать в себя, например, -SiR₁R₂R₃ группы, где каждый из R₁ и R₂ описан в настоящем изобретении и R₃ представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно R₁, R₂, R₃ в таком контексте представляют собой C₁-C₃ алкильную группу (включая изопропильную или трет-бутильную группу). Каждая из вышеописанных групп может быть соединена непосредственно с замещенным фрагментом или, альтернативно, заместитель может быть связан с замещенным фрагментом (предпочтительно в случае арильного или гетероарильного фрагмента) через необязательно замещенную -(СН₂)_m- или, альтернативно, необязательно замещенную -(ОСН₂)_m-, -(ОСН₂СН₂)_m- или -(CH₂CH₂O)_m- группу, которая может быть замещена любым одним или несколькими из вышеуказанных заместителей. Алкиленовые группы -(СН₂)_m- или -(СН₂)_n- группы или другие цепи, такие как этиленгликолевые цепи, как определено выше, могут быть замещены где угодно на цепи. Предпочтительные заместители на алкиленовых группах включают в себя галоген или C₁-C₆ (предпочтительно C₁-C₃) алкильные группы, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя эфирными группами (O-C₁-C₆ группы), галогеновыми группами в количестве вплоть до трех (предпочтительно F) или боковыми цепями аминокислоты, как иным образом описано в настоящем изобретении, и необязательно замещенный амид (предпочтительно карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (часто с одним или двумя C₀-C₆ алкильными заместителями, такая(ие) группа(ы) может(гут) быть замещена(ы)). Согласно определенным вариантам осуществления алкиленовая группа (часто простая метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C₁-C₆ алкильными группами, предпочтительно C₁-C₄ алкильной группой, наиболее часто метилом или O-метильными группами или боковой цепью аминокислоты, как иным образом описано в настоящем изобретении. Согласно настоящему раскрытию фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен заместителями в количестве до пяти, предпочтительно заместителями в количестве до трех. Наиболее часто согласно настоящему изобретению фрагменты, которые замещены, замещены одним или двумя заместителями.

[171] Термин «замещенный» (каждый заместитель был независим от любого другого заместителя) также должен означать в пределах его контекста применения C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, включая сульфонамидо, кето, карбокси, C₁-C₆ сложный эфир (сложный оксиэфир или сложный карбонильный эфир), C₁-C₆ кето, уретан-O-C(O)-NR₁R₂ или -N(R₁)-C(O)-O-R₁, нитро, циано и амин (особенно включая C₁-C₆ алкилен-HR₁R₂, моно- или ди-C₁-C₆ алкилзамещенные амины, которые могут быть необязательно замещенными одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из этих групп содержит, если не указано иное, в пределах контекста от 1 до 6 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительные заместители будут включать в себя например, -NH-, -NHC(O)-, -O-, -О, -(СН₂)_m- (здесь тип представлены в контексте 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nSH, -(CH₂)_nCOOH, C₁-C₆ алкил, -(CH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, -(OCH₂)_nOH, -(CH₂O)_nCOOH, C₁-C₆ алкил, -(ОСН₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -S(O)₂-R_s, -S(O)-R_s (R_s представляет собой C₁-C₆ алкил или -(CH₂)_m-NR₁R₂ группу), NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl), в зависимости от контекста применения заместителя. R₁ и R₂ каждый в пределе контекста представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу (которая может быть необязательно замещенной одной или двумя гидроксильными группами или галогеновыми группами в количестве вплоть до трех, предпочтительно фтором). Термин «замещенный» также должен означать в пределах химического контекста определенного соединения и используемого заместителя необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, как иным образом описано в настоящем изобретении. Алкиленовые группы также могут быть замещены, как иным образом раскрыто в настоящем описании, предпочтительно необязательно замещенными C₁-C₆ алкильными группами (метил, этил или гидроксиметил или гидроксиэтил являются предпочтительными, тем самым обеспечивая хиральный центр), боковой цепью аминокислотной группы, как иным образом описано в настоящем изобретении, амидогруппой, как описано выше в настоящем изобретении, или уретановой группой O-C(O)-NR₁R₂, где R₁ и R₂ как иным образом описано в настоящем изобретении, хотя многие другие группы также могут быть использованы в качестве заместителей. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены 3 или более заместителями, предпочтительно не более чем 3 заместителями и предпочтительно 1 или 2 заместителями. Отмечено, что в случаях, в которых в соединении в конкретном положении молекулы необходимо замещены (главным образом, из-за валентности), но замещение не отмечено, тогда такой заместитель истолкован или понимается как Н, если в контексте замещения не предполагается иное.

[172] Приводимые в качестве примера AR-PROTAC соединения

[173] Как описано выше, согласно некоторым аспектам настоящее описание относится к бифункциональным PROTAC соединениям, содержащим по меньшей мере одну АВМ группу, линкер и по меньшей мере одну ULM (или CLM) группу, как описано в настоящем изобретении.

[174] Согласно определенным вариантам осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-625 (т.е., химических структур, описанных в таблице 2, таблице 3, таблице 4, таблице 5, таблице 6 и таблице 7 фигур 2, 3, 4, 5, 6 и 7, соответственно) и их солей и полиморфов.

[175] Согласно дополнительным вариантам осуществления, соединение выбрано из группы, состоящей из: 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила (1); 4-(3-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)-этокси]фенил}-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (2); 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13,16-пентаокса-1-азаоктадекан-18-ил}окси)-фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)-бензонитрила (3); 4-[3-(4-{2-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]этокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (4); 4-[3-(4-{3-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-этокси)этокси]пропокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (5); 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азатетрадексан-14-ил}окси)-фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)-бензонитрила (6); 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азатридекан-1,3-ил}окси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила (7); 4-(3-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил)окси]фенил}-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (8); 4-(3-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил)окси]фенил}-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (9); 4-[3-(4-{3-[3-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-этокси)пропокси]пропокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (10); 4-{4,4-диметил-3-[4-({1-[2-(3-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азатридекан-1,3-ил}окси)фенил]-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила (11); 4-[3-(4-{4-[(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пентил)окси]фенил}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (12); 4-{[5-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)пентил]окси}-zn-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (13); 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-1,4,7,10-тетраоксатридекан-1,3-ил}окси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила (14); 6-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этил)пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (15); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)этил]-пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида (16); 4-(3-{4-[1-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}этил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]фенил}-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (17); 4-{[5-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-пропокси)пентил]амино}-3-фтор-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (18); 6-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}этил)пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (19); 6-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этил)-пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида (20); 6-(4-{3-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (21); 6-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-23-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}этокси)этил]-пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида (22); 4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}этил)пиперазин-1-ил]бутил}-N-[(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (23); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]амино}пропокси)-этил]пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (24); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-пропокси)этил]пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (25); 4-(6-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}гексил)-N-[(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (26); 4-{3-[4-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-пропил)пиперазин-1-ил]пропил}-N-[(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (27); 4-[5-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)пентил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (28); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-пропокси)этил]пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (29); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}окси)этил]пиперазин-1-ил}бутил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-бензамида (30); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}окси)этил]пиперазин-1-ил}бутил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (31); 4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этил)пиперазин-1-ил]бутил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (32); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}окси)-пентил]пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (33); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-23-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}окси)этил]пиперазин-1-ил}бутил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-бензамида (34); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}окси)пентил]пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (35); 4-(4-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]пиперазин-1-ил}бутил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-бензамида (36); 4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этил)пиперазин-1-ил]бутил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (37); 6-(4-{6-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]гексил}пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (38); 4-(4-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}бутил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (39); 4-(6-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (40); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}окси)пентил]-пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида (41); 6-[4-(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}пентил)пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклобутил]пиридин-3-карбоксамида (42); 4-[4-(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}пентил)пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)циклобутил]бензамида (43); 4-(5-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}пентил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (44); 4-(4-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}-бутил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (45); 4-(6-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (46); 4-(4-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}бутил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (47); 4-(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}пентил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (48); 4-[3-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}этокси)пропил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (49); 4-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}этокси)бутил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (50); 4-[5-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}этокси)-пентил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (51); 4-[6-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}-этокси)гексил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-бензамида (52); N-[(2R)-1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил]-5-{[4-(4-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-бутил)пиперазин-1-ил]метил}-1Н-пиразол-3-карбоксамида (53); 4-(4-{6-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]гексил}-пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (54); 4-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}пропил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (55); N-[(2R)-1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил]-5-[(3-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}пропокси)метил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (56); 4-[4-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}пропил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)циклобутил]бензамида (57); 6-[4-(6-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]амино}гексил)-пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида (58); N-[(2R)-1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил]-5-({3-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этил)пиперазин-1-ил]пропокси}метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (59); (60); 4-[4-(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-окси}пентил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)циклобутил]-бензамида (61); 6-{4-[2-(4-{2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}бутокси)этил]пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (62); 6-{4-[2-(4-{2-[(3R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}бутокси)этил]-пиперазин-1-ил}-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида (63); 6-(4-{2-[(5-{2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}пентил)окси]этил}пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (64); 6-(4-{2-[(5-{2-[(3R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}пентил)-окси]этил}пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (65); 4-(4-{2-[(5-{2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}пентил)окси]этил}-пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил] -бензамида (66); 4-(4-{2-[(5-{2-[(3R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}пентил)окси]этил}пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (67); 4-(4-{6-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]гексил}пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (68); 4-(3-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил}пропил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-бензамида (69); 4-[6-(4-{2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}пиперазин-1-ил)гексил]-N-[(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (70); 4-[6-(4-{2-[(3R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}пиперазин-1-ил)гексил]-N-[(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил] бензамида (71); 6-[4-(6-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]окси}гексил)-пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида (72); 6-[4-(6-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси}гексил)пиперазин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида (73); 4-[6-(4-{2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}пиперазин-1-ил)-гексил]-N-[(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-бензамида (74); и 4-[6-(4-{2-[(3R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}пиперазин-1-ил)гексил]-N-[(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (75); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)гексил)пиперазин-1-ил)никотинамида (76); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)никотинамида (77); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)никотинамида (78); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)окси)этил)пиперазин-1-ил)никотинамида (79); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-((5-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)окси)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (80); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-гексил)бензамида (81); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)гексил)бензамида (82); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,4R)-5-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-никотинамида (83); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)бензамида (84); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(1-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензамида (85); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(5-(4-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)бензамида (86); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(5-(4-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)бензамида (87); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)бензамида (88); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)-бензамида (89); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)гексил)-пиперазин-1-ил)никотинамида (90); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)бензамида (91); N-((3R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)бензамида (92); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)гексил)бензамида (93); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)гексил)никотинамида (94); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)бензамида (95); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-никотинамида (96); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)бутил)бензамида (97); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)бензамида (98); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(1-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперидин-4-ил)-бензамида (99); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензамида (100); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-((1S,4S)-5-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)гексил)бензамида (101); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-никотинамида (102); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)гексил)никотинамида (103); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)бутил)бензамида (104); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензамида (105); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)пропил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензамида (106); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)никотинамида (107); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(3-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1.3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-никотинамида (108); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (109); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (110); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)никотинамида (111); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(1-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперидин-4-ил)-никотинамида (112); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(1-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-пиперидин-4-ил)никотинамида (113); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-никотинамида (114); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)никотинамида (115); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S)-4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)-бензамида (116); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)пропил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотинамида (117); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (118); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропил)никотинамида (119); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-никотинамида (120); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)бутил)никотинамида (121); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)никотинамида (122); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)бутил)никотинамида (123); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутил)никотинамида (124); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутил)никотинамида (125); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)никотинамида (126); N-((1R,3R)-3-(3,4-дицианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-никотинамида (127); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(5-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)пентил)никотинамида (128); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)никотинамида (129); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)бутил)никотинамида (130); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)никотинамида (131); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-карбоксамида (132); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)этил)-3,5-дифторбензамида (133); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S,5R)-4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензамида (134); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил)никотинамида (135); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(1-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-ил)-никотинамида (136); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)никотинамида (137); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-никотинамида (138); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (139); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (140); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(9-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этил)-бензамида (141); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (142); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (143); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (144); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (145); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропил)никотинамида (146); N-((R)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (147); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(9-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)пропил)бензамида (148); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)никотинамида (149); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (150); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)никотинамида (151); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)никотинамида (152); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-пиперидин-1-ил)никотинамида (153); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-3-оксопиперазин-1-ил)никотинамида (154); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (155); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (156); 2-хлор-4-(3-(4-(5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3-фторфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-бензонитрила (157); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (158); 2-хлор-4-(5-(4-(5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)бензонитрила (159); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-никотинамида (160); N-((1R,3R)-3-(3,4-дицианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (161); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)никотинамида (162); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)никотинамида (163); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(2-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил)никотинамида (164); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)азетидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (165); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)-2,6-дифторбензамида (166); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (167); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)бензамида (168); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)бензамида (169); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-бензамида (170); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)бензамида (171); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)бензамида (172); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3,5-дифторбензамида (173); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)бензамида (174); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(((1R,4R)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (175); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(((1S,4S)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-бензамида (176); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-3-фторбензамида (177); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (178); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-5-фторникотинамида (179); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (180); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6-дифтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (181); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)бензамида (182); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-бензамида (183); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-метил)циклогексил)бензамида (184); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (185); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (186); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)бензамида (187); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)бензамида (188); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)азетидин-1-ил)бензамида (189); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)бензамида (190); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азепан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (191); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)бензамида (192); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)никотинамида (193); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофеноски)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензамида (194); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (195); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1S,3S)-3-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)метил)циклобутил)пиперазин-1-ил)бензамида (196); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-фторбензамида (197); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бензамида (198); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-(((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)(метил)-амино)пирролидин-1-ил)бензамида (199); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S)-3-(((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)-бензамида (200); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-(((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)пирролидин-1-ил)бензамида (201); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-((2S,6R)-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этил)бензамида (202); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-[1,3'-биазетидин]-1'-ил)бензамида (203); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-циклобутил)(метил)амино)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (204); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(1-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)бензамида (205); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(4-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-бензамида (206); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-((2R,6R)-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этил)бензамида (207); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)бензамида (208); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-((2S,6S)-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этил)-бензамида (209); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-азетидин-1-ил)бензамида (210); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)бензамида (211); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(4-(6-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)бензамида (212); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (213); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (214); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((4aR,6R,8aS)-6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)октагидроизохинодин-2(1Н)-ил)никотинамида (215); Н-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(2-(((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-циклобутил)(метил)амино)этил)азетидин-1-ил)бензамида (216); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)бензамида (217); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((1R,3R)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-циклобутил)бензамида (218); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((lS,3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклобутил)бензамида (219); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((4aR,6S,8aR)-6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)никотинамида (220); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((4aR,6R,8aR)-6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)никотинамида (221); N-((1 R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (222); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (223); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)бензамида (224); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-ил)бензамида (225); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-карбонил)-пирролидин-1-ил)бензамида (226); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)бензамида (227); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобугил)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)метил)-пиперазин-1-ил)бензамида (228); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензамида (229); (3R)-N-(1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-N-метилпирролидин-3-карбоксамида (230); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (231); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((2S,4R,6R)-4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (232); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((2S,4S,6R)-4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (233); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((2S,6S)-4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-пиримидин-5-карбоксамида (234); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)пропил)азетидин-1-ил)бензамида (235); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(7-((3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)никотинамида (236); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)бензамида (237); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((1'-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-[1,4'-бипиперидин]-4-ил)амино)-бензамида (238); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (239); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-бензамида (240); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((1S,4S,5R)-5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-5-карбоксамида (241); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((1S,4S,5S)-5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-5-карбоксамида (242); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (243); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-((2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)бензамида (244); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (245); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(5-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)бензамида (246); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (247); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутил)бензамида (248); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутил)бензамида (249); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(4-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)бензамида (250); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(4-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)бензамида (251); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)бензамида (252); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-((2S,6R)-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)гексил)-бензамида (253); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)оксетан-3-ил)метил)бензамида (254); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (255); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-((1S,4S)-5-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)гексил)бензамида (256); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (257); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-гексил)бензамида (258); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)гексил)бензамида (259); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)оксетан-3-ил)-метил)бензамида (260); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(1-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперидин-4-ил)никотинамид (261); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(1-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперидин-4-ил)никотинамида (262); N-((1R,3R)-3-((5-циано-6-метилпиридин-2-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-никотинамида (263); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (264); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (265); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-пиколинамида (266); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (267); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (268); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (269); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензамида (270); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (271); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (272); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропил)бензамида (273); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)бутил)никотинамида (274); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1'-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбоксамида (275); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(5-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)никотинамида (276); N-((S)-l-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (277); N-((R)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (278); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((2R)-4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)никотинамида (279); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1'-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбоксамида (280); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-2-оксопиперазин-1-ил)никотинамида (281); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(1-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперидин-4-ил)бензамида (282); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(1-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)бензамида (283); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-бензамида (284); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-пиперазин-1-ил)никотинамида (285); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)азетидин-1-ил)никотинамида (286); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(3-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)азетидин-1-ил)никотинамида (287); 4-(3-(4-(5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3-фторфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрила (288); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (289); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (290); N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперазин-1-ил)пропокси)этил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (291); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-((3S)-4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-пиколинамида (292); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (293); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(9-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)никотинамида (294); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(9-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-пиримидин-5-карбоксамида (295); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)бензамида (296); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-2,6-дифторбензамида (297); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-2,6-дифторбензамида (298); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)-2-фторбензамида (299); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида (300); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3'-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида (301); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамида (302); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3'-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида (303); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S,5R)-4-(2-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)этил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензамида (304); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (305); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (306); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (307); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-бензамида (308); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)азетидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (309); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксамида (310); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамида (311); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)этил)бензамида (312); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3'-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида (313); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S,5R)-4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоивдолин-5-ил)окси)бутил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензамида (314); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (315); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (316); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((3S)-4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)никотинамида (317); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)-4-фторникотинамида (318); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2,6-дифторбензамида (319); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)азетидин-1-ил)-бензамида (320); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S)-3-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пирролидин-1-ил)бензамида (321); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (322); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (323); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутил)бензамида (324); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пирролидин-1-ил)бензамида (325); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((3R,5R)-4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (326); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)бензамида (327); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пирролидин-1-ил)бензамида (328); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)бутил)пиперазин-1-ил)бензамида (329); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)пропил)бензамида (330); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)бутил)пиперазин-1-ил)бензамида (331); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамида (332); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (333); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3R)-3-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(метил)амино)метил)пирролидин-1-ил)-бензамида (334); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиперидин-1-ил)бензамида (335); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиперидин-1-ил)бензамида (336); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(метил)амино)-метил)азетидин-1-ил)бензамида (337); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((3S)-3-((((1R,3S)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(метил)амино)метил)пирролидин-1-ил)-бензамида (338); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-4-фторникотинамида (339); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((((3S)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-бензамида (340); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((((3R)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пирролидин-3-ил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)бензамида (341); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((4aR,6S,8aS)-6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)никотинамида (342); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-фторбензамида (343); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)бензамида (344); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-бензамида (345); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (346); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)бензамида (347); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)азетидин-3-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (348); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)бензамида (349); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4-фторникотинамида (350); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метил)азетидин-1-ил)бензамида (351); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-бензамида (352); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-((1'-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-[1,4'-бипиперидин]-4-ил)окси)бензамида (353); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамида (354); N-((1R,3R)-3-(4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (355); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (356); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(6-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензамида (357); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамида (358); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-пиразин-2-карбоксамида (359); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (360); 2-хлор-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (361); 2-хлор-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (362); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (363); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-пиколинамида (364); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((3S,5S)-4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (365); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)пропил)бензамида (366); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклобутил)-4-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)окси)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензамида (367); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-((5-(2-((R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)окси)этил)пиперазин-1-ил)никотинамида (368); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)окси)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (369); (2S)-1-(4-(((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)-N-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамида (370); (2R)-1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)бензил)-N-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамида (371); (2S)-1-(4-(((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)-бензил)-N-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-этил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамида (372); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этил)бензамида (373); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (374); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(2-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)этил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (375); 4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (376); 2-хлор-4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила (377); 4-(5-(4-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (378); N-((R)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (379); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропил)пиколинамида (380); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропил)пиколинамида (381); 4-(3-(6-(4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрила (382); 4-(3-(4-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-карбонил)-3-фторфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (383); N-((1R,3S)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-((1S,4S)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)бензамида (384); 4-(5-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-карбамоил)пиридин-2-ил)-1-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)-1-метилпиперазин-1-ия (385); 4-(3-(2-((5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (386); 4-(3-(2-((6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (387); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-фторбензамида (388); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)бензамида (389); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)этил)бензамида (390); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2,6-дифторбензамида (391); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-бензамида (392); 4-(3-(2-(2-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этил)фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (393); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)азетидин-3-ил)пропил)бензамида (394); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)азетидин-3-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (395); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (396); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида(397); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(2-(диметиламино)этокси)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)никотинамида (398); N-((1S,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)никотинамида (399); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)никотинамида (400); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (401); N-((1S,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (402); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (403); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (404); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (405); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (406); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (407); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (408); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-4-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)бензамида (409); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-4-(4-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бензамида (410); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (411); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (412); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-пиридазин-3-карбоксамида (413); N-((1R,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-метил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (414); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (415); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (416); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (417); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (418); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-4-метилциклогексил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (419); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (420); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиколинамида (421); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)-5-фторникотинамида (422); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (423); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (424); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)бензамида (425); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (426); N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (427); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(5-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)никотинамида (428); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(5-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (429); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(5-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (430); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(4-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (431); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(1-(5-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (432); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(2-(3-(4-(2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-пропокси)этил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (433); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(5-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)пиколинамида (434); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(5-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-ил)пиколинамида (435); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(3-(4-(2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропил)пиколинамида (436); 6-(4-(4-((2-(1-бутил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамида (437); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(4-((2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (438); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (439); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (440); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метилметилкарбоната (441); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)-фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метилэтилкарбоната (442); (3-(5-(4-((l-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-изопропилкарбоната (443); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-карбоната (444); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил(2-ацетамидоэтил)карбамата (445); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-(2-(2-аминоацетамидо)этил)карбамата (446); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)-пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил(2-((S)-2-аминопропанамидо)этил)карбамата (447); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)-фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил(2-((S)-2-амино-3-метилбутанамидо)этил)карбамата (448); (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил(2-((S)-2-((S)-2-амино-3-метилбутанамидо)-3-метилбутанамидо)этил)карбамата (449); (3-(5-(4-((l-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил(2,5,8,11-тетраоксатридекан-1,3-ил)карбоната (450); 2-хлор-4-(3-(3-фтор-4-(5-(4-(2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрила (451); 2-хлор-4-(5-(3-фтор-4-(5-(4-(2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пентил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)бензонитрила (452); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (528); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилен-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (529); рац-N-(1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)-фенил)азетидин-3-ил)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамида (530); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (531); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (532); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-2-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (533); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (534); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-метил)пиперидин-1-ил)-4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)никотинамида (535); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(2-((2R,6R)-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этил)-бензамида (536); рац-N-((1R,3R)-3-(3,4-дицианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-метил)пиперидин-1-ил)бензамида (537); рац-N-((1R,3R)-3-(4-циано-2-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (538); рац-N-((1R,3R)-3-(2,4-дицианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (539); рац-N-((1R,3R)-3-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (540); рац-N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метоксифенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (541); N-((1R,4R)-4-(4-циано-3-метилфенокси)циклогексил)-5-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (542); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)тио)этил)пиперазин-1-ил)бензамида (543); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамида (544); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6,7-дифтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамида (545); рац-2-хлор-4-(((1R,4R)-4-(5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрила (546); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)никотинамида (547); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-циано-2-метилфенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (548); рац-N-((1R,4R)-4-(4-циано-3-метилфенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (549); рац-N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (550); рац-N-((1R,3R)-3-((5-циано-6-метилпиридин-2-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (551); рац-N-((1R,3R)-3-((5-цианопиридин-2-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (552); рац-N-((1R,3R)-3-(3,4-дицианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (553); рац-N-((1R,3R)-3-((5-циано-6-метилпиридин-2-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (554); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((1R,4R,5S)-5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-5-карбоксамида (555); рац-N-((1R,3R)-3-((5-циано-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (556); рац-N-((1R,3R)-3-((5-цианопиримидин-2-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (557); рац-N-((1R,3R)-3-(4-циано-3,5-диметилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (558); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (559); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (560); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-((1R,4R,5R)-5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-азабицикло [2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-5-карбоксамида (561); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-((2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)бензамида (562); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобугил)-4-(4-((1R,3S)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклопентил)пиперазин-1-ил)бензамида (563); рац-N-((1R,3R)-3-((6-циано-5-метилпиридин-3-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (564); рац-N-((1R,3R)-3-((6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциютобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (565); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (566); рац-N-{{1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (567); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (568); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этил)пиперазин-1-ил)-4-фторникотинамида (569); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (570); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (571); рац-N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамида (572); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (573); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (574); рац-N-((1R,4R)-4-(4-циано-3-метилфенокси)циклогексил)-2-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (575); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (576); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (577); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (578); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (579); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (580); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6-дифтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксамида (581); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6-дифтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (582); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-метил)пиперидин-1-ил)-4-(2-морфолиноэтокси)никотинамида (583); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(3-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)азетидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (584); рац-N-((1R,3R)-3-((5-циано-6-этилпиридин-2-ил)окси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (585); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциютобутил)-6-(3-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)-(изопропил)амино)метил)азетидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (586); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциютобутил)-4-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-азетидин-1-ил)бензамида (587); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(1-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)бензамида (588); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(3-(((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)бензамида (589); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-пиперазин-1-ил)бензамида (590); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (591); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6-дифтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (592); рац-2-хлор-4-(((1R,4R)-4-(5-(4'-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрила (593); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6-дифтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (594); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6-дифтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-карбоксамида (595); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-4-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)бензамида (596); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (597); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(1-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)пиримидин-5-карбоксамида (598); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (599); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-циклобутил)(изопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (600); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиколинамида (601); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексил)никотинамида (602); рац-2-хлор-4-(((1R,4R)-4-(2-(4-(3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)фенил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)окси)бензонитрила (603); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (604); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (605); рац-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)циютогексил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (606); 3-хлор-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила (607); 3-хлор-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила (608); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (609); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-метил-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (610); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (611); 3-хлор-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-фторфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила (612); 3-хлор-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила (613); 5-(4-((1-(2-(4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)фенокси)этил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (614); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (615); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)бензамида (616); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-((1R,4R)-4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)(метил)-амино)циклогексил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (617); 5-(4-((1-(4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (618); рац-N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-(3-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)азетидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (619); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-((1R,4R)-4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)циклогексил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (620); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метоксифенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (621); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3-метилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (622); N-((1R,3R)-3-(4-циано-3,5-диметилфенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (623); N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (624); и N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((((1R,3R)-3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)циклобутил)(изопропил)амино)-метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (625).

[176] Согласно другому варианту осуществления настоящее раскрытие относится к библиотеке соединений. Библиотека содержит более чем одно соединение, при этом каждое соединение имеет формулу ABM-L-ULM, в которой ULM представляет собой связывающий белок убиквитинового пути фрагмент (предпочтительно, связывающий Е3-убиквитинлигазу фрагмент, как далее описывается в настоящем документе), например, CLM, а АВМ представляет собой связывающий белок AR фрагмент, при этом АВМ соединяется (предпочтительно, через линкерный фрагмент) с ULM, и при этом связывающий белок убиквитинового пути фрагмент распознает белок убиквитинового пути, в частности, Е3-убиквитинлигазу.

[177] Настоящее раскрытие включает в себя, соответственно, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли присоединения кислоты или основания соединений в соответствии с настоящим раскрытием.

[178] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используют по всему настоящему описанию для описания, где применимо, солевой формы одного или нескольких соединений, описываемых в настоящем документе, которые представлены для усиления растворимости соединения в желудочном соке желудочно-кишечного тракта больного для обеспечения растворения и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот, где применимо. Подходящие соли включают в себя соли, полученные из щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний, и аммониевые соли, среди многих других кислот и оснований, известных в фармацевтической области. Натриевые и калиевые соли особенно предпочтительны в качестве солей нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим раскрытием.

[179] Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений, применимых в настоящем раскрытии, являются кислотами, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, йодисто водородная, нитратная, сульфатная, бисульфатная, фосфатная, гидрофосфатная, ацетатная, лактатная, цитратная, гидроцитратная, тартратная, битартратная, сукцинатная, малеатная, фумаратная, глюконатная, сахаратная, бензоатная, метансульфонатная, этансульфонатная, бензолсульфонатная, п-толуолсульфонатная и памоатная [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатная)]соли, среди многих других.

[180] Фармацевтически приемлемый соли присоединения основания также могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солевых форм соединений или производных в соответствии с настоящим раскрытием. Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений в соответствии с настоящим изобретением, являющихся по природе кислотными, являются основания, которые образуют нетоксичные основные соли с этими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают в себя без ограничения соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммониевые или растворимые в воде соли добавления амина, такие как N-метилглюкамин (меглюмин), и низшего алканоламмония, а также другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов, среди прочих.

[181] Композиции

[182] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к композициям, содержащим соединения, описываемые в настоящем документе, в том числе их соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции представляют собой терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описываемого в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[183] Количество соединения в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием, которое может быть объединено с материалами носителя для получения однократной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от реципиента и подлежащего лечению заболевания, конкретного способа введения. Как правило, вводят количество от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг массы тела/сутки активных ингредиентов в зависимости от эффективности средства. Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений может быть определена стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения LD₅₀ (дозы, летальной для 50% популяции) и ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Отношение доз токсичных и терапевтических эффектов является терапевтическим индексом и может быть выражено как отношение LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительны соединения, которые демонстрируют большие терапевтические индексы. Поскольку могут быть использованы соединения, которые демонстрируют токсичные побочные эффекты, следует позаботиться о разработке системе доставки, которая нацеливает такие соединения на участок пораженной ткани для минимизации потенциального поражения неинфицированных клеток и снижения тем самым побочных эффектов. Данные, полученные из анализов на клеточных культурах и исследований на животных, могут быть использованы в составлении диапазона дозировки для применения людям. Дозировка таких соединений предпочтительно лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают в себя ED50 с небольшой токсичностью или ее отсутствием. Дозировка может варьировать в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы и используемого пути введения. Для любого соединения, используемого в способе в соответствии с настоящим раскрытием, терапевтически эффективная доза может быть сначала оценена в анализах на клеточных культурах. Доза может быть составлена на животных моделях для достижения диапазона циркулирующей в плазме концентрации, который включает в себя IC₅₀ (т.е. концентрацию тестируемого соединение, которая достигает полумаксимального ингибирования симптомов), определяемую в клеточной культуре. Такая информация может быть использована для более точного определения доз, применимых для людей. Содержания в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

[184] Композиции в соответствии с настоящим раскрытием могут быть составлены традиционным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, а также могут быть введены в составах контролируемого высвобождения. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в таких фармацевтических композициях, включают в себя без ограничения ионообменные средства, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичноглицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как проламинсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, целлюлозные вещества, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

[185] Активное соединение включают в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе в количестве, достаточном для доставки больному терапевтически эффективного количества для желаемого назначения без причинения серьезных токсичных эффектов получающему лечение больному. Предпочтительная доза активного соединения для всех упомянутых в настоящем документе состояний находится в диапазоне от приблизительно 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг в сутки, чаще от 0,5 до приблизительно 25 мг на килограмм массы тела реципиента/больного в сутки. Типичная дозировка при местном введении будет варьировать от 0,01-5% масса/масса в подходящем носителе.

[186] Соединение в целях удобства вводят в любой подходящей единичной дозированной форме, в том числе без ограничения содержащей менее 1 мг, от 1 мг до 3000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму. Часто удобна пероральная дозировка приблизительно 25-250 мг.

[187] Активный ингредиент предпочтительно вводят для достижения пиковых концентраций в плазме активного соединения приблизительно 0,00001-30 мМ, предпочтительно приблизительно 0,1-30 мкМ. Это можно достичь, например, внутривенной инъекцией раствора или состава активного ингредиента, необязательно в солевом растворе или в водной среде, или введением в виде болюса активного ингредиента. Пероральное введение также подходит для создания эффективных концентраций в плазме активного средства.

[188] Концентрация активного соединения в композиции лекарственного средства будет зависеть от абсорбции, распределения, инактивации и скоростей выделения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области. Следует отметить, что значения дозировки также будут варьировать с тяжестью состояния, подлежащего облегчению. Кроме того, следует отметить, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в настоящем документе, представлены исключительно в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или осуществления заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен сразу или может быть разделен на несколько меньших доз для введения через варьирующие интервалы времени.

[189] При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический солевой раствор или забуференный фосфатом солевой раствор (PBS).

[190] Согласно одному варианту осуществления активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого устранения из организма, например, в составе контролируемого высвобождения, в том числе в имплантах и микроинкапсулированных системах доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолиевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов будут очевидны специалистам в данной области.

[191] Липосомные суспензии также могут служить фармацевтически приемлемыми носителями. Они могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области, например, описанным в патенте США №4522811 (который включен в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте). Например, липосомные составы могут быть получены путем растворения подходящего липида(ов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, араходоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривается, оставляя после себя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Водный раствор активного соединения затем вводят в контейнер. Затем контейнер вращают вручную, чтобы освободить липидный материал со стенок контейнера и диспергировать липидные агрегаты с образованием тем самым липосомной суспензии.

[192] Пути введения

[193] Согласно любым из аспектов или вариантов осуществления описываемых в настоящем документе, терапевтические композиции, содержащие соединения, описываемые в настоящем документе, могут находиться в любой подходящей дозированной форме, сконфигурированной для доставки любым подходящим путем. Например, соединения могут быть введены любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местным путем, в том числе чрескожным, в жидкости, креме, геле или твердой форме, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара или аэрозольной формы.

[194] Используемый в настоящем документе термин «парентеральный» включает в себя подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутрипече ночные, внутриочаговые и итракраниальные инъекционные или инфузионные методики. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутриперитонеально или внутривенно.

[195] Соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены однократными или поделенными дозами пероральным, парентеральным или местным путями. Введение активного соединения может варьировать от непрерывного (внутривенной капельницей) до нескольких пероральных введений в сутки (например, Q.I.D.) и может предусматривать пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, чрескожное (которое может включать в себя усиливающее проницаемость средство), буккальное, подъязычное введение и введение с помощью суппозитория, среди прочих путей введение. Покрытые кишечнорастворимой оболочкой пероральные таблетки также могут быть использованы для усиления биодоступности соединений при пероральном пути введения. Наиболее эффективная дозированная форма будет зависеть от фармакокинетических показателей конкретного выбранного средства, а также от тяжести заболевания у больного.

[196] Также может быть использовано введение соединений в виде спреев, разбрызгиваний или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или легочного введения. Соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены в формах немедленного высвобождения, промежуточного высвобождения, или замедленного, или контролированного высвобождения. Формы замедленного или контролированного высвобождения предпочтительно вводят перорально, но также в форме суппозитория и чрескожной или других местных форм. Внутримышечные инъекции в липосомной форме также могут быть использованы для контроля или замедления высвобождения соединения на участке инъекции.

[197] Стерильные инъекционные формы композиций, описываемых в настоящем документе, могут представлять собой водную или масляную суспензию. Такие суспензии могут быть составлены согласно методикам, известным в уровне техники, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств, а также суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильные инъекционные раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред-носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспензионной среды. Для этой цели может быть использовано любое мелкодисперсное нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для приготовления инъекционных препаратов, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовой разбавитель или диспергатор с длинной цепью, такой как спирт Ph. Helv или аналогичный спирт.

[198] Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, можно вводить перорально в любой перорально приемлемой дозированной форме, включая без ограничения капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают в себя лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул применимые разбавители включают в себя лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители. Пероральные композиции, как правило, включают в себя инертный разбавитель или пищевой носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения активное соединение или его пролекарственное производное можно вводить со вспомогательными средствами и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связующие средства и/или вспомогательные материалы включены как часть композиции.

[199] Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное средство, такое как крахмал или лактоза, диспергирующее средство, такое как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее средство, такое как стеарат магния или Sterote; способствующее скольжению средство, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Если единичной дозированной формой является капсула, то она может содержать кроме материала указанного выше типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, единичные дозированные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например, покрытия сахара, шеллак или кишечнорастворимые средства.

[200] Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены как компонент эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или подобного. Сироп может содержать кроме активных соединений сахар в качестве подсластителя, и некоторые консерванты, красители и окрашивающие средства, а также ароматизаторы.

[201] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания средства с подходящим нераздражающим вспомогательным средством, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, поэтому, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают в себя масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[202] Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим раскрытием также могут быть введены местным путем. Подходящие местные составы легко получают для каждых из этих участков или органов. Местное применение для нижнего кишечного тракта может быть осуществлено в виде ректального суппозитория (см. выше) или в подходящем составе для клизмы. Приемлемые для местного введения чрескожные пластыри также могут быть использованы. Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений в соответствии с настоящим раскрытием включают в себя без ограничения минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Согласно некоторым предпочтительным аспектам настоящего раскрытия соединения могут быть нанесены на стент, который должен быть хирургическим путем имплантирован больному, чтобы ингибировать или уменьшить вероятность возникновения окклюзии в стенте у больного.

[203] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции могут быть составлены в подходящий лосьон или крем, содержащий активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают в себя без ограничения минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, сложные цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[204] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с отрегулированной рН стерильном солевом растворе или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, с отрегулированной рН стерильном солевом растворе, либо с консервантом, таким как бензалкония хлорид, либо без консерванта. В качестве альтернативы, для офтальмологических применений фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.

[205] Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим раскрытием также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в уровне техники, касающемся фармацевтического состава, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для усиления биодостпуности, фтороуглеводородов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.

[206] Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать в себя следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для коррекции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат можно заключать в ампулы, одноразовые шприцы или сосуды с многократными дозами, сделанные из стекла или пластика.

[207] Также следует учитывать, что конкретные дозировка и режим лечения для любого конкретного больного будут зависеть от ряда факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и мнения лечащего врача, а также тяжести конкретных заболевания или состояния, подлежащих лечению.

[208] Больного или субъекта, нуждающегося в терапии с использованием соединений, описываемых в настоящем документе, можно лечить путем введения больному (субъекту) эффективного количества соединения, в том числе его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо отдельно, либо в комбинации с другими известными средствами.

[209] Совместное введение

[210] Болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с использованием соединений или композиций в соответствии с настоящим раскрытием, включают в себя без ограничения, например, рак (например, рак предстательной железы) и болезнь Кеннеди. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтические или фармацевтические композиции содержат эффективное количество дополнительного биологического или биоактивного средства, например, средства, эффективного для лечения рака, которое водят совместно.

[211] Термин «совместное введение» или «комбинированная терапия» означает, что по меньшей мере два соединения или две композиции вводят больному в одно и то же время, так, что эффективные количества или концентраций каждого из двух или более соединений могут находиться у больного в данный момент времени. Хотя соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть совместно введены больному в одно и то же время, термин охватывает как введение двух, так и нескольких средств одновременно или в разные моменты времени при условии, что эффективные концентрации всех совместно вводимых соединений или композиций присутствуют у субъекта в данное время. Согласно некоторым предпочтительным аспектам настоящего раскрытия одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением, описанных выше, вводят совместно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным биоактивным средством, особенно с противораковым средством. Согласно особенно предпочтительным аспектам настоящего раскрытия совместное введение соединений обеспечивает синергетическую терапию, в том числе противораковую терапию.

[212] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к композиции, содержащей эффективное количество двух или более соединений PROTAC, описываемых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция дополнительно содержит эффективное или синергетическое количество другого биоактивного средства, отличного от соединения PROTAC.

[213] Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества по меньшей мере одного бифункционального соединения в соответствии с настоящим раскрытием и одного или нескольких соединений, далее описываемых в настоящем документе, все в эффективных количествах, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или вспомогательного средства, представляют следующий аспект настоящего раскрытия.

[214] Термин «биоактивное средство» используют для описания средства, отличного от соединений PROTAC, описываемых в настоящем документе, которое используют в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением в качестве средства с биологической активностью для обеспечения осуществления предполагаемой терапии, ингибирования и/или предупреждения/профилактики, для который используют соединения в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительные биоактивные средства для применения в настоящем документе включают в себя такие средства, которые обладают фармакологической активностью, подобной той, для которой используют или вводят соединения в соответствии с настоящим изобретением, и включают в себя, например, противораковые средства.

[215] Термин «дополнительное противораковое средство» используют для описания противоракового средства, которое может быть объединено с соединениями PROTAC в соответствии с настоящим раскрытием для лечения рака. Такие средства включают в себя, например, эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор андрогенного рецептора, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR ТК, ингибитор киназы aurora, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор с-МЕТ, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор EGFR TK, ингибитор IGFR-TK, антитело против HGF, ингибиторы PI3 киназы, ингибитор AKT, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки 1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор киназы МАР-киназы (тек), антитело VEGF ловушки, пеметрексед, эрлотиниб, дасатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, едотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, СС 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR₁ KRX-0402, лукантон, LY317615, неурадиаб, витеспан, RTa 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопосид, гемситабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, 5'-дезокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовую кислоту, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]-бензоил]-, соль динатрия, гептагидрат, камптотецин, PEG-меченный иринотекан, тамоксифен, торемифен цитрат, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258; 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)-индолил-хинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, ацетатную соль [D-Ser(But)-6-Azgly-10] (пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂ ацетат [C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄-(C₂H₄O₂)_x, где х=1-2,4], гозерелин ацетат, леупролид ацетат, трипторелин памоат, медроксипрогестерон ацетат, гидроксипрогестерон капроат, мегестрол ацетат, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, мегестрол ацетат, СР-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, антитело ABX-EGF, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланалидгидроксамовую кислоту, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, зорафениб, KRN951, аминоглутетимид, амзакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцину «бацилла Кальметта-Герена» (BCG), адриамицин, блеомицин, бузерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, фенилаланин мустард, урацил мустард, эстрамустин, алтретамин, флоксуридин, 5-деооксиуридин, цитозин арабинозид, 6-меркаптопурин, дезоксикоформицин, калцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, сквуаламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, не содержащий кремофор паклитаксел, доцетаксел, эпитилон В, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, темсиролимус, АР-23573, RAD001, АВТ-578, ВС-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, золендронат, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2а, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью трансретиноевую кислоту, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, нитроген мустард, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклосрорин, липосомальный даунорубицин, Edwina-asparaginase, стронций 89, казопитант, нетупитант, антагонист рецертора NK-1, палонозетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, алпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранизетрон, онданзетрон, долазетрон, тропизетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбепоэтин альфа и их смеси.

[216] Способы лечения

[217] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способам модуляции убиквитинирования и деградации белка у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или больного человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения PROTAC, описываемого в настоящем документе, или композиции, содержащей эффективное количество его, субъекту, при этом соединение или содержащая его композиция являются эффективными для модуляции убиквитинирования и деградации белка у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления белок представляет собой андрогенный рецептор (AR).

[218] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее раскрытие относится к способу регулирования белковой активности андрогенного рецептора у больного при необходимости этого, предусматривающему введение указанному больному количества соединения, описываемого в настоящем документе.

[219] Согласно следующим дополнительным вариантам осуществления настоящее раскрытие относится к способу лечения болезненного состояния или состояния у больного, у которого разрегулированная активность белка отвечает за указанное болезненное состояние или состояние, при этом указанный способ предусматривает введение указанному больному эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, для регулирования указанной активности белка у указанного больного. Согласно некоторым вариантам осуществления белком является AR.

[220] Используемые в настоящем документе термины «лечить», «процесс лечения», «лечение» и т.п.относятся к любому действию, обеспечивающему пользу для больного, которому могут быть введены соединения в соответствии с настоящим изобретением, в том числе к лечению любого болезненного состояния или состояния, которое модулируется посредством белка, с которым связываются соединения в соответствии с настоящим изобретением. Болезненные состояния или состояния, в том числе рак, которые можно лечить с использованием соединений в соответствии с настоящим раскрытием, изложены выше.

[221] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способам модуляции убиквитинирования и деградации белка AR у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или больного человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, или композиции, содержащей эффективное количество соединения, описываемого в настоящем документе, субъекту, при этом соединение или содержащая его композиция являются эффективными для модуляции убиквитинирования и деградации белка AR у субъекта.

[222] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способам лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью AR у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или больного человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, или композиции, содержащей эффективное количество его, субъекту при необходимости этого, при этом соединение или содержащая его композиция являются эффективными для лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью AR у субъекта.

[223] Согласно некоторым вариантам осуществления заболеванием или нарушением является астма, множественный склероз, рак, рак предстательной железы, болезнь Кеннеди, цилиопатии, расщелина твердого неба, сахарный диабет, болезни сердца, гипертензия, воспалительное заболевание кишечника, умственная отсталость, расстройство настроения, ожирение, рефракционная ошибка, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, целиакия, болезнь Шарко-Мари-Тута, кистозный фиброз, мышечная дистрофия Дюшенна, гемохроматоз, гемофилия, синдром Клайнфелтера, нейрофиброматоз, фенилкетонурия, поликистозная болезнь почек, синдром Прадера-Вилли (PKD1) или 4 (PKD2), серповидноклеточная болезнь, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера. Способ по пункту 48, при котором указанный рак представляет собой плоскоклеточную карциному, базально клеточную карциному, аденокарциному, печеночноклеточные карциномы и почечноклеточные карциномы, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легкого, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, в частности, лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, в том числе саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, гиобластомы, нейробластомы, ганглионейромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли шишковидных клеток, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак кишечника, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легких, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса или тератокарциномы. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание, подлежащее лечению, представляет собой рак, например, рак предстательной железы, или болезнь Кеннеди. Согласно предпочтительному варианту осуществления субъектом является человек.

[224] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способам лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью AR у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или больного человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, или композиции, содержащей эффективное количество его, и эффективное или синергетическое количество другого биоактивного средства субъекту при необходимости этого, при этом содержащая их композиция является эффективной в лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с активностью AR у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления подлежащим лечению заболеванием является рак, например, рак предстательной железы, или болезнь Кеннеди. Согласно предпочтительному варианту осуществления субъектом является человек. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления дополнительным биоактивным средством является противораковое средство.

[225] Согласно альтернативным аспектам настоящее раскрытие относится к способу лечения болезненного состояния путем деградации белка или полипептида, посредством которого модулируется болезненное состояние или состояние, предусматривающему введение указанному больному или субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описываемого в настоящем документе выше, необязательно в комбинации с дополнительным биоактивным средством. Способ в соответствии с настоящим раскрытием может быть использован для лечения большого числа болезненных состояний или состояний, в том числе рака, посредством введения эффективных количеств по меньшей мере одного соединения, описываемого в настоящем документе.

[226] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способам идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений в соответствии с настоящим раскрытием.

[227] Наборы

[228] Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к наборам, содержащим соединения или композиции, описываемые в настоящем документе. Набор может быть предоставлен, распространен или продан в виде единицы для осуществления способов в соответствии с настоящим раскрытием. Кроме того, наборы в соответствии с настоящим раскрытием предпочтительно могут содержать инструкции, которые описывают надлежащее использование. Такие наборы могут быть удобно использованы, например, в клинических условиях, для лечения больных, у которых проявляются симптомы, например, рака, рака предстательной железы или болезни Кеннеди.

[229] ПРИМЕРЫ

[230] Общая химия - анализ и синтез

[231] Если не отмечено иное, все вещества/реагенты получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки. За реакциями наблюдали при помощи LC-MS и/или тонкослойной хроматографии (TLC) на силикагеле 60 F254 (0,2 мм), предварительно покрытых алюминиевой фольгой или со стеклянной поддержкой и отображали с применением UV света. Флэш-хроматографию (альтернативно называемую «ISCO хроматография») проводили с применением ISCO CombiFiash RF 75 PSI или эквивалентно с RediSep силикагелевыми картриджами с нормальной фазой. Препаративную TLC проводили на Whatman LK6F Silica Gel 60А с пластинами размером 20×20 см и толщиной 1000 мкм или эквивалентными.

[232] ¹НЯМР (300 или 400 МГц) и ¹³СЯМР (100,6 МГц) спектры регистрировали на спектрометрах Bruker при комнатной температуре с TMS или пиком остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Положения линии или многих линий представлены в (δ) и константы взаимодействия (J) представлены в абсолютных значениях в герц (Гц). Мультиплетности в ¹НЯМР спектрах сокращены следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br или широкий (уширенный).

[233] Очистки методом препаративной HPLC проводили на Waters^® UV-Directed Purification System, оборудованной бинарным градиентным модулем 2545, 2767 Sample Manager и детектора 2489 UV/видимая область, под контролем программного обеспечения MassLynx V4.1. Всю очистку завершали с применением следующих колонок: колонка Atlantis Prep Т3 OBD, колонка SunFire Prep C18 OBD и колонка XBridge Prep Фенил OBD. Подвижными фазами были вода (с 0,1%TFA или 0,01% NH₄HCO₃) и ацетонитрил; все используемые реагенты были HPLC степени. Скорость потока составляла 30 мл/мин. После колонок 1:1000 LC packings разделитель потока позволял перенос небольшой части элюента в детектор UV. Источник электрораспыления устанавливали на 3,0 кВ капиллярного напряжения, напряжение на конусе 30 В, температура источника 110°C, температура десольватации 350°C, поток газа десольватации 600 л/ч и поток газа из конуса 60 л/ч. Для анализатора умножитель устанавливали на 550 для препаративного способа настройки.

[234] Данные аналитической LC-MS получали на Shimadzu LCMS-2020 с подвижной фазой 0,05% TFA в ацетонитриле (А) и 0,05% TFA в воде со степенью чистоты для HPLC (В); 0,1% FA в ацетонитриле (А) и 0,1% FA в воде со степенью чистоты для HPLC (В); ацетонитриле (А) и 5 мМ бикарбоната аммония в воде со степенью чистоты для HPLC (В).

[235] Shimadzu LCMS-2020, оснащенный LC-20AD или 30AD насосами, SPD-М20А PDA и Alltech 3300 ELSD. В системе использовали следующие условия в течение 2,0 мин, 2,6 мин, 3 мин, 3,6 мин, 5 мин или 5,6 мин.

[236] Продолжительность 2,0 минуты: Kinetex ХВ-С 18 100А колонка, 2,6 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока составляет 1,5 мл/мин, продолжительность составляет 2,0 мин и профили градиентов составляют 0,01 мин 10% А, 1,10 мин 100% А, 1,60 мин 100% А, 1,70 мин 10% А, 2,00 мин 10% А.

[237] Продолжительность 2,6 минуты: Shim-pack VP-ODS колонка, 2,2 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока составляет 1,5 мл/мин, продолжительность составляет 2,6 мин и профили градиентов составляют 0,01 мин 5% А, 1,20 мин 100% А, 2,20 мин 100% А, 2,30 мин 5% А, 2,60 мин 5% А.

[238] Продолжительность 3,0 минуты: АСЕ UltraCore Super С18 колонка, 2,5 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока составляет 1,5 мл/мин, продолжительность составляет 3,0 мин и профили градиентов составляют 0,01 мин 10% А, 2,00 мин 95% А, 2,60 мин 95% А, 2,70 мин 10% А, 3,00 мин 10% А.

[239] Продолжительность 3,6 минуты: Shim-pack VP-ODS колонка, 2,2 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока составляет 1,5 мл/мин, продолжительность составляет 3,6 мин и профили градиентов составляют 0,01 мин 5% А, 2,20 мин 100% А, 3,20 мин 100% А, 3,30 мин 5% А, 3,60 мин 5% А.

[240] Продолжительность 5,0 минут: АСЕ UltraCore Super С18 колонка, 2,5 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока составляет 1,5 мл/мин, продолжительность составляет 5,0 мин и профили градиентов составляют 0,01 мин 10% А, 4,00 мин 60% А, 4,70 мин 60% А, 4,80 мин 10% А, 5,00 мин 10% А.

[241] Продолжительность 5,6 минуты: Shim-pack VP-ODS колонка, 2,2 мкм, 3,0×50 мм. Скорость потока составляет 1,5 мл/мин, продолжительность составляет 5,6 мин и профили градиентов составляют 0,01 мин 5% А, 3,00 мин 50% А, 5,00 мин 50% А, 5,20 мин 5% А, 5,60 мин 5% А.

[242] Альтернативно, данные аналитической LC-MS получали на масс-спектрометре Agilent infinity 1260 LC, Agilent 6230 TOF. Анализ проводили на Poroshell 120 ЕС С18 колонке (внутренний диаметр 50 мм × 3,0 мм, диаметр упаковки 2,7 мкм) при 45°С.

Используемые растворители:

А = 0,1% объем/объем раствор муравьиной кислоты в воде.

В = 0,1% объем/объем раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Используемым градиентом является:

[243] UV определение представляет собой усредненный сигнал от длины волны от 210 нм до 350 нм и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре с применением положительной ионизации электрораспылением.

[244] Если не отмечено иное, все соединения получали с LC-MS чистотой >95%.

[245] Химический синтез

[246] PROTAC ABM-L-ULM или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфные формы, пролекарства, сольватные формы и их содержащие изотоп производные могут быть получены общими подходами, описанными ниже (схемы 1 и 2, и общие схемы 1-122, 1А-22А и 1В-25В), вместе со способами синтеза, известными из области органической химии, или модификациями и дериватизациями, которые известны специалистам настоящей области техники.

[247] Схема 1:

[248] Схема 2:

[249] Общая схема 1:

[250] Общая схема. 2:

[251] Общая схема 3:

[252] Общая схема 4:

[253] Общая схема 5:

[254] Общая схема 6:

[255] Общая схема 7:

[256] Общая схема 8:

[257] Общая схема 9:

[258] Общая схема 10:

[259] Общая схема 11:

[260] Общая схема 12:

[261] Общая схема 13:

[262] Общая схема 14:

[263] Общая схема 15:

[264] Общая схема 16:

[265] Общая схема 17:

[266] Общая схема 18:

[267] Общая схема 19:

[268] Общая схема 20:

[269] Общая схема 21:

[270] Общая схема 22:

[271] Общая схема 23:

[272] Общая схема 24:

[273] Общая схема 25:

[274] Общая схема 26:

[275] Общая схема 27:

[276] Общая схема 28:

[277] Общая схема 29:

[278] Общая схема 30:

[279] Общая схема 31:

[280] Общая схема 32:

[281] Общая схема 33:

[282] Общая схема 34:

[283] Общая схема 35:

[284] Общая схема 36:

[285] Общая схема 37:

[286] Общая схема 38:

[287] Общая схема 39:

[288] Общая схема 40:

[289] Общая схема 41:

[290] Общая схема 42:

[291] Общая схема 43:

[292] Общая схема 44:

[293] Общая схема 45:

[294] Общая схема 46:

[295] Общая схема 47:

[296] Общая схема 48:

[297] Общая схема 49:

[298] К раствору трет-6утил-4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)6ензоата 3 (15 г, 51,4 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (26,1 г, 61,6 ммоль) в бане с ледяной водой и прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и добавляли EtOAc. Смесь пропускали через слой силикагеля, промывали EtOAc и растворитель выпаривали с получением неочищенного вещества. (Его объединяли с другой партией неочищенного вещества, который начинался с 10 г исходного вещества для очистки.) Неочищенное вещество загружали в сухом виде в ISCO (0-10% MeOH/DCM) для разделения. Светло-желтое твердое вещество 16,11 г 4 (выход 65%) получали в виде продукта.

[299] К смеси трет-бутил-4-(4-формилпиперидин-1-ил)бензоата 4 (15,79 г, 54,2 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона дигидрохлорида 5 (22,5 г, 54,2 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли ацетат натрия (4,44 г, 54,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 мин и опускали в баню с ледяной водой. Добавляли NaBH(OAc)₃ (20,0 г, 94,8 ммоль) в течение 10 мин и баню удаляли спустя дополнительно 10 минут. Через 21 ч добавляли воду (500 мл) и DCM (150 мл), органический слой удаляли и водный слой экстрагировали DCM (150 мл), объединенные органические вещества сушили Na₂SO₄ и выпаривали с получением неочищенного продукта 6, который загружали в сухом виде с силикагелем в ISCO (0-10% MeOH/DCM, 750 г колонка) для разделения. Фракции собирали и сушили, обменивали с DCM дважды и сушили под высоким вакуумом в течение 26 часов с получением 18,15 г соединения 6 (выход 60%) в виде желтого твердого вещества.

[300] 4 н HCl в диоксане (40 мл, 29,3 ммоль) добавляли к трет-бутил-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензоату 6 (18,15 г, 29,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 7 часов. Растворитель выпаривали и DCM обменивали дважды, сушили под высоким вакуумом всю ночь. Это снова обменивали с DCM дважды, сушили под высоким вакуумом в течение 8 часов с получением 18,77 г (выход 101%) соединения 7 в виде светло-коричневого твердого вещества.

[301] К раствору 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила гидрохлорида 8 (8,9 г, 28,2 ммоль) и 4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензойной кислоты дигидрохлорида 7 (18,7 г, 29,6 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли основание Хунига (24,2 мл, 140 ммоль) и добавляли HATU (11,0 г, 29,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 17 ч, в это время ее промывали дважды нас. NaHCO₃ (250 мл), сушили Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Неочищенное вещество загружали в сухом виде с силикагелем в колонку ISCO (0% 3CV, 0-10% MeOH/DCM 30 CV, 750 г колонка) для разделения смеси. Продукт сушили в нагретой вакуумной печи при 40°C в течение 16 часов с получением соединения 9 19,6 г (выход 85%, 99,55% чистоты за 18 мин при помощи аналитического способа) в виде желтого твердого вещества.

[302] Общая схема 50:

[303] Общая схема 52:

[304] Общая схема 53:

[305] Общая схема 54

[306] Общая схема 55:

[307] Общая схема 56:

[308] Общая схема 57:

[309] Общая схема 58:

[310] Общая схема 59:

[311] Общая схема 60:

[312] Общая схема 61:

[313] Общая схема 62:

[314] Общая схема 63:

[315] Общая схема 64:

[316] Общая схема 65:

[317] Общая схема 66:

[318] Общая схема 67:

[319] Общая схема 68:

[320] Общая схема 69:

[321] Общая схема 70:

[322] Общая схема 71:

[323] Общая схема 72:

[324] Общая схема 73:

[325] Общая схема 74:

[326] Общая схема 75:

[327] Общая схема 76:

[328] Общая схема 77:

[329] Общая схема 78:

[330] Общая схема 79:

[331] Общая схема 80:

[332] Общая схема 81:

[333] Общая схема 82:

[334] Общая схема 83:

[335] Общая схема 84:

[336] Общая схема 85:

[337] Общая схема 86:

[338] Общая схема 87:

[339] Общая схема 88:

[340] Общая схема 89:

[341] Общая схема 90:

[342] Общая схема 91:

[343] Общая схема 92:

[344] Общая схема 93:

[345] Общая схема 94:

[346] Общая схема 95:

[347] Общая схема 96:

[348] Общая схема 97:

[349] Общая схема 98:

[350] Общая схема 99:

[351] Общая схема 100:

[352] Общая схема 101:

[353] Общая схема 102:

[354] Общая схема 103:

[355] Общая схема 104:

[356] Общая схема 105:

[357] Общая схема 106:

[358] Общая схема 107:

[359] Общая схема 108:

[360] Общая схема 109:

[361] Общая схема 110:

[362] Общая схема 111:

[363] Общая схема 112:

[364] Общая схема 113:

[365] Общая схема 114:

[366] Общая схема 115:

[367] Общая схема 116:

[368] Общая схема 117:

[369] Общая схема 118:

[370] Общая схема 119:

[371] Общая схема 120:

[372] Общая схема 121:

[373] Общая схема 122:

[374] Общая схема 1А:

[375] Общая схема 2А:

[376] Общая схема 3А:

[377] Общая схема 4А:

[378] Общая схема 5А:

[379] Общая схема 6А:

[380] Общая схема 7А:

[381] Общая схема 8А:

[382] Общая схема 9А:

[383] Общая схема 10А:

[384] Общая схема 11А:

[385] Общая схема 12А:

[386] Общая схема 13А:

[387] Общая схема 14А:

[388] Общая схема 15А:

[389] Общая схема 16А:

[390] Общая схема 17А:

[391] Общая схема 18A:

[392] Общая схема 19А:

[393] Общая схема 20А:

[394] Общая схема 21А:

[395] Общая схема 22А:

[396] Общая схема 1В

[397] Общая схема 2В

[398] Общая схема 3В

[399] Общая схема 4В

[400] Общая схема 5В

[401] Общая схема 6В

[402] Общая схема 7В

[403] Общая схема 8В

[404] Общая схема 9В

[405] Общая схема 10В

[406] Общая схема 11В

[407] Общая схема 12В

[408] Общая схема 13В

[409] Общая схема 14В

[410] Общая схема 15В

[411] Общая схема 16В

[412] Общая схема 17В

[413] Общая схема 18В

[414] Общая схема 19В

[415] Общая схема 20В

[416] Общая схема 21В

[417] Общая схема 22В

[418] Общая схема 23В

[419] Общая схема 24В

[420] Общая схема 25В

[421] Методика синтеза соединения 406:

[422] Синтез трет-бутил-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-карбамата

[423] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-N-[(1R,4R)-4-гидроксициклогексил]карбамат (500,0 мг, 2,32 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (10,0 мл), гидрид натрия (82,8 мг, 3,45 ммоль, 1,50 эквив.), 2-хлор-4-фторбензонитрил (432,6 мг, 2,78 ммоль, 1,20 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°С на бане со льдом в воде. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 20,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40,0 мл), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали хлоридом натрия (40,0 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/2). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 470,0 мг (58%) трет-бутил-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]карбамата в виде желтого масла.

[424] LC-MS (ES⁺): m/z 295,0 [МН⁺], t_R=1,199 мин (прогон 1,90 минуты).

[425] Химическая формула: C₁₈H₂₃ClN₂O₃ [350,14].

[426] Синтез 4-(((1R,4R)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрила

[427] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]карбамат (470,0 мг, 1,34 ммоль, 1,00 эквив.), метанол (5,0 мл), хлороводород. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 340,0 мг (88%) 2-хлор-4-[[(1R,4R)-4-аминоциклогексил]-окси]бензонитрила гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.

[428] LC-MS (ES⁺): m/z 250,90 [МН⁺], t_R=0,537 мин (прогон 1,90 минуты).

[429] Химическая формула: C₁₃H₁₅ClN₂O [250,09].

[430] Синтез 6-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циююгексил]пиридазин-3-карбоксамида: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 6-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]пиридазин-3-карбоновую кислоту (1,0 г, 4,21 ммоль, 1,00 эквив.), гидрохлорид 2-хлор-4-[(1R,4R)-4-аминоциклогексил]оксибензонитрила (1,2 г, 4,18 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (30 мл), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (2,4 г, 6,31 ммоль, 1,50 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (1,6 г, 12,38 ммоль, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (об./об.=12:1). В результате получали 1,1 г (56%) 6-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого масла.

[431] LC-MS (ES⁺): m/z 470,0 [МН⁺], t_R=0,90 мин (прогон 1,8 минуты).

[432] Синтез 6-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил]пиридазин-3-карбоксамида: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 6-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил]пиридазин-3-карбоксамид (700,0 мг, 1,49 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (20 мл), (1,1,1-триацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (947,2 мг, 2,23 ммоль, 1,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (об./об.=1:3). В результате получали 390,0 мг (56%) 6-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[433] LC-MS (ES⁺): m/z 468,2 [МН⁺], t_R=1,06 мин (прогон 2,0 минуты).

[434] Синтез 6-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиридазин-3-карбоксамида: В кругл од о иную колбу емкостью 100 мл помещали 6-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиридазин-3-карбоксамид (180,0 мг, 0,38 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (10 мл), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид (152,7 мг, 0,38 ммоль, 1,00 эквив.), триацетоксиборгидрид натрия (244,6 мг, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (30 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), промывали солевым раствором (30 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления. Твердое вещество отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep С18 OBD 19×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ бикарбонат аммония) и ацетонитрил (от 48,0% до 73,0% в течение 8 мин); детектор: УФ 254 нм. В результате получали 146,1 мг (47%) 6-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил]пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[435] ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 11,11 (с, 1H), 8,58 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,15-7,12 (м, 1H), 5,13-5,08 (м, 1H), 4,59-4,45 (м, 3Н), 3,90-3,83 (м, 1H), 3,27 (с, 4Н), 3,03 (м, 2Н), 2,97-2,82 (м, 1Н), 2,64-2,53 (м, 5Н), 2,46 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,14-2,09 (м, 2Н), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,96-1,79 (м, 5Н), 1,65 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,19-10,09 (м, 2Н); LC-MS (ES⁺): m/z 812,25 [МН⁺], t_R=1,57 мин (прогон 3,0 минуты).

[436] Химическая формула: C₄₁H₄₃ClFN₉O₉ [811,30].

[437] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 43.

[438] Методика синтеза соединения 109:

[439] 1. Синтез бензил-6-(6-гидроксигекс-1-ин-1-ил)пиридин-3-карбоксилата

[440] В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали раствор бензил-6-хлорпиридин-3-карбоксилата (2,8 г, 11,31 ммоль, 1,00 эквив.) в триэтиламине (50 мл), йодид меди(I) (1,2 г, 6,30 ммоль, 1,50 эквив.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,5 г, 0,50 эквив.), гекс-5-ин-1-ол (1,3 г, 13,25 ммоль, 1,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 90°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 1,1 г (31%) бензил-6-(6-гидроксигекс-1-ин-1-ил)пиридин-3-карбоксилата в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 309,95 [МН], t_R=0,873 мин (прогон 1,90 минуты).

[441] 2. Синтез 6-(6-гидроксигексил)пиридин-3-карбоновой кислоты

[442] В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали раствор бензил-6-(6-гидроксигекс-1-ин-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (1,1 г, 3,56 ммоль, 1,00 эквив.) в метаноле (40 мл), палладированный уголь (2 г, 10,00 эквив.), водород (газ.). Полученный раствор перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 200 мл метанола. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 700 мг (88%) 6-(6-гидроксигексил)пиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла.

[443] LC-MS (ES⁺): m/z 223,95 [МН⁺], t_R=0,377 мин (прогон 1,90 минуты).

[444] 3. Синтез 6-(6-гидроксигексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида

[445] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор 6-(6-гидроксигексил)-пиридин-3-карбоновой кислоты (430 мг, 1,93 ммоль, 1,00 эквив.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (1,5 г, 3,94 ммоль, 2,00 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (1 мл, 0,30 эквив.), 2-хлор-4-[(1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила (690 мг, 2,48 ммоль, 1,30 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/гексаном (1/3). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 580 мг (62%) 6-(6-гидроксигексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиридин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[446] LC-MS (ES⁺): m/z 484,10/486,10 [МН⁺], t_R=0,927 мин (прогон 1,90 минуты).

[447] 4. Синтез 6-(5-[[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил]пиридин-2-ил)гексил-4-метилбензол-1-сульфоната

[448] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор 6-(6-гидроксигексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамид (580 мг, 1,20 ммоль, 1,00 эквив.) в дихлорметане (20 мл), 4-толуолсульфонилхлорид (750 мг, 3,93 ммоль, 1,50 эквив.), триэтиламин (690 мг, 6,82 ммоль, 3,00 эквив.), 4-диметиламинопиридин (35 мг, 0,29 ммоль, 0,10 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором. Твердое вещество сушили на печи в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 430 мг (56%) 6-(5-[[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил]пиридин-2-ил)гексил-4-метилбензол-1-сульфоната в виде желтого твердого вещества.

[449] LC-MS (ES⁺): m/z 638,40/640,40 [МН⁺], t_R=1,336 мин (прогон 2,00 минуты).

[450] 5. Синтез 6-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида

[451] В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали раствор 6-(5-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоилпиридин-2-ил)гексил-4-метилбензол-1-сульфоната (220 мг, 0,34 ммоль, 1,00 эквив.) в ацетонитриле (5 мл), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион; трифторуксусную кислоту (162 мг, 0,35 ммоль, 1,50 эквив.), карбонат калия (25 мг, 0,18 ммоль, 3,00 эквив.), йодид натрия (25 мг, 0,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт (3 мл) очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 мМ бикарбоната аммония) и ацетонитрил (от 56,0% до 65,0% в течение 8 мин); детектор: УФ 254 нм. Получали 41,3 мг продукта. В результате получали 41,3 мг (15%) 6-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[452] ¹Н-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,86 (с, 1H), 8,16-8,09 (м, 1H), 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,47-7,33 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,98-6,89 (м, 1H), 5,09-5,02 (м, 1H), 4,26 (с, 1H), 4,15 (с, 1Н), 3,48-3,42 (м, 4Н), 2,92-2,49 (м, 9Н), 2,46-2,35 (м, 2Н), 2,16-2,01 (м, 1H), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,59-1,47 (м, 2Н), 1,42-1,36 (м, 4Н), 1,27-1,18 (м, 12Н); LC-MS (ES⁺): m/z 808,85/810,85 [МН⁺], t_R=4,79 мин (прогон 8,0 минут).

[453] Химическая формула: C₄₄H₅₀ClN₇O₆ [807,35/809,35].

[454] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 48.

[455] Методика синтеза соединения 158:

[456] 1. Синтез бензил-4-фторбензоата: В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали 4-фторбензойную кислоту (14 г, 99,9 ммоль, 1,0 эквив.), N,N-диметилформамид (150,0 мл), (бромметил)бензол (18,7 г, 109,3 ммоль, 1,1 эквив.), карбонат цезия (27,6 г, 84,7 ммоль, 2,0 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 150 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), органические слои объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/6). В результате получали 18,0 г (78%) бензил-4-фторбензоата в виде твердого вещества.

[457] 2. Синтез бензил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]бензоата: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали бензил-4-фторбензоат (5,0 г, 21,7 ммоль, 1,1 эквив.), N,N-диметилформамид (30,0 мл), пиперидин-4-илметанол (2,3 г, 19,9 ммоль, 1,0 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (7,6 г, 59,1 ммоль, 3,0 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 100°С. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 60,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл×3), органические слои объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/1). В результате получали 3,6 г (55%) бензил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]бензоата в виде белого масла.

[458] LC-MS (ES⁺): 326,30 m/z [МН⁺], t_R=1,18 мин (прогон 1,90 минуты).

[459] 3. Синтез бензил-4-(4-формилпиперидин-1-ил)бензоата: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали бензил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]бензоат (500 мг, 1,54 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (15,0 мл), (1,1,1-триацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (978 мг, 2,31 ммоль, 1,5 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:4). В результате получали 420,0 мг (85%) бензил-4-(4-формилпиперидин-1-ил)бензоата в виде желтого твердого вещества.

[460] LC-MS (ES⁺): 323,95 m/z [МН⁺], t_R=1,04 мин (прогон 1,80 минуты).

[461] 4. Синтез бензил-4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]бензоата: В круглодонную колбу емкостью 150 мл помещали бензил-4-(4-формилпиперидин-1-ил)бензоат (500,0 мг, 1,5 ммоль, 1,0 эквив.), дихлорметан (20,0 мл), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион-трифторацетил (747 мг, 1,7 ммоль, 1,1 эквив.), триацетоксиборгидрид натрия (1,39 г, 6,5 ммоль, 4,0 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (100,0 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 500,0 мг (50%) бензил-4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]бензоата в виде желтого твердого вещества.

[462] LC-MS (ES+): 650,45 m/z [МН+], t_R=1,37 мин (прогон 1,90 минуты).

[463] 5. Синтез 4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]бензойной кислоты: К раствору бензил-4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]бензоата (500,0 мг, 0,8 ммоль, 1,0 эквив.) в 20,0 мл метилового спирта (30,0 мл) в круглодонной колбе емкостью 100 мл в атмосфере азота добавляли Pd/C (10%, 300 мг). Затем, колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, а затем фильтровали через слой Celite и концентрировали в условиях пониженного давления. В результате получали 300,0 мг (69,0%) 4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.

[464] LC-MS (ES⁺): 560,35 m/z [МН⁺], t_R=0,74 мин (прогон 1,90 минуты).

[465] 6. Синтез 4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]бензойную кислоту (300,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 эквив.), N,N-диметилформамид (15,0 мл), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (307,0 мг, 0,8 ммоль, 1,5 эквив.), 2-хлор-4-[(1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрил гидрохлорид (170,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (207,0 мг, 1,6 ммоль, 3,0 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (80 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт (5 мл) очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 ммоль/л бикарбонат аммония) и ацетонитрил (от 59,0% до 80,0% в течение 8 мин); детектор: УФ 220 нм. Получали 4 мл продукта. В результате получали 114 г (25921%) 4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида в виде желтого твердого вещества.

[466] ¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11,05 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=17,8, 8,4 Гц, 3Н), 7,44 (д, 3=9,2 Гц, 1H), 7,34-7,13 (м, 3Н), 7,02-6,87 (м, 3Н), 5,04 (дд, J=12,6, 5,3 Гц, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,82 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 3,58-3,30 (м, 5Н), 2,90-2,66 (м, 3Н), 2,6-2,47 (м, 3Н), 2,50-2,42 (м, 4Н), 2,17 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,98 (дт, J=10,0, 4,5 Гц, 1H), 1,77 (д, J=11,9 Гц, 3Н), 1,18 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).

[467] LC-MS (ES⁺): 820,60 m/z [МН⁺], t_R=2,99 мин (прогон 4,8 минуты).

[468] Методика синтеза соединения 357:

[469] 1. Синтез трет-бутил-6-(2-этокси-2-оксоэтилиден)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата

[470] Смесь t-BuOK (3,98 г, 35,47 ммоль, 2,498 эквив.) и (15,2 г, 35,41 ммоль, 2,493 эквив.) в THF (90 мл) в круглодонной колбе емкостью 250 мл перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем, добавляли трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (3 г, 14,20 ммоль, 1 эквив.), и перемешивали реакционную смесь дополнительно в течение 6 часов при 35°С. Затем, фильтровали через Celite, и промывали осадок на фильтре THF. Неочищенное вещество подвергали очистке на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:5). В результате получали 3,3 г (82,60%) трет-бутил-6-(2-этокси-2-оксоэтилиден)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата в виде бесцветного масла.

[471] LC-MS (ES⁺): m/z 226,1 [МН⁺], t_R=1,267 мин (прогон 2,0 минуты).

[472] 2. Синтез трет-бутил-6-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-кар боксилата

[473] К раствору трет-бутил-6-(2-этокси-2-оксоэтилиден)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (3,296 г, 11,72 ммоль, 1 эквив.) в этаноле (330 мл) в трехгорлой круглодонной колбе емкостью 500 мл под струей N₂ добавляли Pd/C (661,8 мг). Реакционную колбу трижды вакуумировали/продували Н₂. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере Н₂. Затем, смесь фильтровали через слой Celite. Собранный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума. В результате получали 3,12 г (93,99%) трет-бутил-6-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата в виде бесцветного масла.

[474] LC-MS (ES⁺): m/z 228,1 [M-(t-Bu)+H⁺], t_R=1,254 мин (прогон 2,0 минуты).

[475] 3. Синтез трет-бутил-6-(2-гидроксиэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата

[476] В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали трет-бутил-6-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (3,08 г, 10,87 ммоль, 1 эквив.), THF (120 мл), DIBAL-H в THF (1М) (32,6 мл, 229,28 ммоль, 3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (60 мл×1). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (120 мл×2). Полученную смесь промывали солевым раствором (100 мл×1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в условиях вакуума. В результате получали 2,53 г (96,45%) трет-бутил-6-(2-гидроксиэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

[477] LC-MS (ES⁺): m/z 186,1 [МН⁺], t_R=1,061 мин (прогон 2,0 минуты).

[478] 4. Синтез 2-[2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]этан-1-ола трифторацетата

[479] В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор трет-бутил-6-(2-гидроксиэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2,52 г, 10,44 ммоль, 1 эквив.) в DCM (120 мл), трифторуксусную кислоту (7,7 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали досуха и сушили в условиях вакуума. В результате получали 2,66 г (99,80%) 2-[2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]этан-1-ола трифторацетата в виде светло-желтого масла.

[480] 5. Синтез трет-бутил-4-[6-(2-гидроксиэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензоата

[481] К раствору трет-бутил-4-фторбензоата (10,25 г, 52,24 ммоль, 5,012 эквив.) в DMSO (50 мл) в круглодонной колбе емкостью 250 мл добавляли DIEA (14 мл, 84,71 ммоль, 8,128 эквив.). Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем добавляли 2-[2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]этан-1-ола трифторацетат (2,66 г, 10,42 ммоль, 1 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл×1). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл×2) и солевым раствором (50 мл×1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенное вещество подвергали очистке на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:2). В результате получали 311,5 мг (9,42%) трет-бутил-4-[6-(2-гидроксиэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензоата в виде светло-желтого твердого вещества.

[482] LC-MS (ES⁺): m/z 318,2 [МН⁺], t_R=1,314 мин (прогон 2,0 минуты).

[483] 6. Синтез трет-бутил-4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензоата

[484] К раствору PPh₃ (361,7 мг, 1,38 ммоль, 1,506 эквив.) в THF (15 мл) при перемешивании по каплям добавляли DIAD (280,2 мг, 1,39 ммоль, 1,513 эквив.) при комнатной температуре в атмосфере N₂. К смеси добавляли трет-бутил-4-[6-(2-гидроксиэтил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензоат (290,7 мг, 0,92 ммоль, 1 эквив.), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (377,4 мг, 1,38 ммоль, 1,503 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), и промывали объединенные органические слои солевым раствором (20 мл×1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенное вещество подвергали очистке на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 90,8 мг (17,28%) трет-бутил-4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензоата в виде светло-коричневого твердого вещества.

[485] LC-MS (ES⁺): m/z 574,05 [МН⁺], t_R=1,443 мин (прогон 2,0 минуты).

[486] 7. Синтез 4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензойной кислоты

[487] К раствору трет-бутил-4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензоата (70,2 мг, 0,12 ммоль, 1 эквив.) в DCM (2,0 мл) добавляли TFA (0,6 мл, 8,08 ммоль, 66,008 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали досуха и сушили в условиях вакуума. В результате получали 63,3 мг (99,95%) 4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензойной кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.

[488] LC-MS (ES⁺): m/z 518,2 [МН⁺], t_R=1,166 мин (прогон 2,0 минуты).

[489] 8. Синтез 4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-lH-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида

[490] К раствору 4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]бензойной кислоты (63,3 мг, 0,12 ммоль, 1 эквив.) в DMF (3,4 мл) добавляли DIEA (0,32 мл, 1,94 ммоль, 15,830 эквив.), затем HATU (51,5 мг, 0,14 ммоль, 1,107 эквив.), и в завершение 2-хлор-4-[(1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила гидрохлорид (43,4 мг, 0,14 ммоль, 1,126 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3); объединенные органические слои промывали водой (10 мл×2) и солевым раствором (10 мл×1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD С18, 19×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ацетонитрил (фаза В от 20% до 60% в течение 8 мин); детектор: УФ 254/220 нм. В результате получали 57,4 мг (60,30%) 4-[6-(2-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]этил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида в виде белого твердого вещества.

[491] ¹H-ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) δ 1,13 (с, 6Н), 1,22 (с, 6Н), 1,88-2,01 (м, 5Н), 2,29 (д, J=5,7 Гц, 3Н), 2,44-2,56 (м, 2Н), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,73 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,98 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,07 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,25 (с, 1H), 5,02-5,08 (м, 1Н), 6,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,93 (дд, J1=2,1 Гц, J2=8,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 2Н), 7,63-7,66 (м, 2Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 11,05 (с, 1H); LC-MS (ES⁺): m/z 778,30 [МН⁺], t_R=3,222 мин (прогон 4,60 минуты); LC-MS (ES⁺): m/z 778,30/780,30 [МН⁺], t_R=3,222 мин (прогон 4,60 минуты).

[492] Химическая формула: C₄₃H₄₄ClN₅O₇ [777,29/779,29].

[493] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 44.

[494] Методика синтеза соединения 579:

[495] Синтез трет-бутил-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-карбамата

[496] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-N-[(1R,4R)-4-гидроксициклогексил]карбамат (500,0 мг, 2,32 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (10,0 мл), гидрид натрия (82,8 мг, 3,45 ммоль, 1,50 эквив.), 2-хлор-4-фторбензонитрил (432,6 мг, 2,78 ммоль, 1,20 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°С на бане со льдом в воде. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 20,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40,0 мл), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали хлоридом натрия (40,0 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/2). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 470,0 мг (58%) трет-бутил-N-[(1R,4R-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]карбамата в виде желтого масла.

[497] LC-MS (ES⁺): m/z 295,0 [МН⁺], t_R=1,199 мин (прогон 1,90 минуты).

[498] Химическая формула: C₁₈H₂₃ClH₂O₃ [350,14]

[499] 2. Синтез 4-(((1R,4R)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрила гидрохлорида:

[500] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]карбамат (470,0 мг, 1,34 ммоль, 1,00 эквив.), метанол (5,0 мл), хлороводород. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 340,0 мг (88%) 4-(((1R,4R)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрила гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.

[501] LC-MS (ES⁺): m/z 250,90 [МН⁺], t_R=0,537 мин (прогон 1,90 минуты).

[502] Химическая формула: C₁₃H₁₅ClN₂O [250,09].

[503] 3. Синтез метил-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксилата

[504] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (2 г, 11,59 ммоль, 1 эквив.), DMSO (15 мл, 0,19 ммоль, 0,017 эквив.), DIEA (0,2 мл, 0,000 эквив.), пиперидин-4-илметанол (1,3 мг, 0,01 ммоль, 1 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 120°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (10 мл×1). Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (1:1). В результате получали 2,21 г (65%)метил-5-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

[505] LC-MS (ES+): m/z 251,13 [МН+], t_R=0,61 мин (прогон 1,9 минуты).

[506] 4. Синтез 5-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновой кислоты

[507] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали метил-5-[4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоксилат (2,21 г, 8,79 ммоль, 1 эквив.), метанол (40 мл), гидроксид лития (0,633 мг, 0,03 ммоль, 0,003 эквив.), воду (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали. Значение рН корректировали до 4 добавлением 1М HCl. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (10 мл×1). Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 1,7042 г (81,67%) 5-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

[508] LC-MS (ES+): m/z 237,11 [МН+], t_R=0,75 мин (прогон 2,0 минуты).

[509] 5. Синтез 5-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1S,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиразин-2-карбоксамида

[510] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 5-[4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил]пиразин-2-карбоновую кислоту (310 мг), DMF (15 мл), DIEA (563,69 мг), 2-хлор-4-[[(1S,4S)-4-аминоциклогексил]окси]бензонитрил (250 мг), ВОР (386,28 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3), и промывали органический слой солевым раствором (30 мл×1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 243,5 мг 5-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1S,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-пиразин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

[511] LC-MS (ES+): m/z 469,19 [МН+], t_R=0,99 мин (прогон 1,9 минуты).

[512] 6. Синтез 5-(4-формил11иперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил]пиразин-2-карбоксамида

[513] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 5-[4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиразин-2-карбоксамид (150,1 мг, 0,32 ммоль, 1 эквив.), дихлорметан (15 мл, 0,18 ммоль, 0,553 эквив.), реагент Десс-Мартина (271,37 мг). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3), и промывали органический слой солевым раствором (30 мл×1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 200 мг 5-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиразин-2-карбоксамида (неочищ.) в виде белого твердого вещества.

[514] LC-MS (ES+): m/z 467,17 [МН+], t_R=1,03 мин (прогон 1,9 минуты).

[515] 7. Синтез 5-(4-[[(пропан-2-ил)[(1R,3R)-3-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]циклобутил]амино]метил]пиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиразина

[516] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 5-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиразин-2-карбоксамид (220 мг, 0,47 ммоль, 1 эквив.), дихлорметан (20 мл, 0,24 ммоль, 0,501 эквив.), изопропоксид титана(IV) (2 мл, 0,01 ммоль, 0,015 эквив.), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-[(1R,3R)-3-[(пропан-2-ил)амино]циклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (420 мг, 1,09 ммоль, 2,318 эквив.), NaH(OAc)₃ (340 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 60°С на масляной бане. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3) и промывали органический слой солевым раствором (30 мл×1). Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XSelect CSH Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ацетонитрил (фаза В от 30% до 55% в течение 8,5 мин); детектор: УФ 254/220 нм. В результате получали 26 мг (6,60%) 5-(4-[[(пропан-2-ил)[(1R,3R)-3-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]циклобутил]амино]метил]пиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиразина в виде светло-желтого твердого вещества.

[517] ¹Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 11,09 (с, 1Н), 8,56 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 1H), 7,92-7,82 (м, 2Н), 7,40-7,36 (с, 1H), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,12-7,09 (м, 1H), 5,12-5,10 (м, 1H), 4,90-4,81 (с, 1H), 4,51-4,48 (м, 3Н), 3,91-3,80 (с, 1H), 3,72-3,62 (м, 1H), 3,00-2,81 (м, 4Н), 2,79-2,68 (м, 1H), 2,50-2,42 (м, 3Н), 2,30-2,00 (м, 7Н), 1,99-1,81 (м, 4Н), 1,80-1,36 (м, 5Н), 1,21-1,01 (м, 2Н), 0,91-0,71 (м, 6Н); LC-MS (ES⁺): m/z 837,30/839,30 [МН⁺], t_R=2,934 мин (прогон 4,80 минуты).

[518] Химическая формула: C₄₄H₄₉ClN₆O₇ [836,34/838,34].

[519] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 49.

[520] Методика синтеза соединения 278:

[521] Стадия 1: [(R-трет-бутил-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбамат].

[522]

[523] Смесь (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил-4-метилбензолсульфоната (12,6 г, неочищ.), 2-хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (7,1 г, 34,9 ммоль) и карбоната цезия (5,8 г, 48,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой собирали, и экстрагировали водный слой этилацетатом (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 50%-100% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7,0 г, выход 58%) в виде белого твердого вещества.

[524] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,42 (с, 9Н), 4,02-4,11 (м, 1Н), 4,16-4,30 (м, 2Н), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,80 (м, 1H), 7,96 (с, 1H).

[525] Химическая формула: C₁₈H₂₁ClN₄O₂; Молекулярная масса: 360,84.

[526] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 20.

[527] Стадия 2: [(R)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила гидрохлорид]

[528]

[529] Раствор (R)-трет-бутил-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбамата (7,0 г, 19,4 ммоль) в растворе хлороводорода в диоксане (4М, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который растирали с дихлорметаном (25 мл). Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях вакуума с получением (R)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила гидрохлорида (4,3 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[530] Стадия 3: [трет-бутил-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат].

[531]

[532] Смесь трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (10 г, 53,7 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (12,6 г, 97,6 ммоль) и 3-бромпроп-1-ина (5,8 г, 48,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали в течение 2 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (80 мл) и водой (80 мл). Органический слой собирали, и экстрагировали водный слой этилацетатом (45 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 50% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10,5 г, выход 96%) в виде бледно-желтого масла.

[533] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,46 (с, 9Н), 2,26 (т, J=2,4 Гц, 1H), 2,51 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,32 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,47 (т, J=4,8 Гц, 4Н).

[534] Химическая формула: C₁₂H₂₀N₂O₂; Молекулярная масса: 224,30.

[535] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 20.

[536] Стадия 2: [трет-бутил-4-((3-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат].

[537]

[538] Смесь трет-бутил-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,0 г, 13,4 ммоль), этилдиазоацетата (2,3 г, 20,1 ммоль) и трифторметансульфоната цинка (974 мг, 2,68 ммоль) в триэтиламине (9,3 мл, 67 ммоль) перемешивали при 100°С в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, и экстрагировали водный слой этилацетатом (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 100%-200% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-((3-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (2,1 г, выход 47%) в виде желтого масла.

[539] LC-MS: (ES⁺): m/z 339,5 [М+Н]⁺. t_R=1,772 мин.

[540] Стадия 3: [5-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота].

[541]

[542] Смесь трет-бутил-4-((3-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,48 ммоль) и лития гидроксида моногидрата (250 мг, 5,91 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (10 мл)-вода (2,5 мл)-метанол (2,5 мл) перемешивали при 45°С в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь подкисляли добавлением разбавленной соляной кислоты (1н) до рН 6-7, и концентрировали полученную смесь в условиях пониженного давления с получением 5-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,1 г, неочищ.) в виде желтого твердого вещества.

[543] LC-MS: (ES⁺): m/z 311,3 [М+Н]⁺. t_R=1,378 мин.

[544] Стадия 4: [(R)-трет-бутил-4-((3-((1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбамоил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат].

[545]

[546] Смесь 5-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,1 г, неочищ.), (R)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила гидрохлорида (336 мг, 1,29 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (371 мг, 1,94 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (262 мг, 1,94 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (835 мг, 6,5 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (980 мг, 2,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 100%-200% этилацетатом в гексане) с получением (R)-трет-бутил-4-((3-((1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбамоил)-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, выход 37% в два 2 приема) в виде белого твердого вещества.

[547] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 2,42 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,44 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 4,24-4,29 (м, 1H), 4,40-4,46 (м, 1H), 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,78 (м, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,2 Гц, 1Н).

[548] Химическая формула: C₂₇H₃₃ClN₈O₃; Молекулярная масса: 553,06.

[549] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 31.

[550] LC-MS: (ES⁺): m/z 553,3 [М+Н]⁺. t_R=2,181 мин.

[551] Стадия 5: [(R)-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида дигидрохлорид].

[552]

[553] Раствор трет-бутил-4-(2-(2-(4-(5-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 0,29 ммоль) в растворе хлороводорода в диоксане (4М, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который растирали с дихлорметаном (25 мл). Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях вакуума с получением (R)-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида дигидрохлорида (130 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества.

[554] ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 3,50-3,62 (м, 8Н), 4,30-4,48 (м, 4Н), 4,58-4,64 (м, 1H), 6,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,00-7,03 (м, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H).

[555] Химическая формула: C₂₂H₂₇Cl₃N₈O; Молекулярная масса: 525,86.

[556] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 23.

[557] LC-MS: (ES⁺): m/z 453,3 [М+Н]⁺. t_R=1,916 мин.

[558] Стадия 6: [4-хлорбутил-4-метилбензолсульфонат]

[559]

[560] Смесь 4-хлорбутан-1-ола (5 г, 46,05 ммоль), триэтиламина (9. 3 г, 92,1 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (562 мг, 4,61 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (9,63 г, 50,66 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой собирали, и экстрагировали водный слой этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 20% этилацетатом в гексане) с получением 4-хлорбутил-4-метилбензолсульфоната (12,0 г, выход 99%) в виде бесцветного масла.

[561] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,80-1,84 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 3,49-3,53 (м, 2Н), 4,04-4,08 (м, 2Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н).

[562] Химическая формула: C₁₁H₁₅ClO₃S; Молекулярная масса: 262,75.

[563] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 15.

[564] LC-MS: (ES⁺): m/z 263,1 [М+Н]⁺. t_R=2,888 мин.

[565] Стадия 7: [5-(4-хлорбутокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион]

[566]

[567] Смесь 4-хлорбутил-4-метилбензолсульфоната (0,96 г, 3,65 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (1 г, 3,65 ммоль) и карбоната калия (0,76 г, 5,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, и экстрагировали водный слой этилацетатом (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 33%-50% этилацетатом в гексане) с получением 5-(4-хлорбутокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (220 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества.

[568] LC-MS: (ES⁺): m/z 365,1 [М+Н]⁺. t_R=2,547 мин.

[569] Стадия 8: [N-((R)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид]

[570]

Смесь (R-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида дигидрохлорида (130 мг, 0,25 ммоль), 5-(4-хлорбутокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (90 мг, 0,25 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (162 мг, 1,25 ммоль) и йодида калия (124 мг, 0,75 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при 100°С в герметизированной пробирке в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной TLC (элюирование 8% метанолом в дихлорметане) с получением N-((R)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (45 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества.

[571] ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,11 (д, J=5,6 Гц, 3Н), 1,23 (с, 1H), 1,57 (с, 1H), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,08 (м, 2Н), 2,22-2,40 (м, 8Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,84-2,94 (м, 1H), 3,30 (с, 1H), 3,51 (с, 2Н), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,42-4,48 (м, 3Н), 5,08-5,15 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32-7,6 (м, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80-7,85 (м, 2Н), 7,99 (с, 2Н), 8,08 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,1 (с, 1H), 13,1 (с, 1Н).

[572] Химическая формула: C₃₉H₄₁ClN₁₀O₆; Молекулярная масса: 781,26.

[573] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 41.

[574] LC-MS: (ES⁺): m/z 781,4 [М+Н]⁺. t_R=2,113 мин.

[575] Методика синтеза соединения 612:

[576] Синтез трет-бутил-4-[[1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]метил]-пиперазин-1-карбоксилата: В герметизированную пробирку емкостью 20-30 мл помещали раствор 1,2-дифтор-4-нитробензола (977,5 мг, 6,1 ммоль, 1,0 эквив.) в диметилсульфоксиде (10 мл), трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (1,5 г, 5,1 ммоль, 0,8 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (2,0 г, 15,3 ммоль, 2,5 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 10 мл воды со льдом. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×2), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:0). В результате получали 1,5 г (58%) трет-бутил-4-[[1-(2-фтор-4-нитрофенил)-пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[577] LC-MS (ES⁺): m/z 423,30 [МН⁺], t_R=1,58 мин (прогон 1,9 минуты).

[578] Синтез трет-бутил-4-[[1-(4-амино-2-фторфенил)пиперидин-4-ил]метил]-пиперазин-1-карбоксилата: К раствору трет-бутил-4-[[1-(2-фтор-4-нитрофенил)-пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,6 ммоль, 1,0 эквив.) в 15 мл i-PrOH в круглодонной колбе емкостью 100 мл в атмосфере азота добавляли Pd/C (10%, 40,0 мг). Затем, колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, а затем фильтровали через слой Celite и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. В результате получали 1,2 г (86%) трет-бутил-4-[[1-(4-амино-2-фторфенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде розового твердого вещества.

[579] LC-MS (ES⁺): m/z 393,10 [МН⁺], t_R=0,74 мин (прогон 1,9 минуты).

[580] 3. Синтез трет-бутил-4-[(1-[4-[(1-цианоциклобутил)амино]-2-фторфенил]пиперидин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-4-[[1-(4-амино-2-фторфенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,1 ммоль, 1,0 эквив.) в тетрагидрофуране (10 мл), циклобутанон (428,6 мг, 6,1 ммоль, 2,0 эквив.), ZnCl₂ (2,1 г, 15,4 ммоль, 5,0 эквив.), TMSCN (606,1 мг). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 10 мл 1 мМ FeSO₄ Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×2), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (5:1). В результате получали 990,0 мг (69%) трет-бутил-4-[(1-[4-[(1-цианоциклобутил)амино]-2-фторфенил]пиперидин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде черного твердого вещества.

[581] LC-MS (ES⁺): m/z 472,35 [МН⁺], t_R=1,50 мин (прогон 1,9 минуты).

[582] 4. Синтез трет-бутил-4-[(1-[4-[7-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)-8-имино-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил]-2-фторфенил]пиперидин-4-ил)метил]-пиперазин-1-карбоксилата: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-4-[(1-[4-[(1-цианоциклобутил)амино]-2-фторфенил]пиперидин-4-ил)метил]-пиперазин-1-карбоксилата (402,6 мг, 1,3 ммоль, 1,0 эквив.) в толуоле (10 мл), 3-хлор-5-изотиоцианатопиридин-2-карбонитрил (200,0 мг, 1,5 ммоль, 1,2 эквив.), 4-диметиламино-пиридин (156,4 мг, 1,9 ммоль, 1,5 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 5 мл воды со льдом. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×2), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:0). В результате получали 230,0 мг (30,4%) трет-бутил-4-[(1-[4-[7-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)-8-имино-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил]-2-фторфенил]пиперидин-4-ил)метил]-пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[583] LC-MS (ES⁺): m/z 667,30 [МН⁺], t_R=1,52 мин (прогон 1,9 минуты).

[584] 5. Синтез 3-хлор-5-(5-[3-фтор-4-[4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил]-фенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридин-2-карбонитрила гидрохлорида: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-4-[(1-[4-[7-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)-8-имино-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил]-2-фторфенил]пиперидин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (230,0 мг, 0,3 ммоль, 1,0 эквив.) в метаноле (10 мл), хлороводород (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 80°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 5 мл воды со льдом. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×2), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. В результате получали 200,1 мг (96%) 3-хлор-5-(5-[3-фтор-4-[4-(пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил]фенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридин-2-карбонитрила гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.

[585] LC-MS (ES⁺): m/z568,25 [МН⁺], t_R=1,26 мин (прогон 1,9 минуты).

[586] 6. Синтез 3-хлор-5-(5-[4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридин-2-карбонитрила: В герметизированную пробирку емкостью 20-30 мл помещали раствор 3-хлор-5-(5-[3-фтор-4-[4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил]фенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридин-2-карбонитрила гидрохлорида (100,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 эквив.) в диметилсульфоксиде (10 мл), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (40,6 мг, 0,2 ммоль, 0,9 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (56,9 мг, 0,44 ммоль, 2,66 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 130°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 5 мл воды со льдом. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×2), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л бикарбонат аммония), подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 56% В до 76% В в течение 8 мин; 254 нм; t_R: 7,6 мин; получали 5 мл продукта. В результате получали 72,7 мг (60%) 3-хлор-5-(5-[4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиридин-2-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.

[587] ¹Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11,10 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,33-7,13 (м, 4Н), 5,09 (дд, J=12,6, 5,4 Гц, 1Н), 3,50-3,45 (м, 6Н), 2,90-2,81 (м, 4Н), 2,71-2,2,60 (м, 3Н), 2,61-2,45 (м, 5Н), 2,38-2,36 (м, 1H), 2,30-2,28 (м, 2Н), 2,05-1,99 (м, 2Н), 1,89-1,80 (м, 2Н), 1,76-1,72 (м, 1H), 1,61-1,55 (м, 1H), 1,39-1,22 (м, 2Н); LC-MS (ES⁺): m/z 824,35 [МН⁺], t_R=1,27 мин (прогон 2,9 минуты).

[588] Химическая формула: C₄₁H₃₉ClFN₉O₅S [823,25].

[589] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 39.

[590] Методика синтеза соединения 603:

[591] 1. Синтез 4-фтор-N-гидроксибензол-1-карбоксимидамида: В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали 4-фторбензонитрил (5,00 г, 41,28 ммоль, 1 эквив.), гидроксиламина гидрохлорид (14,0 г, 201,47 ммоль, 4,880 эквив.), этанол (150 мл) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (27,0 г, 208,90 ммоль, 5,060 эквив.). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 85°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя метанолом/этилацетатом (1:10). В результате получали 5,70 г (89,57%) 4-фтор-N-гидроксибензол-1-карбоксимидамида в виде белого твердого вещества.

[592] LC-MS (ES⁺): m/z 155,30 [МН]⁺, t_R=0,60 мин (прогон 2,00 минуты).

[593] 2. Синтез 3-(4-фторфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 4-фтор-N-гидроксибензол-1-карбоксимидамид (5,70 г, 36,98 ммоль, 1,0 эквив.), ацетилацетат (54,1 г, 529,93 ммоль, 14,3 эквив.) и уксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 120°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 150 мл воды. Значение рН раствора корректировали до 7 добавлением NaHCO₃. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (30 мл×2). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия, и отфильтровывали твердое вещество. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 6,10 г (92,59%) 3-(4-фторфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества.

[594] LC-MS (ES⁺): m/z 178,95 [МН]⁺, t_R=1,18 мин (прогон 2,00 минуты).

[595] 3. Синтез трет-бутил-4-([1-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]азетидин-3-ил]метил)пиперазин-1-карбоксилата: В герметизированную пробирку емкостью 30 мл помещали 3-(4-фторфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол (523,0 мг, 2,94 ммоль, 1,5 эквив.), трет-бутил-4-(азетидин-3-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (500,0 мг, 1,96 ммоль, 1 эквив.), диметилсульфоксид (15 мл, 211,18 ммоль, 107,852 эквив.) и Cs₂CO₃ (1,91 г, 5,86 ммоль, 3,0 эквив.). Полученную суспензию перемешивали в течение 20 часов при 150°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 150 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (30 мл×2). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 380,0 мг (46,93%) трет-бутил-4-([1-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]азетидин-3-ил]метил)пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

[596] LC-MS (ES⁺): m/z 414,40 [МН]⁺, t_R=0,90 мин (прогон 2,00 минуты).

[597] 4. Синтез трет-бутил-4-[[1-(4-карбамимидоилфенил)азетидин-3-ил]метил]-пиперазин-1-карбоксилата: В продутую азотом круглодонную колбу емкостью 100 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали трет-бутил-4-([1-[4-(5-метил-1,2,4-океадиазол-3-ил)фенил]азетидин-3-ил]метил)пиперазин-1-карбоксилат (380,0 мг, 0,92 ммоль, 1 эквив.), метанол (50 мл), АсОН (2 мл, 34,90 ммоль, 37,981 эквив.) и 10% Pd/C (300 мг). Колбу трижды быстро вакуумировали/заполняли заново водородом и, в завершение, подсоединяли к баллону с Н₂ (10 л). Полученную суспензию перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и дополнительно последовательно промывали 200 мл метанола и 200 мл ацетонитрила. Объединенный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. В результате получали 100,0 мг (29,14%) трет-бутил-4-[[1-(4-карбамимидоилфенил)-азетидин-3-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

[598] LC-MS (ES⁺): m/z 374,05 [МН]⁺, t_R=0,75 мин (прогон 2,00 минуты).

[599] 5. Синтез 2-хлор-4-[[(1R,4R)-4-(2-бромацетил)циклогексил]окси]бензонитрила: В продутую азотом трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали (1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексан-1-карбоновую кислоту (400,0 мг, 1,43 ммоль, 1,0 эквив.), дихлорметан (30 мл), оксалилхлорид (220,0 мг, 1,73 ммоль, 1,2 эквив.) и каплю N,N-диметилацетамида (30,0 мг, 0,41 ммоль, 0,29 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и растворяли остаток в ацетонитриле (20 мл). В раствор добавляли (триметилсилил)диазометан (2,2 мл, 4,4 ммоль, 3,0 эквив., 2М в гексане). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем охлаждали на бане со льдом в воде. В охлажденную смесь добавляли раствор HBr в АсОН (40%) (1,05 г, 5,17 ммоль, 3,613 эквив.), а затем удаляли охлаждающую баню. Полученный раствор оставляли для прохождения реакции при перемешивании дополнительно в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (30 мл×2). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия, и отфильтровывали твердое вещество. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:5). В результате получали 380 мг (74,51%) 2-хлор-4-[[(1R,4R)-4-(2-бромацетил)циклогексил]-окси]бензонитрила в виде белого твердого вещества.

[600] LC-MS (ES⁺): m/z 355,85 [МН]⁺, t_R=1,05 мин (прогон 1,90 минуты).

[601] 6. Синтез трет-бутил-4-[[1-(4-[5-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил]-1Н-имидазол-2-ил]фенил)азетидин-3-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата: В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-4-[[1-(4-карбамимидоилфенил)азетидин-3-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилат (100,0 мг, 0,27 ммоль, 1,0 эквив.), тетрагидрофуран (15 мл) и раствор NaHCO₃ (113,0 мг, 1,35 ммоль, 5,0 эквив.) в воде (3 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 минут, в колбу добавляли раствор 2-хлор-4-[[(1R,4R)-4-(2-бромацетил)циклогексил]окси]бензонитрила (96,0 мг, 0,27 ммоль, 1 эквив.) в THF (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 24 часов при 50°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 150 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (50 мл×2). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия, и отфильтровывали твердое вещество. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя метанолом/этил ацетатом (1:10). В результате получали 50,0 мг (29,43%) трет-бутил-4-[[1-(4-[5-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-1H-имидазол-2-ил]фенил)-азетидин-3-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилат в виде не совсем белого твердого вещества.

[602] LC-MS (ES⁺): m/z 631,15 [МН]⁺, t_R=0,94 мин (прогон 2,00 минуты).

[603] 7. Синтез 4-[[1-(4-[5-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-1Н-имидазол-2-ил]фенил)азетидин-3-ил]метил]пиперазин-1-ия трифторацетата: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-[[1-(4-[5-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-1Н-имидазол-2-ил]фенил)азетидин-3-ил]метил]-пиперазин-1-карбоксилат (50,0 мг, 0,08 ммоль, 1 эквив.), дихлорметан (20 мл, 314,60 ммоль, 3971,566 эквив.) и 2,2,2-трифторацетальдегид (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 50,0 мг (97,84%) 4-[[1-(4-[5-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-1Н-имидазол-2-ил]фенил)азетидин-3-ил]метил]пиперазин-1-ия трифторацетат в виде не совсем белого твердого вещества.

[604] 8. Синтез 2-хлор-4-[[(1R,4R)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)азетидин-1-ил]фенил]-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил]окси]бензонитрила: В герметизированную пробирку емкостью 8 мл помещали 4-[[1-(4-[5-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]-1Н-имидазол-2-ил]фенил)азетидин-3-ил]метил]пиперазин-1-ия трифторацетат (50,0 мг, 0,08 ммоль, 1 эквив.), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (54,0 мг, 0,20 ммоль, 2,522 эквив.), диметилсульфоксид (4 мл, 56,31 ммоль, 726,583 эквив.) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (2 мл, 12,10 ммоль, 156,134 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 130°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 150 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (50 мл×2). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия, и отфильтровывали твердое вещество. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя метанолом/этилацетатом (1:10). Неочищенный продукт дополнительно очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 45% В до 63% В в течение 8 мин; 254 нм; t_R: 7,8 мин). В результате получали 31,5 мг (51,62%) 2-хлор-4-[[(1R,4R)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)азетидин-1-ил]-фенил]-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил]окси]бензонитрила в виде желтого твердого вещества.

[605] ¹H-ЯМР (300 МГц, Me₂SO-d₆): δ 11,08 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71-7,67 (м, 3Н), 7,39-7,25 (м, 3Н), 7,13 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,74 (с, 1Н), 6,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,07 (дд, J=12,7, 5,5 Гц, 1H), 4,60 (ушир. с, 1H), 3,98 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,54-3,30 (м, 7Н), 3,29-3,120 (м, 5Н), 3,11-2,79 (м, 3Н), 2,67-2,55 (м, 3Н), 2,18-2,01 (м, 5Н), 1,75-1,35 (м, 4Н); LC-MS (ES⁺): m/z 787,50 [MH⁺], HPLC: t_R=5,13 мин (прогон 10,00 минуты).

[606] Химическая формула: C₄₃H₄₃ClN₈O₅ [787,31].

[607] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 43.

[608] Методика синтеза соединения 609:

[609] 1. Синтез трет-бутил-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамата

[610]

[611] В продутую азотом трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали раствор трет-бутил-N-[(1R,3R)-3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамата (600,0 мг, 2,47 ммоль, 1,00 эквив.) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл). Затем, при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (198,0 мг, 8,25 ммоль, 2,00 эквив.). Спустя 30 минут, к смеси добавляли 2-хлор-4-фторбензонитрил (459,0 мг, 2,95 ммоль, 1,20 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры на водяной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×3), и объединяли органические слои. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/5). В результате получали 100,0 мг (11%) трет-бутил-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамата в виде бесцветного масла.

[612] LC-MS (ES⁺): m/z 279,10 [МН-100]⁺, t_R=1,20 мин (прогон 2,5 минуты).

[613] 2. Синтез 2-хлор-4-[(1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]-бензонитрила

[614]

[615] В продутую азотом круглодонную колбу емкостью 100 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали трет-бутил-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамат (500,0 мг, 1,32 ммоль, 1,00 эквив.), хлороводород в диоксане (3 мл, 4М), 1,4-диоксан (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 447,0 мг (87%) 2-хлор-4-[(1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила в виде белого твердого вещества.

[616] 3. Синтез трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат

[617] В колбу емкостью 100 мл помещали раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (5 г, 18,10 ммоль, 1,00 эквив.) в метилсульфоксиде (30 мл), метилсульфоксид (30 мл), N,N-диизопропилэтиламин (12,5 мл, 2,00 эквив.), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (3,75 г, 20,13 ммоль, 1,10 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 110°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (200 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 6,5 г (81%) трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[618] LC-MS (ES⁺): m/z 443,00 [МН⁺], t_R=1,156 мин (прогон 2,0 минуты).

[619] 4. Синтез трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата

[620] В продутую азотом герметизированную пробирку емкостью 50 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (2 г, 4,52 ммоль, 1,00 эквив.), тетрагидрофуран (30 мл). Затем, при перемешивании при -75°С в течение 20 минут по каплям добавляли метилмагнийбромид (6 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 60°С. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:0). В результате получали 1,5 г (72%) трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде неочищенного желтого масла.

[621] 5. Синтез 3-[3-метил-1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пиперидин-2,6-диона

[622] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (1,5 г, 3,27 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (20 мл), триэтилсилан (15 мл). Затем, при перемешивании по каплям добавляли трифторэфират бора (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли водой (35 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (15 мл×3), водные слои объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 1,12 г (100%) 3-[3-метил-1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пиперидин-2,6-диона в виде неочищенного желтого масла.

[623] LC-MS (ES⁺): m/z 343,00 [МН⁺], t_R=0,658 мин (прогон 2,0 минуты).

[624] 6. Синтез трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата

[625] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 3-[3-метил-1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пиперидин-2,6-дион (1,12 г, 3,27 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (50 мл), (Вос)₂O (1,5 г, 6,87 ммоль, 2,10 эквив.). Затем, при перемешивании по каплям добавляли триэтиламин (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл×2). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (8:2). Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (ACN от 32,0% до 41,0% в 9 мин); детектор: УФ 254 нм. В результате получали 435 мг (30%) трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.

[626] LCMS42-PH-ARV-LS-046-E-20-3(60861-135Q)1T.

[627] LC-MS (ES⁺): m/z 443,40 [MH⁺], t_R=2,034 мин (прогон 4,6 минуты).

[628] 7. Синтез 3-[3-метил-1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пиперидин-2,6-диона трифторацетата

[629] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (435 мг, 0,98 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (30 мл), трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 500 мг (1,11%) 3-[3-метил-1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пиперидин-2,6-диона трифторацетата в виде неочищенного желтого масла.

[630] 8. Синтез 4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида

[631] В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали 4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]бензойную кислоту (250 мг, 1,06 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (6 мл), HATU (485 мг, 1,28 ммоль, 1,20 эквив.). Затем, в течение 5 минут добавляли N,N-диизопропилэтиламин (550 мг, 4,26 ммоль, 4,01 эквив.). К смеси добавляли 2-хлор-4-[(1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила гидрохлорид (335 мг, 1,06 ммоль, 1,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли водой (25 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (15 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1). В результате получали 514 мг (98%) 4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида в виде не совсем белого твердого вещества.

[632] LC-MS (ES⁺): m/z 496,05 [МН⁺], t_R=1,133 мин (прогон 2,0 минуты).

[633] 9. Синтез 4-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида

[634] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали 4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид (600 мг, 1,21 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (20 мл). Затем, при 0°С порциями добавляли реагент Десс-Мартина (1,02 г). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Затем, реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (50 мл) и раствора тиосульфата натрия (50 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 450 мг (75%) 4-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида в виде не совсем белого твердого вещества.

[635] LC-MS (ES⁺): m/z 494,10 [МН⁺], t_R=1,074 мин (прогон 1,9 минуты).

[636] 10. Синтез 4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида

[637] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали 4-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид (130 мг, 0,26 ммоль, 1,00 эквив.), 3-[3-метил-1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пиперидин-2,6-диона трифторацетат (110 мг, 0,24 ммоль, 0,92 эквив.), дихлорметан (20 мл). Затем, при перемешивании в течение 16 часов по каплям добавляли DIEA (0,3 мл). К смеси порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (550 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (15 мл×3), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (ACN от 53,0% до 72,0% в течение 8 мин); детектор: УФ 254 нм. В результате получали 53,4 мг (25%) 4-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-Н-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида в виде белого твердого вещества.

[638] ¹H-ЯМР-PH-ARV-LS-046-E-0: (300 МГц, DMSO, м.д.) δ 10,90-10,88 (ушир., 1Н), 7,92-7,89 (д, J=9 Гц, 1H), 7,75-7,72 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 7,21 (ушир., 1Н), 7,10-6,94 (м, 5Н), 4,65-4,64 (м, 1H), 4,54-4,52 (м, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,06-4,03 (д, J=9 Гц, 1H), 3,88-3,84 (м, 2Н), 3,31-3,28 (м, 4Н), 2,83-2,75 (м, 3Н), 2,63-2,58 (м, 6Н), 2,22-2,20 (м, 2Н), 1,96-1,94 (м, 1H), 1,83-1,79 (м, 3Н), 1,43-1,38 (м, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,18-1,17 (м, 2Н), 1,12 (с, 6Н); LC-MS (ES⁺): m/z 820,30/822,30 [МН⁺], t_R=2,042 мин (прогон 3,0 минуты).

[639] Химическая формула: C₄₆H₅₄ClN₇O₅ [819,39/821,39].

[640] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 54.

[641] Методика синтеза соединения 88:

[642] Синтез 4-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-гидрокси-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида: В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор 4-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (330 мг, 0,40 ммоль, 1,00 эквив.) в уксусной кислоте (20 мл), Zn (100 мг, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 100 мл метилового спирта. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 320 мг (97%) 4-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-гидрокси-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида в виде белого масла, m/z 827,40 [МН⁺], t_R=0,799 мин (прогон 1,90 минуты).

[643] 2. Синтез 4-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида

[644] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор 4-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-гидрокси-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-пиперазин-1-ил]гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида (320 г, 386,76 ммоль, 1,00 эквив.) в трифторуксусной кислоте (10 мл), триэтилсилан (3 мл, 0,30 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт (100 мг) очищали в следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD С18 19×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,1% FA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 55% В до 75% В в течение 8 мин; 220 нм; t_R: 6,05 мин. В результате получали 49,2 мг 4-(6-[4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]-гексил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида в виде белого твердого вещества. [(1R,3R)-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид в виде белого твердого вещества.

[645] ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,81-7,69 (м, 3Н), 7,53-7,46 (м, 1H), 7,35-7,27 (м, 3Н), 7,15 (с, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 5,17-5,04 (м, 1H), 4,52-4,39 (м, 2Н), 4,27 (с, 1Н),4,16 (с, 1H), 3,84-3,55 (м, 4Н), 3,36 (с, 2Н), 3,27-3,11 (м, 4Н), 3,01-2,61 (м, 4Н), 2,22-2,07 (м, 1Н), 1,87-1,63 (м, 4Н), 1,52-1,38 (м, 4Н), 1,33-1,16 (м, 12), m/z 811,45 [МН⁺], t_R=2,415 мин (прогон 3,20 минуты).

[646] Химическая формула: C₄₅H₅₂ClFN₆O₅ [810,37].

[647] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 52.

[648] Методика синтеза соединения 571:

[649] 1. Синтез 5-бром-3-фторбензол-1,2-дикарбоновой кислоты

[650] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 4-бром-2-фтор-6-метилбензойную кислоту (2,5 г, 10,73 ммоль, 1,00 эквив.), гидроксид натрия (1,72 г, 43,00 ммоль, 4,00 эквив.), воду (20 мл), KMnO₄ (3,41 г, 2,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 100°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Значение рН раствора корректировали до 3 добавлением хлороводорода (2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл×1), и объединяли органические слои. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом/метанолом = 10:3 (10 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 518 мг (18%) 5-бром-3-фторбензол-1,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества и 1,365 г вещества в виде белого твердого вещества.

[651] LC-MS (ES⁺): m/z 264,75 [МН⁺], t_R=0,675 мин (прогон 2,0 минуты).

[652] 2. Синтез 1,2-диметил-5-бром-3-фторбензол-1,2-дикарбоксилат

[653] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 5-бром-3-фторбензол-1,2-дикарбоновую кислоту (1,4 г, 5,32 ммоль, 1,00 эквив.), метанол (40 мл), серную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 70°С. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл). Значение рН раствора корректировали до 7 добавлением карбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/гексаном (1:10). В результате получали 1,15 г (74%) 1,2-диметил-5-бром-3-фторбензол-1,2-дикарбоксилата в виде бесцветного масла.

[654] LC-MS (ES⁺): m/z 292,80 [МН⁺], t_R=0,939 мин (прогон 2,0 минуты).

[655] 3. Синтез 1,2-диметил-5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-фторбензол-1,2-дикарбоксилата

[656] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали 1,2-диметил-5-бром-3-фторбензол-1,2-дикарбоксилат (500 мг, 1,72 ммоль, 1,00 эквив.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (481 мг, 2,58 ммоль, 1,50 эквив.), Rouphos Pd (66 мг, 0,09 ммоль, 0,05 эквив.), Cs₂CO₃ (1,66 г, 5,09 ммоль, 3,00 эквив.), толуол (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 100°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли водой (40 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 600 мг (88%) 1,2-диметил-5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-фторбензол-1,2-дикарбоксилата в виде твердого вещества.

[657] LC-MS (ES⁺): m/z 397,25 [МН⁺], t_R=1,238 мин (прогон 2,0 минуты).

[658] 4. Синтез 5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-фторбензол-1,2-дикарбоновой кислоты

[659] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 1,2-диметил-5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-фторбензол-1,2-дикарбоксилат (800 мг, 2,02 ммоль, 1,00 эквив.), смесь метанол/вода/THF (16 мл), гидроксид натрия (242,4 мг, 6,06 ммоль, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли 16 мл воды (30 мл). Значение рН раствора корректировали до 8 добавлением хлороводорода (2 моль/л). Использовали моногидрат лимонной кислоты для корректировки до рН 3. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом/метанолом = 10:1 (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 740 мг (100%) 5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-фторбензол-1,2-дикарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

[660] LC-MS (ES⁺): m/z 369,00 [МН⁺], t_R=0,804 мин (прогон 2,0 минуты).

[661] 5. Синтез трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата

[662] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-фторбензол-1,2-дикарбоновую кислоту (560 мг, 1,52 ммоль, 1,00 эквив.) в ацетонитриле (25 мл), CDI (986,6 мг, 6,08 ммоль, 4,00 эквив.), DIEA (785,6 мг, 6,08 ммоль, 4,00 эквив.), 3-аминопиперидин-2,6-дион (375,5 мг, 2,93 ммоль, 1,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 70°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли водой (40 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/гексаном (1:1). В результате получали 700 мг (100%) трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[663] LC-MS (ES⁺): m/z 483,05 [MNa⁺], t_R=0,884 мин (прогон 2,0 минуты).

[664] 6. Синтез 2,2,2-трифторацетальдегид-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-6-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона

[665] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата (710 мг, 1,54 ммоль, 1,00 эквив.), дихлорметан (10 мл), трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали путем перекристаллизации из этанола. В результате получали 320 мг (45%) 2,2,2-трифторацетальдегид-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-6-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона в виде желтого твердого вещества.

[666] LC-MS (ES⁺): m/z 361,2 [МН⁺], t_R=0,210 мин (прогон 2,0 минуты).

[667] 7. Синтез 2-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамида

[668] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 2-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамид (110 мг, 0,22 ммоль, 1,00 эквив.), 2,2,2-трифторацетальдегид-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фтор-6-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (104 мг, 0,23 ммоль, 1,30 эквив.), дихлорметан (10 мл), acetyl ethaneperoxoate sodioboranyl acetate (70,67 мг, 0,33 ммоль, 1,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут при 25°С. Полученный раствор оставляли при перемешивании для протекания реакции дополнительно в течение 1 часа при 25°С. Полученный раствор оставляли при перемешивании для протекания реакции дополнительно в течение 2 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном (30 мл). Полученную смесь промывали водой (30 мл×1). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/этилацетатом (3:1). Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ацетонитрил (ацетонитрил от 32,0% до 75,0% в течение 8 мин); детектор: УФ 254/220 нм. В результате получали 145 мг (78%) 2-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[669] ¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,10 (с, 1H), 8,75 (с, 2Н), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,07-6,99 (м, 2Н), 5,10 (м, 1H), 4,74 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 4,29 (с, 1H), 4,04 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,50 (с, 4Н), 3,00-2,95 (м, 3Н), 2,53-2,50 (м, 5Н), 2,21-2,19 (м, 2Н), 2,08-1,81 (м, 5Н), 1,21-1,04 (м, 14Н); LC-MS (ES⁺): m/z 840,30/842,30 [МН⁺], t_R=3,099 мин (прогон 5,0 минут).

[670] Химическая формула: C₄₃H₄₇ClFN₉O₆ [839,33/841,33].

[671] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 47.

[672] Методика синтеза соединения 358:

[673] 1. Синтез этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата

[674] В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор этил-3-оксобутаноата (10 г, 76,84 ммоль, 1,00 эквив.) в этаноле (200 мл), мочевину (6,9 г, 114,89 ммоль, 1,50 эквив.), ацетальдегид (5 г, 113,50 ммоль, 1,50 эквив.), хлороводород (2 мл, 0,30 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 85°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 12 г (79%) этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества, m/z: 199,13 [МН⁺], t_R=0,865 мин (прогон 2,00 минуты).

[675] 2. Синтез этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилата

[676] В круглодонную колбу емкостью 100 мл в течение 5 минут помещали азотную кислоту (20 мл, 5,00 эквив.). Затем, при перемешивании по каплям добавляли этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (2 г, 10,09 ммоль, 1,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С на бане со льдом в воде. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (1:7). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 1,1 г (56%) этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилата в виде желтого масла. m/z: 197,14 [МН⁺], t_R=0,477 мин (прогон 1,80 минуты).

[677] 3. Синтез этил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата

[678] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилата (300 мг, 1,53 ммоль, 1,00 эквив.) в фосфороилтрихлориде (10 мл), N,N-диэтиланилин (0,1 мл, 0,10 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 105°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 100 мг (30%) этил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. m/z: 214,85 [МН⁺], t_R=0,842 мин (прогон 1,90 минуты).

[679] 4. Синтез этил-2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата

[680] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор этил-2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, 0,47 ммоль, 1,00 эквив.) в тетрагидрофуране (20 мл), триэтиламин (0,3 мл, 0,30 эквив.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (104 мг, 0,56 ммоль, 1,20 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:4). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 180 мг (94%) этил-2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. m/z: 365,13 [МН⁺], t_R=1,418 мин (прогон 2,00 минуты).

[681] 5. Синтез 2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоново кислоты

[682] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор этил-2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (170 мг, 0,47 ммоль, 1,00 эквив.) в смеси метанол/вода (50/10 мл), гидроксид натрия (93 мг, 2,33 ммоль, 5,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 50°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение рН раствора корректировали до 5-6 добавлением хлороводорода (1 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, и объединяли органические слои. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (4:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 150 мг (89%) 2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, m/z 337,24 [МН⁺], t_R=1,106 мин (прогон 2,00 минуты).

[683] 6. Синтез трет-бутил-4-(4,6-диметил-5-[[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[684] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор 2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (130 мг, 0,39 ммоль, 1,00 эквив.) в N,N-диметилформамиде (30 мл), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (220 мг, 1,50 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 0,30 эквив.), гидрохлорид 2-хлор-4-[(1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила (129 мг, 0,41 ммоль, 1,20 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом (100%). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 150 мг (63%) трет-бутил-4-(4,6-диметил-5-[[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. m/z 597,13 [МН⁺], t_R=1,428 мин (прогон 2,00 минуты).

[685] 7. Синтез гидрохлорида 4,6-диметил-2-(пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамида

[686] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-(4,6-диметил-5-[[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил]-пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (140 мг, 0,23 ммоль, 1,00 эквив.), диоксан/HCl (20 мл, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 160 мг (122%) 4,6-диметил-2-(пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамида гидрохлорида в виде желтого твердого вещества, m/z: 497,22 [МН⁺], t_R=1,046 мин (прогон 2,00 минуты).

[687] 8. Синтез 2-[4-(3-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]пропил)пиперазин-1-ил]-4,6-диметил-N-[(1R,3R)3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-карбоксамида

[688] В герметизированную пробирку емкостью 25 мл помещали раствор 4,6-диметил-2-(пиперазин-1-ил)-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-пиримидин-5-карбоксамида гидрохлорида (140 мг, 0,26 ммоль, 1,00 эквив.) в ацетонитриле (10 мл), карбонат калия (181 мг, 1,31 ммоль, 5,00 эквив.), йодид натрия (51 мг, 1,50 эквив.), 5-(3-бромпропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (125 мг, 0,32 ммоль, 1,20 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 70°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли 20 мл ацетонитрила. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт (50 мл) очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: подвижная фаза А: вода (0,1% муравьиной кислоты), подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 48% В в течение 8 мин; 254 нм; t_R: 7,83 мин. В результате получали 51 мг (28%) 2-[4-(3-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]пропил)пиперазин-1-ил]-4,6-диметил-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества.

[689] ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,99 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 4,24 (дт, J=11,9, 7,0 Гц, 7Н), 4,08 (с, 1Н), 3,09 (с, 9Н), 2,98-2,77 (м, 5Н), 2,40(с, 2Н), 2,21-2,14 (м, 1Н), 1,27 (д, J=3,9 Гц, 12Н); LC-MS (ES⁺): m/z: 811,32 [МН⁺], t_R=6,278 мин (прогон 10,00 минут).

[690] Химическая формула: C₄₂H₄₇ClN₈O₇ [810,33].

[691] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 46.

[692] Методика синтеза соединения 584:

[693] 1. Синтез 5-бром-3-метоксибензол-1,2-дикарбоновой кислоты

[694] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 4-бром-2-метокси-6-метилбензонитрил (800 мг, 3,54 ммоль, 1,00 эквив.), воду (10 мл), гидроксид натрия (708 мг, 17,70 ммоль, 5,00 эквив.), KMnO₄ (1,12 г, 7,09 ммоль, 2,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 100°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Значение рН раствора корректировали до 3 добавлением хлороводорода (2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (15 мл×3), и объединяли водные слои. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом/метанолом = 10:1 (15 мл×3), органические слои объединяли, сушили в печи в условиях пониженного давления и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 330 мг (34%) 5-бром-3-метоксибензол-1,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

[695] 2. Синтез 1,2-диметил-5-бром-3-метоксибензол-1,2-дикарбоксилата

[696] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 5-бром-3-метоксибензол-1,2-дикарбоновую кислоту (330 мг, 1,20 ммоль, 1,00 эквив.), метанол (20 мл), серную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 70°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли водой (40 мл). Значение рН раствора корректировали до 8 добавлением карбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:10). В результате получали 340 мг (93%) 1,2-диметил-5-бром-3-метоксибензол-1,2-дикарбоксилата в виде белого твердого вещества.

[697] LC-MS (ES⁺): m/z 302,85 [MH⁺], t_R=0,906 мин (прогон 2,0 минуты).

[698] 3. Синтез 1,2-диметил-5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-метоксибензол-1,2-дикарбоксилата

[699] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 1,2-диметил-5-бром-3-метоксибензол-1,2-дикарбоксилат (300 мг, 0,99 ммоль, 1,00 эквив.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (277 мг, 1,49 ммоль, 1,50 эквив.), RouphosPd (39 мг, 0,05 ммоль, 0,05 эквив.), Cs₂CO₃ (978 мг, 3,00 ммоль, 3,00 эквив.), толуол (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 100°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/этилацетатом (10:1). В результате получали 340 мг (84%) 1,2-диметил-5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-метоксибензол-1,2-дикарбоксилата в виде светло-желтого масла.

[700] LC-MS (ES+): m/z 409,05 [МН+], t_R=0,963 мин (прогон 2,0 минуты).

[701] 4. Синтез 5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-метоксибензол-1,2-дикарбоновой кислоты

[702] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 1,2-диметил-5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-метоксибензол-1,2-дикарбоксилат (340 мг, 0,83 ммоль, 1,00 эквив.), метанол/H₂O/THF (8 мл), гидроксид натрия (100 мг, 2,50 ммоль, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли водой (30 мл). Значение рН раствора корректировали до 8 добавлением хлороводорода (2 моль/л). Использовали моногидрат лимонной кислоты для корректировки до рН 3. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 300 мг (95%) 5-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]-3-метоксибензол-1,2-дикарбоной кислоты в виде бесцветного масла.

[703] LC-MS (ES+): m/z 306,95 [МН+], t_R=0,853 мин (прогон 2,0 минуты).

[704] 5. Синтез трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата

[705] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-(7-метокси-1,3-диоксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (260 мг, 0,72 ммоль, 1,00 эквив.), 3-аминопиперидин-2,6-диона гидрохлорид (153,6 мг, 0,93 ммоль, 1,30 эквив.), пиридин (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 120°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (100:1). В результате получали 280 мг (83%) трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат в виде желтого твердого вещества.

[706] LC-MS (ES⁺): m/z 417,05 [МН⁺], t_R=0,852 мин (прогон 2,0 минуты).

[707] 6. Синтез 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метокси-6-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона

[708] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (270 мг, 0,57 ммоль, 1 эквив.), дихлорметан (6 мл, 0,07 ммоль, 0,124 эквив.), TFA (2 мл, 0,02 ммоль, 0,031 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Полученную смесь концентрировали с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метокси-6-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона в виде коричневого масла.

[709] LC-MS (ES⁺): m/z 373,05 [МН⁺], t_R=0,155 мин (прогон 2,0 минуты).

[710] 7. Синтез 6-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиридазин-3-карбоксамида

[711] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 2,2,2-трифторацетальдегид-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метокси-6-(пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (130 мг, 0,28 ммоль, 1,078 эквив.), дихлорметан (10 мл, 0,12 ммоль), 6-(4-формилпиперидин-1-ил)-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]пиридазин-3-карбоксамид (120 мг, 0,26 ммоль, 1 эквив.), NaBH(OAc)₃ (163,4 мг, 0,77 ммоль, 3,006 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном (30 мл). Полученную смесь промывали Н₂О (30 мл×3). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/этилацетатом (3:1). Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ацетонитрил (от 43% до 65% фазы В в течение 8 мин); детектор: УФ. В результате получали 70 мг (33,11%) 6-[4-([4-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперазин-1-ил]метил)пиперидин-1-ил]-N-[(1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил]пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

[712] ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,04 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,96 (с, 1H), 6,68 (с, 1Н), 5,04-4,98 (м, 1H), 4,50-4,47 (м, 3Н), 4,93-3,85 (м, 4Н), 3,35-3,33 (м, 5Н), 3,07-2,81 (м, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,27-22,1 (м, 2Н), 2,09-2,01 (м, 2Н), 2,00-1,49 (м, 11Н), 1,23-1,11(м, 3Н); LC-MS (ES⁺): m/z 824,25/826,25 [МН⁺], t_R=182 мин (прогон 3,0 минуты).

[713] Химическая формула: C₄₂H₄₆ClN₉O₇ [823,32/825,32].

[714] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 46.

[715] Методика синтеза соединения 618:

[716] 1. Синтез N-(2,2-диметоксиэтил)-3,4-дигидро-2H-пиррол-5-амина

[717] В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (4,4 г, 1 эквив.), МеОН (50 мл), 2,2-диметоксиэтан-1-амин (4,6 г). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 60°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 5,7 г N-(2,2-диметоксиэтил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-амина в виде коричневого масла.

[718] LC-MS (ES⁺): m/z 173,00 [МН⁺], t_R=0,17 мин (прогон 1,9 минуты).

[719] 2. Синтез 5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазола

[720] В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали N-(2,2-диметоксиэтил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-амин (5,72 г, 33,21 ммоль, 1 эквив.), муравьиную кислоту (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 100°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 3,1 г (86,31%) 5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазола в виде коричневого твердого вещества.

[721] LC-MS (ES⁺): m/z 108,95 [МН⁺], t_R=0,15 мин (прогон 1,9 минуты).

[722] 3. Синтез [5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]бороновой кислоты

[723] В продутую азотом круглодонную колбу емкостью 100 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали 5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол (1,0 г, 9,25 ммоль, 1 эквив.). Затем, добавляли THF (20 мл, 246,86 ммоль, 26,696 эквив.). Полученный раствор охлаждали до -78°С. К смеси добавляли n-BuLi (10 мл, 106,16 ммоль, 11,480 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут при -78°С. К смеси добавляли B(Oi-Pr)₃ (5,0 г, 26,59 ммоль, 2,875 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Значение рН корректировали до 2 добавлением 2М HCl. Полученную смесь концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 2,1 г [5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]бороновой кислоты (неочищ.) в виде коричневого твердого вещества.

[724] LC-MS (ES⁺): m/z 512,4 [МН⁺], t_R=1,27 мин (прогон 1,9 минуты).

[725] 4. Синтез трет-бутил-4-[[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата

[726] В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали раствор 1-фтор-4-нитробензола (3 г, 21,26 ммоль, 1,00 эквив.) в DMSO (80 мл). Затем, несколькими порциями в течение 2 минут добавляли DIEA (2,7 г, 20,89 ммоль, 1,00 эквив.). К смеси добавляли трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (6 г, 21,17 ммоль, 1,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при 100°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×2), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали солевым раствором (30 мл×2). Полученный раствор концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). В результате получали 8,0 г (93%) трет-бутил-4-[[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

[727] LC-MS (ES⁺): m/z 405,10 [МН⁺], t_R=0,65 мин (прогон 1,9 минуты).

[728] 5. Синтез трет-бутил-4-[[1-(4-аминофенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата

[729] В круглодонную колбу емкостью 250 мл в атмосфере азота помещали раствор трет-бутил-4-[[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата (4,8 г, 11,87 ммоль, 1,00 эквив.) в метаноле (60 мл). Затем, добавляли Pd/C (0,96 г, 0,20 эквив.). Затем, колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, а затем фильтровали через слой Celite и концентрировали в условиях пониженного давления. В результате получали 2,7 г (61%) трет-бутил-4-[[1-(4-аминофенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

[730] LC-MS (ES⁺): m/z 375,10 [МН⁺], t_R=0,73 мин (прогон 2,0 минуты).

[731] 6. Синтез трет-бутил-4-[[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата

[732] В продутую азотом круглодонную колбу емкостью 250 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали трет-бутил-4-[[1-(4-аминофенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилат (2,0 г), ацетонитрил (100 мг). Затем, добавляли трет-бутилнитрит (770 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли бромид меди (1,4 г). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 0°С на бане со льдом в воде. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (0:100-1:2). В результате получали 320 мг трет-бутил-4-[[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

[733] LC-MS (ES⁺): m/z 438,15 [МН⁺], t_R=0,69 мин (прогон 1,9 минуты).

[734] 7. Синтез трет-бутил-4-([1-[4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-пиперидин-4-ил]метил)пиперазин-1-карбоксилата

[735] В продутую азотом герметизированную пробирку емкостью 25 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали трет-бутил-4-[[1-(4-бромфенил)-пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилат (230 мг), [5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]бороновую кислоту (1,0 г), диоксан/Н₂О (8 мл /2 мл), Na₂CO₃ (170 мг), Pd(dppf)Cl₂ (50 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 90°С на масляной бане. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1). В результате получали 150 мг трет-бутил-4-([1-[4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]пиперидин-4-ил]метил)пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого масла.

[736] LC-MS (ES⁺): m/z 466,30 [МН⁺], t_R=0,61 мин (прогон 1,9 минуты).

[737] 8. Синтез 1-[[1-(4-[5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]фенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазина

[738] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-[[1-(4-[5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]фенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,21 ммоль, 1 эквив.), трифторацетил (4 мл), дихлорметан (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. В результате получали 80 мг (90,91%) 1-[[1-(4-[5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]фенил)-пиперидин-4-ил]метил]пиперазина в виде коричневого масла.

[739] LC-MS (ES⁺): m/z 366,00 [МН⁺], t_R=0,63 мин (прогон 2,0 минуты).

[740] 9. Синтез 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-[[1-(4-[5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]фенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона

[741] В продутую азотом герметизированную пробирку емкостью 25 мл при поддержании инертной атмосферы азота помещали 1-[[1-(4-[5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]фенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин (100 мг, 0,27 ммоль, 1 эквив.), DMSO (5 мл), DIEA (1,5 мг), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (80 мг, 0,29 ммоль, 1,059 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 130°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Полученную смесь промывали солевым раствором (30 мл×1). Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ацетонитрил (от 38% до 55% фазы В в течение 8 мин); детектор: УФ. В результате получали 30,6 мг (17,99%) 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-[[1-(4-[5Н,6Н,7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил]фенил)пиперидин-4-ил]метил]пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона в виде желтого твердого вещества.

[742] ¹Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37-7,25 (м, 4Н), 7,04-6,89 (м, 3Н), 5,06 (дд, J=12,7, 5,4 Гц, 1H), 4,09 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,70 (д, J=12-2 Гц, 2Н), 3,43-3,41 (м, 5Н), 2,90 - 2,49 (м, 12Н), 2,20-2,10 (м, 2Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,80-1,73 (м, 3Н), 1,21-1,17 (м, 2Н); LC-MS (ES⁺): m/z 622,35 [М+Н⁺], t_R=0,68 мин (прогон 2,90 минуты).

[743] Химическая формула: C₃₅H₃₉N₇O₄ [621,31].

[744] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 39.

[745] Методика синтеза соединения 77:

[746] Стадия 1: [6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)никотиновая кислота].

[747]

[748] Смесь трет-бутил-4-(5-((бензилокси)карбонил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,03 ммоль) и палладированного угля (10%, 200 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали при 30°С в течение ночи в атмосфере водорода (баллон). Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Палладированный уголь удаляли путем фильтрования и промывали этанолом (20 мл×2). Объединенные фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)никотиновой кислоты (1,6 г, неочищ.) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

[749] Стадия 2: [трет-бутил-4-(5-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат].

[750]

[751] К перемешанному раствору 6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)никотиновой кислоты (300 мг, 0,97 ммоль), 4-((1H,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-циклобутокси)-2-хлорбензонитрила гидрохлорида (306 мг, 0,97 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (309 мг, 2,4 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли HATU (гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) (684 мг, 1,8 ммоль) при 0°С, полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (80 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 10% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил-4-(5-(((1H,3H)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.

[752] Стадия 3: [N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(пиперазин-1-ил)никотинамид]

[753]

[754] Смесь трет-бутил-4-(5-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,14 ммоль) в растворе хлороводорода в диоксане (4М, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления. Остаток поглощали дихлорметаном (20 мл) и промывали водным раствором бикарбоната натрия (1н, 5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной TLC (элюирование 10% метанолом в дихлорметане) с получением [N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(пиперазин-1-ил)никотинамида (32 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

[755] LC-MS: (ES⁺): m/z 468,6 [М+Н]⁺. t_R=2,285 мин.

[756] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,07-1,38 (м, 12Н), 3,12-3,40 (м, 4Н), 3,51-3,86 (м, 1Н), 3,94 (ушир., 3Н), 4,17-4,30 (м, 2Н), 6,99-7,15 (м, 2Н), 7,74(с, 1H), 8,05(с, 1H), 8,48-8,68 (м, 2Н).

[757] Химическая формула: C₂₅H₃₀ClN₅O₂; Молекулярная масса: 467,99.

[758] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 28.

[759] Стадия 4: [2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион]

[760]

[761] Смесь 2-(пиперазин-1-ил)этанола (235,6 мг, 1,8 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-диона (500 мг, 1,8 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (468 мг, 3,6 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 2-3% метанолом в дихлорметане) с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (370 мг, 62%) в виде желтого масла.

[762] Стадия 2: [2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил-4-метилбензолсульфонат]

[763]

[764] К раствору 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (370 мг, 0,96 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (12 мг, 0,1 ммоль) и триэтиламина (291 мг, 2,87 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (201 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (10 мл×2), затем солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (200 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[765] LC-MS: (ES⁺): m/z 541,20 [М+Н]⁺. t_R=1,965 мин.

[766] Стадия 3: [N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)никотинамид]

[767]

[768] Смесь 2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (139 мг, 0,25 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (55,3 мг, 0,43 ммоль) и N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(пиперазин-1-ил)никотинамида (100 мг, 0,21 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной TLC (элюирование 10% метанолом в дихлорметане) с получением N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)-пиперазин-1-ил)никотинамида (40 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.

[769] ¹Н-ЯМР (400 МГц, δ6-DMSO): δ 1,12 (с, 6Н), 1,22 (с, 6Н), 1,99-2,05 (м, 1H), 2,54-2,73 (м, 12Н), 2,84-2,92 (м, 1H), 3,41-3,70 (м, 10Н), 4,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 5,05-5,10 (м, 1H), 6,89 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,99-7,02 (м, 1H), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,37 (ушир., 1Н), 7,63 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96-7,99 (м, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 11,08 (с, 1Н).

[770] Химическая формула: C₄₄H₅₀ClN₉O₆; Молекулярная масса: 836,38.

[771] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 50.

[772] LC-MS: (ES⁺): m/z 836,40 [М+Н]⁺. t_R=2,408 мин.

[773] Методика синтеза соединения 383:

[774] Синтез трет-бутил-4-[(4-бром-2-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилата

[775] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 4-бром-2-фторбензойную кислоту (5,0 г, 22,83 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (20,0 мл), HATU (10,5 г, 27,61 ммоль, 1,20 эквив.), DIEA (11,9 г, 92,08 ммоль, 4,00 эквив.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (4,3 г, 23,09 ммоль, 1,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 20,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40,0 мл), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали хлоридом натрия (40,0 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/4). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 8,82 г (100%) трет-бутил-4-[(4-бром-2-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[776] 2. Синтез 2-[[4-([4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]карбонил)-3-фторфенил]амино]-2-метилпропановой кислоты

[777] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-[(4-бром-2-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилат (4,0 г, 10,33 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (10,0 мл), карбонат калия (3,58 г, 25,90 ммоль, 2,50 эквив.), CuI (393,8 мг, 2,07 ммоль, 0,20 эквив.), 2-ацетилциклогексан-1-он (261,0 мг, 1,86 ммоль, 0,20 эквив.), 2-амино-2-метилпропановую кислоту (1,6 г, 15,52 ммоль, 1,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 105,0°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 20,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40,0 мл), и объединяли органические слои. Значение рН раствора корректировали до 8 добавлением хлороводорода (1,0 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40,0 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 3,9 г (92%) 2-[[4-([4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]карбонил)-3-фторфенил]амино]-2-метилпропановой кислоты в виде желтого твердого вещества.

[778] LC-MS (ES⁺): m/z 410,2 [MH⁺], t_R=1,049 мин (прогон 2,0 минуты).

[779] Химическая формула: C₂₀H₂₈FN₃O₅ [409,20].

[780] 3. Синтез трет-бутил-4-([2-фтор-4-[(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино]фенил]карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

[781] В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали 2-[[4-([4-[(трет-бутокси)-карбонил]пиперазин-1-ил]карбонил)-3-фторфенил]амино]-2-метилпропановую кислоту (2,7 г, 6,59 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (20,0 мл), карбонат калия (2,7 г, 19,54 ммоль, 3,00 эквив.), CH₃I (2,8 г, 19,73 ммоль, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 20,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40,0 мл), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали хлоридом натрия (40,0 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/1). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 2,2 г (79%) трет-бутил-4-([2-фтор-4-[(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино]фенил]-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[782] LC-MS (ES⁺): m/z 424,05 [МН⁺], t_R=0,920 мин (прогон 1,90 минуты).

[783] Химическая формула: C₂₁H₃₀FN₃O₅ [423,22].

[784] 4. Синтез трет-бутил-4-[(4-[3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилата

[785] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали трет-бутил-4-([2-фтор-4-[(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино]фенил]карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (500,0 мг, 1,18 ммоль, 1,00 эквив.), N,N-диметилформамид (5,0 мл), 4-изотиоцианато-2-(трифторметил)бензонитрил (404,3 мг, 1,77 ммоль, 1,50 эквив.), t-BuOK (198,24 мг, 1,77 ммоль, 1,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100,0°С на масляной бане. Затем, реакционную смесь гасили добавлением 20,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40,0 мл), и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали хлоридом натрия (40,0 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом/петролейным эфиром (1/1). Собранные фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума. В результате получали 500,0 мг (68%) трет-бутил-4-[(4-[3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-2-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

[786] 5. Синтез 4-(3-[3-фтор-4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила гидрохлорида

[787] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали трет-бутил-4-[(4-[3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилат (120,0 мг, 0,19 ммоль, 1,00 эквив.), метанол (3,0 мл), хлороводород (0 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Неочищенный продукт (мл) очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (0,1% FA) и ацетонитрил (от 25,0% до 62,0% ацетонитрила в течение 8 мин); В результате получали 89,9 мг (83%) 4-(3-[3-фтор-4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.

[788] ¹Н-ЯМР(300 МГц, CD₃OD) δ 8,17-8,15 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 8,01-7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,58 (м, 1H), 7,41-7,37 (м, 2Н), 5,49 (с, 1H), 3,83 (с, 2Н), 3,46 (с,2Н), 3,01-2,92 (д, J=28,5 Гц, 4Н), 1,60 (с, 6Н), 1,38 (с, 1Н).

[789] LC-MS (ES⁺): m/z 520,05 [МН⁺], t_R=1,315 мин (прогон 3,0 минуты).

[790] Химическая формула: C₂₄H₂₁F₄N₅O₂S [519,14].

[791] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 22.

[792] 6. Синтез 4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]окси]бутил)пиперазин-1-ил]карбонил]-3-фторфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила

[793] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали 4-(3-[3-фтор-4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила гидрохлорид (150,0 мг, 0,27 ммоль, 1,00 эквив.), CH₃CN (5,0 мл), карбонат калия (149,1 мг, 1,08 ммоль, 4,00 эквив.), NaI (40,5 мг, 1,00 эквив.), 5-(4-бромбутокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-дион (220,0 мг, 0,54 ммоль, 2,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70,0°С на масляной бане. Неочищенный продукт (мл) очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (0,1% FA) и ацетонитрил (от 25,0% до 62,0% в течение 8 мин); детектор: УФ 254 нм. Получали мл продукта. В результате получали 27,2 мг (12%) 4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]окси]бутил)пиперазин-1-ил]карбонил]-3-фторфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила в виде белого твердого вещества.

[794] ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,04-7,95 (м, 3Н), 7,84-7,77 (м, 2Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,34-7,33 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,21-7,09 (м, 3Н), 4,98-4,93 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,94-2,72 (м, 3Н), 2,67-2,56 (м, 5Н), 2,25-2,13 (м, 2Н), 1,92-1,88 (м, 2Н), 1,76 (с, 2Н), 1,68 (с, 6Н).

[795] LC-MS (ES⁺): m/z 848,20 [МН⁺], t_R=3,304 мин (прогон 5,0 минут).

[796] Химическая формула: C₄₁H₃₇F₄N₇O₇S [847,24].

[797] Общее число Н из данных Н-ЯМР:37.

[798] Схема синтеза соединения 450:

[799] Экспериментальная часть:

[800] Стадия 1: [хлорметил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-илкарбонат]

[801] К перемешанному раствору хлорметилкарбонохлоридата (2,6 г, 20 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°С по каплям добавляли смесь 2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ола (4,16 г, 20 ммоль) и триэтиламина (2 г, 20 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и водой (60 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 30% этилацетатом в гексане) с получением хлорметил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-илкарбоната (2,2 г, выход 35,2%) в виде бесцветного масла.

[802] ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,38 (с, 3Н), 3,54-3,56 (м, 2Н), 3,64-3,66 (м, 10Н), 3,74-3,76 (м, 2Н), 4,36-4,38 (м, 2Н), 5,74 (с, 2Н).

[803] Химическая формула: C₁₁H₂₁ClO₇; Молекулярная масса: 300,73;

[804] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 21.

[805] Стадия 2: [(3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-илкарбонат]

[806] Смесь N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)бензамида (320 мг, 0,39 ммоль), карбоната цезия (190 мг, 0,58 ммоль) и хлорметил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-илкарбоната (140 мг, 0,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 2,5% метанолом в дихлорметане) с получением (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-илкарбоната (160 мг, выход 38%) в виде желтого твердого вещества.

[807] LC-MS: (ES⁺): m/z 1084,7 [М+Н]⁺. t_R=2,550 мин.

[808] ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,13 (с, 6Н), 1,18-1,27 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,77-1,83 (м, 3Н), 2,04-2,12 (м, 1H), 2,21-2,22 (м, 2Н), 2,31-2,45 (м, 1H), 2,58-2,67 (м, 3Н), 2,73-2,85 (м, 3Н), 3,01-3,12 (м, 1H), 3,23 (с, 3Н), 3,31-3,33 (м, 2Н), 3,40-3,52 (м, 15Н), 3,59-3,62 (м, 2Н), 3,86 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 4,05 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,19-4,21 (м, 2Н), 4,32 (с, 1Н), 5,25-5,29 (м, 1H), 5,67-5,69 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,50 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[809] Химическая формула: C₅₆H₇₀ClN₇O₁₃; Молекулярная масса: 1084,65;

[810] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 70.

[811] Схема синтеза соединения 448:

[812] Экспериментальная часть:

[813] Стадия 1: [бензил-(2-аминоэтил)карбамат]

[814] К перемешанному раствору этан-1,2-диамина (10 г, 166 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) при 0°С в течение 30 мин по каплям добавляли бензилхлороформиат (2,83 г, 16,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Раствор подкисляли добавлением разбавленной соляной кислоты (1н) до рН 4-5 и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Водный слой собирали, подщелачивали до рН 9-10 добавлением насыщенного раствора гидр оксида натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением бензил-(2-аминоэтил)карбамата (1,31 г, выход 40%) в виде бесцветного масла, которое использовали наследующей стадии без дополнительной очистки.

[815] LC-MS: (ES⁺): m/z 195,2 [М+Н]⁺. t_R=1,198 мин.

[816] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 2,787 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,14-3,28 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 7,27-7,35 (м, 5Н).

[817] Химическая формула: C₁₀H₁₄N₂O₂; Молекулярная масса: 194,23;

[818] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 11.

[819] Стадия 2:

[820] К перемешанному раствору бензил-(2-аминоэтил)карбамата (400 мг, 2,06 ммоль), (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (447 мг, 2,06 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (797 мг, 6,18 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (1,56 г, 4,12 ммоль), и перемешивали в течение 20 мин. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Смесь распределяли между этилацетатом (40 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 5% метанолом в дихлорметане) с получением соединения 448-2 (670 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества.

[821] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 0,88 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 2,07-2,15 (м, 1Н), 3,33-3,38 (м, 4Н), 3,85 (т, J=1,2 Гц, 3Н), 5,08 (с, 2Н), 7,30-7,35 (м, 5Н).

[822] Химическая формула: C₂₀H₃₁N₃O₅; Молекулярная масса: 393,48;

[823] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 28.

[824] Стадия 3: [(S)-трет-бутил-(1-((2-аминоэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат]

[825] Палладированный уголь (10%, 200 мг) добавляли к перемешанному раствору соединения 448-2 (670 мг, 1,70 ммоль) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Палладированный уголь удаляли путем фильтрования, и промывали метанолом (5 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления с получением (S)-трет-бутил-(1-((2-аминоэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (470 мг, неочищ.) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

[826] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 0,92 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,08-2,20 (м, 1Н), 2,84 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,27-3,38 (м, 2Н), 3,85-3,89 (м, 1H).

[827] Химическая формула: C₁₂H₂₅N₃O₃; Молекулярная масса: 259,35;

[828] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 21.

[829] Стадия 4: (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксоперидин-1-ил)метил-(2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)этил)карбамат

[830] К перемешанному раствору N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (300 мг, 0,36 ммоль) и карбоната цезия (179 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и ацетонитриле (1 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметил-(4-нитрофенил)карбонат (102 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. К реакционной смеси добавляли (S)-трет-бутил-(1-((2-аминоэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (93 мг, 0,36 ммоль), и продолжали перемешивание полученной смеси в атмосфере азота в течение 2 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 2,5% метанолом в дихлорметане) с получением целевого продукта (240 мг, выход 59%) в виде желтого твердого вещества.

[831] LC-MS: (ES⁺): m/z 1135,7 [М+Н]⁺. t_R=2,578 мин.

[832] Стадия 5: [(3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-(2-((S)-2-амино-3-метилбутанамидо)этил)карбамат]

[833] Раствор (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин- 1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-(2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)этил)карбамата (230 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (6 мл) в 4М хлороводороде в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Раствор подщелачивали до рН 9-10 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 2,5% метанолом в дихлорметане) с получением (3-(5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-(2-((S)-2-амино-3-метилбутанамидо)этил)карбамата (140 мг, выход 67%) в виде желтого твердого вещества.

[834] LC-MS: (ES⁺): m/z 1035,6 [М+Н]⁺. t_R=2,215 мин.

[835] ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,84 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (с, 6Н), 1,18 (с, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,80-1,87 (м, 4Н), 2,07-2,09 (м, 2Н), 2,21 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,50 (с, 4Н), 2,58-2,62 (м, 2Н), 2,76-2,85(м, 3Н), 2,90 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,00-3,06 (м, 3Н), 3,11 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,45 (с, 4Н), 3,86 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 4,05 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,32 (с, 1H), 5,20-5,24 (м, 1H), 5,55-5,61 (м, 2Н), 6,95 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 6,99-7,02 (м, 1H), 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,35 (м, 2Н), 7,48 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 2Н).

[836] Химическая формула: C₅₄H₆₇ClN₁₀O₉; Молекулярная масса: 1035,62;

[837] Общее число Н из данных Н-ЯМР: 67.

[838] Синтез фрагментовАВМ

[839] АВМ-1: 2-хлор-4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил

[840] Стадия 1: Синтез 2-хлор-4-изотиоцианатобензонитрила (В).

[841] К перемешанному раствору 4-амино-2-хлорбензонитрила (А, 1 г, 6,55 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли бикарбонат натрия (2,21 г, 26,31 ммоль) и воду (9 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С, и в течение 30 мин при 0°С по каплям добавляли к ней тиофосген (817 мг, 7,11 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:30)) с получением целевого продукта (выход: 71%) ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,28 (м, 1Н);

[342] Стадия 2: Синтез 2-хлор-4-[3-(4-гидроксифенил)-5-имино-4,4-диметил-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]бензонитрила (D).

[843] К перемешанному раствору 2-хлор-4-изотиоцианатобензонитрила (В, 399 мг, 2,05 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 2-[(4-гидроксифенил)амино]-2-метилпропаннитрил (С, 300 мг, 1,70 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (312 мг, 2,55 ммоль). Полученный раствор затем нагревали на масляной бане до 100°С и перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:1)) с получением целевого продукта (выход: 48%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (ES⁺): m/z 370,95 [МН⁺], t_R=0,74 мин (прогон 2,0 минуты);

[844] Стадия 3: Синтез 2-хлор-4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]бензонитрила (ABM-1).

[845] К перемешанному раствору 2-хлор-4-[3-(4-гидроксифенил)-5-имино-4,4-диметил-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]бензонитрила (D, 300 мг, 0,81 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли водный хлороводород (2н, 3,0 мл). Полученный раствор затем нагревали на масляной бане до 100°С и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3), промывали водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке продукта (выход: 93%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LC-MS (ES⁺): m/z 372,00 [МН⁺], t_R=0,97 мин (прогон 2,0 минуты).

[846] Если не указано иное, то последующие промежуточные продукты и их аналоги (например, без ограничения аналоги с заместителями, такими как галогены) синтезировали в соответствии с методиками, сходными с описанными выше для синтеза АВМ-1, путем использования соответствующих исходных веществ и реагентов.

[847] АВМ-2: 2-фтор-4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил:

[848] АВМ-3: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[849] АВМ-4: 5-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:

[850] АВМ-5: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-метоксибензонитрил:

[851] АВМ-6: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-метилбензонитрил:

[852] АВМ-7: 3-хлор-5-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)пиколинонитрил:

[853] АВМ-8: 4-(1-(4-гидроксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[854] АВМ-9: 4-(1-(4-гидроксифенил)-8-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[855] АВМ-10: 4-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

[856] АВМ-11: 5-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:

[857] АВМ-12: 4-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)фенил)бутановая кислота:

[858] АВМ-13: 2-хлор-4-(3-(4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил:

[859] АВМ-14: 4-(3-(4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[860] АВМ-15: 5-(3-(4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазо лидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:

[861] АВМ-16: 4-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[862]

[863] АВМ-17: 1-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-тиоксоимидазолидин-4-он:

[864]

[865] ABM-18: 4-(3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[866]

[867] ABM-19: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[868]

[869] ABM-20: 4-(3-(6-гидроксипиридин-3-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[870]

[871] ABM-21: 2-хлор-4-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил:

[872]

[873] АВМ-22: 4-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-метоксибензонитрил:

[874]

[875] АВМ-23: 5-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:

[876]

[877] ABM-24: 5-(3-(2-фтор-4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:

[878]

[879] ABM-25: 4-(4,4-диметил-5-оксо-3-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:

[880]

[881] ABM-26: транс-2-хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]-бензонитрил.

[882]

[883] АВМ-27: цис-2-хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрил

[884]

[885] АВМ-28: транс-6-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридазин-3-карбоксамид

[886]

[887] АВМ-29: транс-трет-бутил-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамат.

[888]

[889] ABM-30: транс-4-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид

[890]

[891] Стадия 1: Синтез трет-бутил-(4-((транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)карбамата

[892] К суспензии 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензойной кислоты (1,50 г, 6,34 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,30 мл, 19,0 ммоль), а затем 4-(транс-3-амино-2,2,4,4-тетршетилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила гидрохлорид (2,0 g, 6,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение нескольких минут, а затем добавляли HATU (2,41 г, 6,34 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли метиленхлоридом (40 мл), промывали 1н водным HCl (2×), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2×), солевым раствором, и сушили над безводным Na₂SO₄. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии;

[893] Стадия 2: Синтез транс-4-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида

[894] К предварительно смешанному раствору трет-бутил-(4-((транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)карбамата (2,00 г, 4,01 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (1,38 мл, 40,0 ммоль), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума до получения твердого вещества, которое растворяли в 5% МеОН в DCM. Органический слой промывали бикарбонатом натрия (2×), фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage, а затем концентрировали в условиях вакуума до получения твердого вещества. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из EtOH/гептанов с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества, 1,2 г, выход 75%. ¹Н-ЯМР (400 МГц метанол-d₄) δ 7,72 (д, J=8,80 Гц 1Н), 7,61 (д, J=8,61 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=2,35 Гц 1Н), 6,98 (дд, J=2,45, 8,71 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=8,61 Гц, 2Н), 4,28 (с, 1H), 4,12 (с, 1Н), 1,27 (с, 6Н), 1,22 (с, 6Н). LC-MS (ES+): m/z 398,16/400,15 [МН⁺].

[895] Если не указано иное, то последующие промежуточные продукты и их аналоги (например, без ограничения аналоги с заместителями, такими как галогены) синтезировали в соответствии с методиками, сходными с описанными выше для синтеза АВМ-30, путем использования соответствующих исходных веществ и реагентов.

[896] АВМ-31: транс-5-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиразин-2-карбоксамид

[897]

[898] АВМ-32: транс-2-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамид

[899]

[900] АВМ-33: 4-метокси-N-[(1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид

[901]

[902] ABM-34: транс-1-(2-гидроксиэтил)-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[903]

[904] АВМ-35: транс-6-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобут ил]пириднн-3-карбоксамид

[905]

[906] АВМ-36: транс-4-[(5-гидроксипентил)амино]-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид

[907]

[908] ABM-37: транс-трет-бутил-2-({5-[(4-{[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}фенил)аминопентил}окси)ацетат

[909]

[910] ABM-38: N-((1R,3R)-3-(4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-метилбензамид

[911] ABM-39: N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-метилпиридазин-3-карбоксамид

[912] ABM-40: N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-метилпиридазин-3-карбоксамид

[913] Синтез фрагментов CLM

[914] Некоторые неограничивающие примеры способов получения фрагментов CLM, описанных в настоящем документе, просуммированы и представлены ниже.

где R содержит 1-4 независимо выбранные функциональных групп или атомов, один из которых необязательно модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, химической линкер ной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их сочетанию.

[915] Как представлено в типовой реакции 1, производные диметилфталата могут быть конденсированы с глутамином (рацематом или энантиомером) или аналогами глутамина, с последующим осуществлением взаимодействия с агентами, такими как карбонилдиимидазол с формированием производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона.

[916] В качестве альтернативы, как представлено в типовой реакции 2, промежуточный продукт-фталимид, полученный в результате описанной выше конденсации, может быть по отдельности получен и/или выделен, с последующим осуществлением взаимодействия с дегидратирующими агентами, такими как три фтор ацетамид, POCl₃ или уксусный ангидрид, с формированием целевых производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона. Промежуточный продукт-фталимид того же типа до стадии дегидратации может также вступать во взаимодействие с реагентом Лавессона с получением тиоаналогов, таких как представленные в типовых реакциях 8 и 9.

[917] С защищенных примеров производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона, таких как N¹-ВОС-примеры, представленные в типовом примере 3, может быть снята защита путем использования, в данном случае, таких реагентов, как TFA или диоксид кремния, с получением целевых производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона.

[918] У фталевых ангидридов, таких как представленные в типовом примере 4, может быть осуществлено раскрытие кольца в реакции с аминами, такими как 3-аминопиперидин-2,6-дион, с формированием промежуточных продуктов-карбоксилатов, которые при обработке карбонилдиимидазолом и бензотриазолом могут формировать целевые производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона. В качестве альтернативы, два компонента могут быть объединены в присутствии уксусной кислоты с получением целевого продукта, как представлено в типовой реакции 13.

[919] В аналогичной реакции, производные-ангидриды, аналогичные представленным в типовой реакции 5, могут вступать во взаимодействие с аминами (аммиаком, в представленном примере), а затем с карбонилдиимидазолом, с формированием целевых производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона.

[920] При доступности фталоилхлоридом, возможна прямая конденсация с глутамином (рацематом или энантиомером) или аналогами глутамина, с последующим осуществлением взаимодействия с агентами, такими как карбонилдиимидазол, с формированием производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона, как представлено в типовой реакции 6.

[921] о-Бромбензамиды могут вступать во взаимодействие с источником СО, таким как хлорангидрид, представленный в типовой реакции 7, в присутствии палладиевого катализатора и ассоциированного лиганда-фосфина с получением целевых производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона. В качестве альтернативы, может быть использован собственно газообразный СО в сочетании с катализаторами родия(II) и карбонатом меди с получением целевых продуктов.

[922] Производные 2-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона и 5-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)-1,3-диазинан-2,4,6-триона могут быть получены способами, аналогичными некоторым из способов, описанных выше для производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона. В типовых реакциях 20 и 21, фталевый ангидрид может вступать во взаимодействие с производными 5-амино-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона или 5-амино-1,3-диазинан-2,4,6-триона, соответственно, в присутствии уксусной кислоты с формированием целевых продуктов.

[923] В качестве альтернативы, производные 5-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)-1,3-диазинан-2,4,6-триона могут быть получены путем осуществления взаимодействия производных 5-амино-1,3-диазинан-2,4,6-триона со сложными моно-трет-бутиловыми эфирами фталевой кислоты в присутствии основания Хунига, карбодиимидом и бензотриазолом, как представлено в типовой реакции 12. Сходные условия могут быть использованы для получения производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона из сложных моно-трет-бутиловых эфиров фталевой кислоты, как представлено в типовой реакции 14.

[924] Соединения, такие как 3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-дион, могут быть получены из производных антраниловой кислоты путем осуществления взаимодействия 3-аминопиперидин-2,6-дионов с карбодиимидом, как представлено в типовой реакции 16. Промежуточный продукт-бензамид может быть выделен (или отдельно получен) и участвовать в реакции с карбодиимид с получением производных 3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона, как представлено в типовой реакции 15.

[925] Аналоги 3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,3-бензоксазин-2,4-диона могут быть получены путем активации салициловых кислот хлороформиатами с последующей конденсацией с 3-аминопиперидин-2,6-дионами, как представлено в типовой реакции 17.

[926] 3,3-Дихлор-2,1λ⁶-бензоксатиол-1,1-дионы, представленные в типовой реакции 18, могут быть получены путем осуществления взаимодействия 2-сульф обе изо иных кислот с POCl₃ и PCl₅. Указанные соединения могут вступать во взаимодействие с аминопроизводными с получением, например, целевых производных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1λ⁶,2-бензотиазол-1,1,3-триона.

[927] Как представлено в типовой реакции 19, анионы производных сахарина могут быть алкилированы электрофилами, такими как 3-бром-3-метилпиперидин-2-он, с получением целевых производных 2-(3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1λ⁶,2-бензотиазол-1,1,3-триона.

[928] Аналоги 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1λ⁶,2-бензотиазол-1,1,3-триона также могут быть получены путем осуществления взаимодействия метил-2-[(2,6-диоксопиперидин-3-ил)сульфамоил]бензоата с сильными основаниями, такими как гидрид натрия (см., типовую реакцию 20).

[929] Путем депротонирования производных 2-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1,3-диона этоксидом натрия с последующим осуществлением взаимодействия с электрофилами, такими как 3-бромпиперидин-2,6-дион, получают 3-(2-метил-1,3-диоксо-1Н-инден-2-ил)пиперидин-2,6-дион, как представлено в типовой реакции 21.

[930] Получение N¹-замещенных соединений, таких как 2-[1-(бензилокси)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,4-дион (типовая реакция 22), может достигаться путем осуществления взаимодействия 2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)глутаровой кислоты с N-бензилгидроксиламином и трифторуксусным ангидридом.

[931] В свою очередь, такие молекулы, как 2-[1-(бензилокси)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,4-дион (типовая реакция 23), могут подвергаться удалению бензила в условиях реакции гидрирования, с получением N¹-гидроксианалогов, таких как 2-(1-гидрокси-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион.

[932] В типовой реакции 24, метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилат (или аналоги) вступает во взаимодействие с 3-аминопиперидин-2-оном с получением 2-(2-оксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дионов.

[933] Тот же амин может также вступать во взаимодействие с производными фталевого ангидрида в присутствии кислоты Льюиса, такой как бромид цинка и триметилсилиловый эфир, с получением того же типа продукта, как представлено в типовой реакции 25. Промежуточные продукты этой реакции, будучи выделенными или полученными иным образом (типовая реакция 26), могут быть подвергнуты полной циклизации посредством использования дегидратирующего агента.

[934] Изомерные производные, такие как 2-(6-оксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион, представленный в типовой реакции 27, могут быть получены в реакции фталевой кислоты и 5-аминопиперидин-2-она.

[935] Получение N¹-замещенных соединений, таких как 2-(1-бензил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,4-дион (типовые реакции 28 и 29), может достигаться множеством путей. Например, ангидрид (2-(2,6-диоксооксан-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион) может быть конденсирован с 3-аминопиперидин-2,6-дионом в присутствии DMAP и карбонилдиимидазола (типовая реакция 28), или производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона могут быть алкилированы электрофилами, такими как бензил бромид, в присутствии основания, как представлено в типовой реакции 29.

[936] В некоторых случаях, для облегчения получения целевых вещества могут потребоваться стратегии использования защитных групп и/или взаимных преобразований функциональных групп (FGI). Такие химические процессы хорошо известны химику-органику, и многие из них могут быть обнаружены в литературе, такой как "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), и "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley).

[937] Синтез линкера L

[938] L-1: 2-(3-(5-(тозилокси)пентилокси)пропокси)уксусная кислота

[939]

[940] Стадия 1: Синтез ({[5-(проп-2-ен-1-илокси)пентил]окси}метил)бензола

[941] К перемешанному раствору 5-(бензилокси)пентан-1-ола (W, 4,0 г, 20,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С в атмосфере азота порциями добавляли гидрид натрия (1,24 г, 51,67 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавляли 3-бромпроп-1-ен (3,71 г, 30,67 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С на масляной бане. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем гасили добавлением воды (100 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:40)) с получением 4,57 г X. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,36 (с, 4Н), 7,32 (м, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,53 (м, 4Н), 1,72 (м, 4Н), 1,52 (м, 2Н). LC-MS (ES⁺): m/z 235,00 [МН⁺], t_R=1,18 мин (прогон 2,0 минуты).

[942] Стадия 2: Синтез 3-{[5-(бензилокси)пентил]окси}пропан-1-ола (Y)

[943] В круглодонную колбу емкостью 250 мл с 9-BBN (0,5 М в THF, 77 мл) при 0°С при перемешивании в атмосфере азота добавляли раствор ({[5-(проп-2-ен-1-илокси)пентил]-окси}метил)бензола (X, 3,0 г, 12,80 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. К реакционной смеси добавляли метанол (15 мл, с 30% гидроксидом натрия и 30% Н₂О₂), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, эту смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:1)) с получением 1,96 г Y в виде светло-желтого масла. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,34 (м, 5Н), 4,49 (с, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,49 (м, 4Н), 2,65 (ушир. с, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 1,68 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н). LC-MS (ES⁺): m/z 253,17 [МН⁺], t_R=1,44 мин (прогон 2,6 минуты).

[944] Стадия 3: Синтез трет-бутил-2-(3-{[5-(бензилокси)пентил]окси}пропокси)ацетата (Z)

[945] К перемешанному раствору 3-{[5-(бензилокси)пентил]окси}пропан-1-ола (Y, 3,7 г, 14,66 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли раствор NaOH в воде (37%, 30 мл), а затем трет-бутил-2-бромацетат (11,39 г, 58,39 ммоль) и TBACl (4,17 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2) с получением 3,2 г Z в виде желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,34 (с, 4Н), 7,29 (м, 1Н), 4,50 (с, 4Н), 4,3 (м, 2Н), 3,51 (м, 4Н), 3,42 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,46 (м, 2Н). LC-MS (ES⁺): m/z 367,25 [МН⁺], t_R=1,28 мин (прогон 2,0 минуты).

[946] Стадия 4: Синтез трет-бутил-2-[3-[(5-гидроксипентил)окси]пропокси]ацетата (АА)

[947] К перемешанному раствору трет-бутил-2-(3-{[5-(бензилокси)пентил]окси}-пропокси)ацетата (Z, 3,2 г, 8,73 ммоль) в метаноле (30 мл) в атмосфере азота добавляли АсОН (1,5 мл), палладированный уголь (1,5 г). В реакционную смесь из баллона подавали водород, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердое вещество удаляли путем фильтрования, раствор концентрировали в условиях вакуума с получением 2,3 г АА в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LC-MS (ES⁺): m/z 277,10 [МН⁺], t_R=0,86 мин (прогон 2,0 минуты).

[948] Стадия 5: Синтез трет-бутил-2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]пентил}-окси)пропокси]ацетата (АВ)

[949] К перемешанному раствору трет-бутил-2-[3-[(5-гидроксипентил)окси]пропокси]-ацетата (АА, 2,3 г, 8,32 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (3,17 г, 16,63 ммоль), триэтиламин (2,52 г, 24,90 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (203 мг, 1,66 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением 2,6 г АВ в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,31 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,52 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,69 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,46 (м, 2Н). LC-MS (ES⁺): m/z 431,20 [МН⁺], t_R=1,21 мин (прогон 2,0 минуты).

[950] Стадия 1: Синтез 2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]пентил}окси)-пропокси]уксусной кислоты (L-1)

[951] К перемешанному раствору трет-бутил-2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]-пентил}окси)пропокси]ацетата (АВ, 1,3 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в условиях вакуума с получением 1,5 г L-1 (неочищ.), который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LC-MS (ES⁺): m/z 375,34 [МН⁺], t_R=1,39 мин (прогон 2,6 минуты).

[952]

[953] Следующие линкеры (L) получали способом, сходным с описанным для получения L-1.

[954]

[955] L-2: 2-(3-(3,3-диметил-5-(тозилокси)пентилокси)пропокси)уксусная кислота

[956]

[957]

[958] L-3: 2-(3-(3-гидрокси-5-(тозилокси)пентилокси)пропокси)уксусная кислота

[959]

[960]

[961] L-4: 2-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)уксусная кислота

[962]

[963] К перемешанному раствору этил-2-[2-(2-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]-этокси}этокси)этокси]ацетата (АС, 2 г, 5,12 ммоль, 1,00 эквив.) в метаноле (20 мл) добавляли раствор NaOH (500 мг, 12,50 ммоль) в воде (4 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, к реакционной смеси добавляли водный хлороводород (1М) для корректировки до рН~5. Выпавшие в осадок твердые вещества собирали путем фильтрования с получением L-4 (выход: 98%). Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 363, [MH⁺].

[964]

[965] Следующие линкеры (L) получали способом, сходным с описанным для получения L-4.

[966]

[967] L-5: 2-(2-((2R,3R)-3-(2-(тозилокси)этокси)бутан-2-илокси)этокси)уксусная кислота

[968]

[969]

[970] L-6: 2-(2-((2S,3S)-3-(2-(тозилокси)этокси)бутан-2-илокси)этокси)уксусная кислота

[971]

[972]

[973] L-7: 2-(4-(4-(тозилокси)бутокси)бутокси) уксусная кислота

[974]

[975] Стадия 1: Синтез 4-{4-[(4-метилбензолсульфонил)окси]бутокси)бутан-1-ола (АЕ)

[976] К перемешанному раствору 4-(4-гидроксибутокси)бутан-1-ола (AD, 2 г, 12,33 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли Ag₂O (4,25 г, 18,49 ммоль), KI (409 мг, 2,46 ммоль) и TsCl (2,345 г, 12,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Сформировавшуюся неорганическую соль удаляли путем фильтрования, и концентрировали органический раствор в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматограф ии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:1)) с получением АЕ (выход: 28%) в виде бесцветного масла.

[977] Стадия 2: Синтез этил-2-(4-{4-[(4-метилбензолсульфонил)окси]бутокси}бутокси)-ацетата (AF)

[978] К перемешанному раствору 4-{4-[(4-метилбензолсульфонил)окси]бутокси}бутан-1-ола (АЕ, 1,1 г, 3,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли BF₃⋅Et₂O (49,4 мг, 0,35 ммоль), а затем этил-2-диазоацетат (794 мг, 6,96 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь гасили добавлением воды (2,0 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:4)) с получением AF (выход: 93%) в виде светло-желтого масла. Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 403,10 [МН⁺].

[979] Стадия 3: Синтез 2-(4-{4-[(4-метилбензолсульфонил)окси]бутокси}бутокси)-уксусной кислоты (L-7)

[980] К перемешанному раствору этил-2-(4-{4-[(4-метилбензолсульфонил)окси]бутокси}-бутокси) ацетата (AF, 1,3 г, 3,23 ммоль) в метаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли раствор NaOH (388 мг, 9,70 ммоль) в воде (6 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Большую часть органического растворителя удаляли в условиях пониженного давления, к полученной смеси добавляли водный хлороводород (1,0 М) для корректировки до рН~5. Затем, раствор экстрагировали этилацетатом (250 мл × 3), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления с получением I-7 (выход: 93%) в виде светло-желтого масла. Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 375,05 [МН⁺].

[981]

[982] L-8: трет-бутил-2-(3-(4-(тозилокси)бутокси)пропокси)ацетат

[983]

[984] Стадия 1. Синтез 3-[4-(бензилокси)бутокси]пропан-1-ола (АН)

[985] К перемешанному раствору пропан-1,3-диола (1,52 г, 19,98 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (840 мг, 35,00 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, к смеси добавляли 4-(бензилокси)бутил-4-метилбензол-1-сульфонат (AG, 6,68 г, 19,97 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 50°С. Методом TLC обнаруживали формирование целевого продукта, и в это момент реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Для гашения реакционной смеси медленно добавляли воду (10 мл); затем, полученную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением АН (выход: 67%) в виде светло-желтого масла. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,29 (м, 5Н), 4,52 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 3,49-3,46 (м, 4Н), 2,04 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н); Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 239,05 [МН⁺].

[986] Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-[3-[4-(бензилокси)бутокси]пропокси]ацетата (AI).

[987] К перемешанному раствору 3-[4-(бензилокси)бутокси]пропан-1-ола (АН, 2,38 г, 9,99 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трет-бутил-2-бромацетат (7,76 г, 39,78 ммоль), ТВАС (2,78 г, 10,00 ммоль), а затем водный гидроксид натрия (37%, 15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3), органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:5)) с получением AI (выход 57%) в виде желтого масла. Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 353,10 [МН⁺].

[988] Стадия 3. Синтез трет-бутил-2-[3-(4-гидроксибутокси)пропокси]ацетата (AJ)

[989] К перемешанной смеси трет-бутил-2-[3-[4-(бензилокси)бутокси]пропокси]ацетата (AI, 1 г, 2,84 ммоль), палладированного угля (10%, 200 мг) в метаноле (20 мл) в атмосфере азота добавляли уксусную кислоту (0,05 мл). Затем, в реакционную смесь из баллона подавали водород, а затем перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые твердые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали растворенную фазу в условиях пониженного давления с получением целевого продукта (выход: 94%) в виде желтого масла. Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 263,05 [МН⁺].

[990] Стадия 4. Синтез трет-бутил-2-(3-{4-[(4-метилбензолсульфонил)окси]бутокси}-пропокси)ацетата (L-8)

[991] К перемешанному раствору трет-бутил-2-[3-(4-гидроксибутокси)пропокси]-ацетата (AJ, 700 мг, 2,67 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (558,4 мг, 2,93 ммоль), TEA (539,5 мг, 5,33 ммоль) и 4-диметиламино пиридин (32,6 мг, 0,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением указанного в заголовке продукта (выход: 52%) в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н); Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 417,05 [МН⁺].

[992]

[993] L-9: трет-бутил-2-(4-(3-(тозилокси)пропокси)бутокси)ацетат

[994]

[995] L-9 получали способом, сходным с использованным для получения L-8, за исключением того, что AK использовали вместо AG. Масс-спектрометрия (ES⁺): m/z 439,15 [MNa⁺].

[996]

[997] L-10: трет-бутил-2-(6-(тозилокси)гекса-2,4-диинилокси)ацетат

[998]

[999] Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-[(6-гидроксигекса-2,4-диин-1-ил)окси]ацетата (АР)

[1000] К перемешанному раствору гекса-2,4-диин-1,6-диола (АО, 100 мг, 0,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (32 мг, 1,33 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли трття-бутил-2-бромацетат (176 мг, 0,90 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 0°С в течение 2 ч. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. Затем, реакционную смесь при 0°С гасили добавлением воды (10 мл, добавляли медленно) и экстрагировали этилацетатом (20×2 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением АР (выход: 49%) в виде желтого масла.

[1001] Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-({6-[(4-метилбензолсульфонил)окси]гекса-2,4-диин-1-ил}окси)ацетата (L-10)

[1002] К перемешанному раствору трет-бутил-2-[(6-гидроксигекса-2,4-диин-1-ил)окси]ацетата (АР, 50 мг, 0,22 ммоль) в эфире (2 мл) при 0°С добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (51 мг, 0,27 ммоль), а затем при 0°С несколькими порциями гидроксид калия (125 мг, 2,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 часов. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), и экстрагировали полученную смесь этилацетатом (20 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением L-10 (выход: 71%) в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,83 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,51 (с, 9Н); LC-MS (ES⁺): m/z 401,05 [MNa⁺], t_R=1,71 мин (прогон 2,6 минуты).

[1003]

[1004] Следующие линкеры (L) получали способом, сходным с описанным для получения L-10.

[1005]

[1006] L-11: трет-бутил-3-(6-(тозилокси)гекса-2,4-диинилокси)пропаноат

[1007]

[1008]

[1009] L-12: трет-бутил-4-(6-(тозилокси)гекса-2,4-диинилокси)бутаноат

[1010]

[1011]

[1012] L-13: этил-2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)ацетата гидрохлорид

[1013]

[1014] Стадия 1: Синтез трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбамата (AR)

[1015] К перемешанному раствору 2-(2-аминоэтокси)этан-1-ола (AQ, 5,25 г, 49,94 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С добавляли водный раствор бикарбоната натрия (20% (масс./масс), 40 мл) и (Вос)₂O (11,4 г, 52,23 ммоль, добавляли несколькими порциями). Полученную смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления, полученный остаток разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением AR (выход: 98%) в виде бесцветного масла.

[1016] Стадия 2: Синтез этил-2-[2-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этокси)этокси]-ацетата (AS)

[1017] К перемешанному раствору трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбамата (AR, 4,0 г, 19,49 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 1-диазо-3-метоксипропан-2-он (3,34 г, 29,27 ммоль) и BF₃-Et₂O (0,2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), водный слой разделяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикат еле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением AS (выход: 18%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,254,22 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,74 (ушир., 2Н), 3,72 (ушир., 1Н), 3,67-3,32 (м, 4Н), 1,414 (с, 9Н), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

[1013] Стадия 3: Синтез этил-2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетата гидрохлорида (L-13)

[1019] В перемешанный раствор этил-2-[2-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этокси)-этокси]ацетата (AS, 500 мг, 1,72 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов путем барботирования вводили хлороводород (газ.). Затем, растворитель удаляли в условиях вакуума с получением L-13 (выход: 99%). LC-MS (ES⁺): m/z 192,00 [МН⁺], t_R=0,41 мин (прогон 2,0 минуты).

[1020] L-14: этил-2-(5-аминопентилок си)ацетат

[1021]

[1022] Стадия 1: Синтез трет-бутил-5-гидроксипентилкарбамата (AU)

[1023] К перемешанному раствору 5-аминопентан-1-ола (AT, 3,1 г, 30,05 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,56 г, 30,06 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением AU (выход: 98%) в виде бесцветного масла. LC-MS (ES⁺): m/z 204,00 [МН⁺], t_R=1,29 мин (прогон 2,6 минуты).

[1024] Стадия 2: Синтез этил-2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пентил)окси]ацетата (AV)

[1025] К перемешанному раствору трет-бутил-N-(5-гидроксипентил)карбамата (AU, 1,5 г, 7,38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли BF₃⋅Et₂O (0,1 мл). Затем, к этой смеси при 0°С добавляли раствор этил-2-диазоацетата (850 мг, 7,45 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (30 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:7)) с получением AV (выход: 15%) в виде бесцветного масла. LC-MS (ES⁺): m/z 290,05 [МН⁺], t_R=1,55 мин (прогон 2,6 минуты).

[1026] Стадия 3: Синтез этил-2-(5-аминопентилокси)ацетата (L-14)

[1027] К перемешанному раствору этил-2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-пентил)-окси]ацетата (AV, 400 мг, 1,38 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в условиях вакуума с получением L-14 (выход: 84%) в виде желтого масла. LC-MS (ES⁺): m/z 190,00 [МН⁺], t_R=1,01 мин (прогон 2,6 минуты).

[1028]

[1029] L-15: метил-2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)ацетат

[1030]

[1031] Стадия 1: Синтез 2-[2-(бензиламино)этокси]этан-1-ола (АХ)

[1032] К перемешанному раствору 2-(2-аминоэтокси)этан-1-ола (AW, 5,0 г) и бензальдегида (5,0 г) в THF (50 мл) при 0°С добавляли триацетоксиборгидрид натрия (15,8 г, 74,5 ммоль). Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), и экстрагировали полученную смесь этилацетатом (50 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (об./об.=3:1) с получением АХ (выход: 85%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES⁺): m/z 195,95 [МН⁺], t_R=0,22 мин (прогон 2,0 минуты).

[1033] Стадия 2: Синтез 2-{2-[бензил(метил)амино]этокси}этан-1-ола (AY)

[1034] К перемешанному раствору 2-[2-(бензиламино)этокси]этан-1-ола (АХ, 10,0 г) в метаноле (200 мл) при комнатной температуре добавляли формальдегид (38% в воде) (4,9 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (17,0 г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водн. бикарбонат натрия (100 мл), а затем удаляли большую часть органического растворителя в условиях пониженного давления. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в условиях пониженного давления, а затем в условиях высокого вакуума с получением AY (выход: 33%) в виде желтого масла. LC-MS (ES⁺): m/z 210,00 [МН⁺], t_R=0,43 мин (прогон 2,0 минуты).

[1035] Стадия 3: Синтез метил-2-(2-{2-[бензил(метил)амино]этокси}этокси)ацетата (AZ)

[1036] К перемешанному раствору 2-{2-[бензил(метил)амино]этокси}этан-1-ола (AY, 2 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (37%) в воде (20 мл), а затем трет-бутил-2-бромацетат (7,76 г) и ТВАС (2,78 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Водный слой разделяли, и добавляли к нему водн. хлороводород (4н) для коррекции до рН~3, после чего концентрировали его в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка. Затем, к этому остатку добавляли метанол (20 мл), и отфильтровывали нерастворимые соли, раствор концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(2-[2-[бензил(метил)амино]этокси]этокси)уксусной кислоты (выход: 78%) в виде желтого масла. К перемешанному раствору полученной выше 2-(2-{2-[6ензил(метил)амино]этокси}этокси)уксусной кислоты (2 г, 7,48 ммоль, 1,00 эквив.) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре медленно добавляли серную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали при 70°С на масляной бане в течение 3 часов. Большую часть растворителя удаляли в условиях пониженного давления с получением остатка, который разбавляли Н₂О (30 мл). Затем, к смеси добавляли карбонат натрия для коррекции до рН~8. Смесь затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в условиях пониженного давления, а затем в условиях высокого вакуума с получением AZ (выход: 29%) в виде желтого масла. LC-MS (ES⁺): m/z 281,95 [МН⁺], t_R=0,30 мин (прогон 2,0 минуты).

[1037] Стадия 4: Синтез метил-2-{2-[2-(метиламино)этокси]этокси}ацетата (L-15)

[1038] К перемешанной смеси метил-2-(2-{2-[бензил(метил)амино]этокси}этокси)ацетата (AZ, 600 мг, 2,13 ммоль) и палладированного угля (300 мг) в метаноле (30 мл) в атмосфере азота из баллона добавляли водород. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Твердое вещество удаляли путем фильтрования, и концентрировали раствор в условиях вакуума с получением L-15 (400 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LC-MS (ES⁺): m/z 191,95 [МН⁺], t_R=0,31 мин (прогон 2,0 минуты).

[1039] L-16: этил-2-(5-(метиламино)пентилокси)ацетат

[1040]

[1041] Стадия 1: Синтез этил-2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}пентил)-окси]ацетата (ВВ)

[1042] К перемешанному раствору этил-2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пентил)-окси]ацетата (ВА, 1,1 г, 3,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С добавляли CH₃I (0,71 мл, 11,4 ммоль), а затем при 0°С несколькими порциями гидрид натрия (304 мг, 7,60 ммоль, 60% в минеральном масле). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду (1,0 мл), и экстрагировали полученную смесь этилацетатом (50 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:10)) с получением ВВ (выход: 21%) в виде желтого масла. LC-MS (ES⁺): m/z 326,20 [MNa⁺], t_R=1,55 мин (прогон 2,6 минуты).

[1043] Стадия 2: Синтез этил-2-{[5-(метиламино)пентил]окси}ацетата (L-16)

[1044] К перемешанному раствору этил-2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}-пентил)окси]ацетата (ВВ, 240 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители удаляли в условиях пониженного давления, а затем в условиях высокого вакуума с получением L-16 (выход: 99%) в виде желтого масла. LC-MS (ES⁺): m/z 204,20 [МН⁺], t_R=0,56 мин (прогон 2,0 минуты).

[1045] L-17: 2-(3-(2-(тозилокси)этокси)пропокси)уксусная кислота

[1046]

[1047] Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-{3-[2-(бензилокси)этокси]пропокси}ацетата (BD)

[1048] К перемешанному раствору 3-[2-(бензилокси)этокси]пропан-1-ола (ВС, 1,8 г, 8,56 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетата (6,6 г, 33,84 ммоль, 4,00 эквив.) в дихлорметане (40 мл) добавляли ТВАС (2,4 г) и водн. раствор гидроксида натрия (37%, 40 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (150×3 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением BD (выход: 90%) в виде бесцветного масла. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,35-7,27 (м, 5Н), 4,57 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,63-3,57 (м, 8Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н); LC-MS (ES⁺): m/z 347,10 [MNa⁺], t_R=1,72 мин (прогон 2,6 минуты).

[1049] Стадия 2: Синтез трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)пропокси]ацетата (BE)

[1050] К перемешанной смеси трет-бутил-2-{3-[2-(бензилокси)этокси]пропокси}ацетата (BD, 2,5 г, 7,71 ммоль) и палладированного угля (2,0 г) в метаноле (20 мл) в атмосфере азота из баллона подавали водород. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Методом LC-MS обнаруживали завершение реакции. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали раствор в условиях вакуума с получением BE (выход: 99%) в виде бесцветного масла. LC-MS (ES⁺): m/z 257,10 [MNa⁺], t_R=1,21 мин (прогон 2,6 минуты).

[1051] Стадия 3: Синтез трет-бутил-2-(3-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}-пропокси)ацетата (BF)

[1052] К перемешанному раствору трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)пропокси]ацетата (BE, 1,8 г, 7,68 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (2,2 г, 11,54 ммоль), триэтиламин (2,33 г, 23,03 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (95 мг, 0,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Методом LC-MS обнаруживали формирование целевого продукта. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного остатка, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (об./об.=1:2)) с получением BF (выход: 80%) в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,15 (т, J=3,6 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,61 (т, J=3,6 Гц, 2Н), 3,55-3,49 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н); LC-MS (ES⁺): m/z 411,00 [MNa⁺], t_R=1,12 мин (прогон 2,0 минуты).

[1053] Стадия 4: Синтез 2-(3-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}пропокси)-уксусной кислоты (L-17)

[1054] К перемешанному раствору трет-бутил-2-(3-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]-этокси}пропокси)ацетата (BF, 400 мг, 1,03 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Методом LC-MS обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением L-17 (350 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES⁺): m/z 332,90 [МН⁺], t_R=0,81 мин (прогон 2,0 минуты).

[1055] Если не указано иное, то последующие промежуточные продукты и их аналоги (например, без ограничения аналоги с заместителями, такими как галогены) синтезировали в соответствии с методиками, сходными с описанными выше для синтеза L-17, путем использования соответствующих исходных веществ и реагентов.

[1056] L-18: 2-(2-гидроксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат

[1057]

[1058] L-19: этил-2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)ацетат

[1059]

[1060] L-20: этил-3-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пропаноат

[1061]

[1062] L-21: этил-5-(тозилокси)пентаноат

[1063]

[1064] L-22: этил-3-(2-(тозилокси)этокси)пропаноат

[1065]

[1066] L-23: этил-2-(5-(тозилокси)пентилокси)ацетат

[1067]

[1068] L-24: этил-3-(5-(тозилокси)пентилокси)пропаноат

[1069]

[1070] L-25: 5-гидроксипентил 4-метилбензолсульфонат

[1071]

[1072] L-26: этил-2-(5-(тозилокси)пентилокси)ацетат

[1073]

[1074] L-27: этил-2-(3-(тозилокси)пропокси)ацетат

[1075]

[1076] L-28: этил-2-(2-(тозилокси)этокси)ацетат

[1077]

[1078] L-29: этил-2-(4-(2-(тозилокси)этокси)бутокси)ацетат

[1079]

[1080] L-30: 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфонат

[1081]

[1082] L-31: 2-((2R,3R)-3-(2-гидроксиэтокси)бутан-2-илокси)этил-4-метилбензолсульфонат

[1083]

[1084] L-32: 1-метил-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)пиперазин

[1085]

[1086] При упоминании конкретных типичных соединений, представленных в настоящем документе, в описании используются термины «пример №». Например, соединение 1 (таблица 2 на фиг. 2) также упоминается как пример 1. Категории DC₅₀ (мкМ) (ELISA деградации AR в клетках LNCaP и/или VCaP) из таблицы 2-7 являются следующими: А < 1 нМ; В: 1-10 нМ; С: 10-100 нМ; D: >100 нМ. Категории D_макс. (ELISA деградации AR - максимального ингибирования (%) AR в клетках LNCaP и/или VCaP): А > 50%; В < 50%.

[1087] Анализ ELISA андрогенного рецептора. Соединения оценивали в данном анализе в клетках LNCaP и/или VCaP с использованием подобных протоколов. Протоколы, используемые с клетками VCaP, описаны ниже. Анализ ELISA андрогенного рецептора выполняли с использованием PathScan AR Sandwich ELISA (Cell Signaling, № по каталогу 12850) согласно следующим стадиям анализа.

[1088] Клетки VCaP высевали при 40000 клеток/лунка в объеме 100 мкл/лунка в среде для анализа VCaP [RPMI без фенола красного (Gibco, № по каталогу 11835-030); 5% очищенный на активированном угле (обработанный декстраном) FBS (Omega Scientific, № по каталогу FB-04); 1% пенстреп (Life Technologies, Gibco № по каталогу: 10378-016)] в планшетах Corning 3904. Клетки выращивали в течение минимум 3 суток.

[1089] Сначала клетки обрабатывали дозой соединений, разбавленных 0,01% DMSO, применяли полипропиленовый планшет, избегая использования крайних колонок, согласно следующему протоколу: (1) (i) готовили 1000х стоковый планшет в DMSO; (ii) 20 мМ стокового раствора разбавляли 1/6,7 с помощью DMSO (5 мкл + 28,3 мкл DMSO) = 3 мМ в ряду Н; (iii) выполняли серийные разведения в log дозах (10 мкл PROTAC + 20 мкл DMSO) из ряда Н в ряд В, оставляли ряд А для DMSO; (iv) всего 7 доз (конечная концентрация в этом 1000х планшете будет составлять 3 мМ, 1 мМ, 333 мкМ, 111 мкМ и т.д.). (2) (i) Готовили 10х стоковый планшет в среде; (ii) переносили 2,5 мкл 1000х стокового раствора в новый 10х стоковый планшет (использовали 12-канальную пипетку, начинали с А (контроль DMSO) через Н. При добавлении 247,5 мкл среды в этот планшет он будет служить 10х стоковым планшетом; (iii) готовили среду + 1 нМ R1881 для получения 10х стокового планшета; (iv) добавляли 247,5 мкл среды с 1 нМ R1881 в каждую лунку 10х стокового планшета, перемешивали.

Затем 22 мкл 10х стокового раствора добавляли в клетки и инкубировали в течение 5 часов. Готовили 1× буфер для лизиса клеток Cell Signaling (№ по каталогу 9803; идет с набором), готовили для 50 мкл/лунка. Выдерживали на льду. Среду отсасывали и добавляли 100 мкл 1× буфера для лизиса клеток/лунка. Клетки помещали в смеситель, расположенный в холодном помещении, на 10 минут и смешивали при скорости 7. Смесь лизата смешивали и 20 мкл переносили в 100 мкл разбавителя в планшете ELISA (0,15 мкг/мл - 0,075 мкг/мл). Смесь лизата и разбавителя держали при 4°С на протяжении ночи в смесителе, расположенном в холодном помещении, при скорости 5 (осторожное вращение).

[1090] Смесь лизата и разбавителя смешивали в течение 30 минут при 37°С. Обеспечивали доведение антитела против мышиного AR, антитела против антитела мыши, ТМВ и STOP раствора до комнатной температуры. Готовили 1× буфер для ELISA, включенный в набор, загружали в резервуар. Выполняли основную программу на машине для промывания планшетов. Среду из планшетов отбрасывали, планшетом для ELISA сильно постукивали по бумажному полотенцу и промывали 4× 200 мкл буфера для промывания ELISA с использованием машины для промывания планшетов для первых трех промываний и восьмиканального аспиратора для четвертого промывания с целью более тщательного отсасывания раствора.

[1091] Добавляли 100 мкл/лунка Ab для выявления мышиного AR; покрывали и встряхивали при 37°С в течение 1 часа; среду отбрасывали из планшетов, постукивали планшетами по бумажному полотенцу, промывали 4× 200 мкл буфера для промывания ELISA с помощью машины для промывания планшетов для первых трех промываний и восьмиканального аспиратора для четвертого промывания; добавляли 100 мкл/лунка конъюгированного с HRP Ab против антитела мыши (идет в наборе); покрывали и встряхивали при 37°С в течение 30 минут; обеспечивали доведение реагента ТМВ до комнатной температуры; среду из планшетов отбрасывали, постукивали планшетами по бумажному полотенцу, промывали 4× 200 мкл буфера для промывания ELISA с помощью машины для промывания планшетов для первых трех промываний и восьмиканального аспиратора для четвертого промывания; постукивали планшетами по бумажному полотенцу; добавляли 100 мкл ТМВ и встряхивали в течение 2 минут, при этом наблюдали за цветом. Добавляли 100 мкл STOP раствора, когда проявлялся светло-синий цвет. Планшеты встряхивали и считывали при 450 нМ.

[1092] Прогрессирование рака предстательной железы у больных, получавших лечение антиандрогенной терапией, обычно вовлекает один из нескольких механизмов усиленной передачи сигнала андрогенным рецептором (AR), включая усиленный внутриопухолевый синтез андрогена, усиленную экспрессию AR и мутации AR. PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera), которая использует бифункциональные молекулы, которые одновременно связывают выбранную цель и Е3-лигазу, вызывают убиквитинирование посредством индуцированной близости и деградацию целевого патологического белка. В отличие от традиционного целевого ингибирования, которое является конкурентным процессом, деградация является прогрессивным процессом. Как таковой, он менее чувствителен к увеличению эндогенного лиганда, целевой экспрессии или мутациям в цели. Таким образом, данная технология кажется идеальной для рассмотрения механизмов AR резистентности у больных раком предстательной железы.

[1093] Данные анализировали и наносили на график с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Соединения, описываемые в настоящей заявке, анализировали, и эффективность с-myc подавления приведена в таблице 2-7.

[1094] Апоптоз в клетках VCaP. Клетки можно VCaP культивировать в содержащей очищенную на активированном угле сыворотку среде с 0,1 нМ R1881 в течение 48 часов. Затем степень апоптоза можно определить с помощью анализа CaspaseGlo (Promega).

[1095] Антипролиферация в LNCaP F876L. Клетки LNCaP, трансдуцированные конструкцией AR, культивировали в содержащей очищенную на активированном угле сыворотку среде. Указанные дозы энзалутамида или типичных соединений можно добавлять в течение 7 суток. Для оценки пролиферации может быть использован реагент CellTiterGlo (Promega).

[1096] Подавление PSA в LNCaP F876L. Клетки LNCaP F876L, трансдуцированные конструкцией AR, культивировали в содержащей очищенную на активированном угле сыворотку среде, дополненной 0,1 нМ R1881, в течение 7 суток. Секретируемый PSA в среде выявляли с помощью ELISA для PSA (Sigma).

[1097] Инволюция предстательной железы на мышиной модели С57В6. Самцов мышей C57BL/6 возрастом 12 недель обрабатывали с помощью AR PROTAC и его неактивного эпимерного аналога, который не способен связываться с цереблон Е3-лигазой. Соединения вводили в течение 10 суток, после чего предстательные железы выделяли и взвешивали.

[1098] Ингибирование роста опухоли на модели в ксенотрансплантатом VCaP

[1099] Ксенотрансплантат VcaP и лекарственное лечение. Три миллиона клеток VCaP в суспензии 75% MatriGel/25% RPMI имплантировали мышам СВ17 SCID подкожно. При достижении опухолями 200-300 мм³ мышей кастрировали хирургическим путем, что приводило к временному стазу опухоли. Обеспечивали восстановление мышей в течение по меньшей мере одной недели. Затем мышам водили дозу энзалутамида (РО, QD, 30 мг/кг массы тела) или AR PROTAC (IP, QD, при 30, 10 и 3 мг/кг массы тела), как указано, с помощью перорального зонда. Через шестнадцать часов после последней дозы мышей умерщвляли и иссекали опухоли.

[1100] Буфер для лизиса ткани. Конечные концентрации: 25 мМ HEPES (рН 7,4), 50 мМ NaCl, 1% NP-40, 0,1% SDS, таблетки ингибитора протеазы/без EDTA mini (А32955) 1/10 мл (при проблеме с ДНК использовали таблетки ингибитора протеазы с EDTA); если в конечной точке наблюдали фосфопротеины, то добавляли ингибитор фосфатазы. Использовали один мкл на мг ткани. Коктейль mini с ингибитором протеазы добавляли в буфер для лизиса перед гомогенизацией.

[1101] Лизис ткани. Добавляли гранулу из нержавеющей стали пять мм для 2-мл пробирки или гранулу 2,5 мм для 1,5-мл пробирки к замороженному куску опухоли на сухом люду. Гранулу и опухоль переносили на влажный лед. Добавляли 1 мкл буфера для лизиса ткани на мг ткани в смесь опухоли и гранул. Осуществляли измельчение гранулами ткани в течение 4 минут, при 25 Гц, 4°С. Гранулы извлекали с помощью магнита. Лизаты откручивали в течение 15 минут при 14000 × g, 4°С. Полный объем лизата переносили в блочный планшет. Лизат опухоли нормализовали, как правило, ~50 мкг/мкл.

[1102] Вестерн-блоттинг. Использовали 10 мкг/дорожка для лизатов LnCAP и 5 мкг/дорожка для лизатов VCaP. Образцы обрабатывали при 150 B в течение 85 минут. Переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Нитроцеллюлозную мембрану блокировали в течение 1 часа при комнатной температуре с помощью 3% BSA. Первичное антитело: антитело против AR Cell Signaling №5153 1/2000 o.n., mitoC abcam № ab92824 1:1000, Антитело ERG Abeam № ab92513 1:1000. Вторичное антитело: Антитело Cell Signaling №7074/7076 1/20000 в течение 1 часа (конъюгированное с HRP антитело против антитела мыши/кролика). Выявляли с помощью Femto (THERMO FISHER) или Clarity (BIO-RAD).

[1103] Данные ксенотрансплантата показаны ниже в таблице 8.

[1104] Деградация AR с помощью PROTAC зависит от Е3-лигазы. Добавляли AR PROTAC в клетки LNCaP при указанных концентрациях в течение 24 часов в присутствии или отсутствии 10 мкМ лиганда цереблон Е3-лигазы. (А) Проверяли активность AR PROTAC в отношении деградации AR для определения того, наблюдается ли снижение деградации в результате конкуренции лиганда цереблон Е3-лигазы с AR PROTAC за связывание цереблон Е3-лигазы. (В) Клетки LNCaP обрабатывали с помощью AR PROTAC и его инактивного эпимерного аналога, который не способен связываться с цереблон Е3-лигазой.

[1105] Фармакокинетические показатели перорального пролекарства PROTAC и фармакокинетические показатели подкожного PROTAC

[1106] Типичная процедура определения фармакокинетических показателей

[1107] Самцам мышей CD-1 (возрастом 6-8 недель, массой 20-30 г, по 3 на исследование) со свободным доступом к пище и воде вводили тестируемое изделие при дозе 10 мг/кг с помощью перорального зонда или подкожной инъекции в составе, указанном в таблицах 20 и 21, при дозе 10 мл/кг.

[1108] Приблизительно 0,04-мл образцы крови отбирали из дорсальной плюсневой вены серийно в моменты времени 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа; гепарин использовали в качестве антикоагулянта. Образцы центрифугировали при 4000 g в течение 5 минут при 4°С, затем хранили при -75°С до анализа.

[1109] Образцы плазмы анализировали способом LC/MS/MS с определением количества неизмененного, вводимого тестируемого изделия и/или производных соединений в соответствующих случаях. WinNonlin (Phoenix™) использовали для фармакокинетических расчетов и моделирования с созданием таких параметров, как С_макс. и AUC.

[1110] Конкретные варианты осуществления

[1111] Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем описании представлено соединение, характеризующееся структурой, выбранной из группы, состоящей из примеров 1-452 и 528-625 (см. таблицы 2-7), его соли, полиморфа и пролекарства. Согласно определенным дополнительным вариантам осуществления в настоящем описании представлена композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединений примеров 1-452 или 528-625, включая его соль, полиморф и пролекарство. Согласно еще одним дополнительным вариантам осуществления в настоящем описании представлена терапевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединений примеров 1-452 или 528-625, включая его соль, полиморф и пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель.

[1112] В аспекте по настоящему раскрытию представлено соединение, характеризующееся структурой:

где АВМ представляет собой связывающий андрогенный рецептор (AR) фрагмент, L представляет собой химический линкерный фрагмент, CLM представляет собой связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент, где АВМ содержит структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где:

W¹ представляет собой арил, гетероарил, бициклическое или бигетероциклическое соединение, каждый независимо замещен 1 или несколькими из Н, галогена, гидроксила, нитро, CN, С≡СН, C_1-6 алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), C_1-6 алкоксила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена), С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила или CF₃;

Y¹, Y² каждый независимо представляет собой NR^Y1, О, S, SO₂, гетероарил или арил;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^V1R^V2, С=O, C=S, SO, SO₂, гетероарил или арил;

Q представляет собой 3-6-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное 0-6 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), галоген, C_1-6 алкокси или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

R¹, R², R^a, R^b, R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), галоген, C_1-6 алкокси, циклическое, гетероциклическое соединение или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

W² представляет собой связь, С_1-6 алкил, С_1-6 гетероалкил, О, арил, гетероарил, алициклическое, гетероциклическое, бигетероциклическое, биарильное или бигетероарильное соединение, каждый необязательно замещен 1-10 R^W2;

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил (неразветвленный или разветвленный необязательно замещенный; например, необязательно замещен 1 или несколькими из F), -OR^W2A, С_3-6 циклоалкил, С_4-6 циклогетероалкил, C_1-6 алициклическое соединение (необязательно замещенное), гетероциклическое соединение (необязательно замещенное), арил (необязательно замещенный) или гетероарил (необязательно замещенный), бициклический гетероарил или арил, ОС_1-3алкил (необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из -F), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN; и

R^W2A представляет собой Н, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный) или C_1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный), каждый необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, галогеном или ОС_1-3алкилом.

[1113] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления W¹ выбран из группы, состоящей из:

и

[1114] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления W² выбран из группы, состоящей из:

и

[1115] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM содержит химическую группу, полученную из имида, тиоимида, амида или тиоамида, что связывается с цереблон Е3-убиквитинлигазой.

[1116] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления химическая группа представляет собой фталимидогруппу или ее аналог или производное.

[1117] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, его аналоги, его изостеры или его производные.

[1118] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM характеризуется химической структурой, представленной:

где

W выбран из группы, состоящей из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и Н₂;

Y выбран из группы, состоящей из NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н₂;

G и G' каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ представляют собой углерод С, необязательно замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, Cl и F;

R выбран из группы, состоящей из -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арила, -гетарила, -алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного), -циклоалкила, -гетероциклила, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF₅, -R'NR'R'', (-R'O)_nR'' или/и -OCF₃;

R' и R'' каждый независимо выбран из группы, состоящей из связи, Н, алкила (неразветвленного, разветвленного), циклоалкила, арила, гетарила, гетероциклила или -C(=O)R, каждый из которых необязательно замещен;

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и

R_n представляет собой функциональную группу или атом,

где n представляет собой целое число от 1 до 10 (например, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), и

где n представляет собой 1, R_n модифицирован для ковалентного присоединения к линкерной группе (L), и

если n представляет собой 2, 3 или 4, тогда один R_n модифицирован для ковалентного присоединения к линкерной группе (L), а любой другой R_n необязательно модифицирован для ковалентного присоединения к ABM, CLM, второму CLM с той же химической структурой, что и CLM, CLM', второму линкеру или любым нескольким или их комбинации.

[1119] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM или ULM характеризуется химической структурой, представленной:

где:

W независимо выбран из группы СН2, С=O, NH и N-алкила;

R независимо выбран из Н, метила, алкила;

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и

Rn содержит 1А независимо выбранные функциональные группы или атома, и необязательно один из которых модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинации.

[1120] Другой аспект настоящего раскрытия относится к бифункциональному соединению, содержащему химическую структуру: ABM-L-CLM, где АВМ представляет собой связывающий андрогенный рецептор (AR) фрагмент, L отсутствует (связь) или представляет собой химический линкер и CLM представляет собой цереблон Е3-убиквитинлигазу фрагмент, что представляет собой химическую группу, полученную из имида, тиоимида, амида или тиоамида, где АВМ содержит структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где:

W¹ представляет собой арил, гетероарил, бициклическое или бигетероциклическое соединение, каждый независимо замещен 1 или несколькими из Н, галогена, гидроксила, нитро, CN, С≡СН, С_1-6 алкила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного, например, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), С_1-6 алкоксила (неразветвленного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или несколькими из галогена), С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила или CF₃;

Y¹, Y² каждый независимо представляет собой NR^Y1, О, S;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, C=S, SO, SO₂, гетероарил или арил;

Q представляет собой 3-6-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное 0-6 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила), галоген, C_1-6 алкокси или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

R¹, R², R^a, R^b, R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н, C_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, С_1-6 алкоксила), галоген, С_1-6 алкокси, циклическое соединение, гетероциклическое соединение или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

W² представляет собой связь, C_1-6 алкил, C_1-6 гетероалкил, О, арил, гетероарил, алициклическое, гетероциклическое, бигетероциклическое, биарильное или бигетероарильное соединение, каждый необязательно замещен 1-10 R^W2;

каждый R^W2 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил (неразветвленный или разветвленный необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из F), -OR^W2A, С_3-6 циклоалкил, С_4-6 циклогетероалкил, С_1-6 алкил (необязательно замещенный), С_1-6 алициклическое соединение (необязательно замещенное), гетероциклическое соединение (необязательно замещенное), арил (необязательно замещенный) или гетероарил (необязательно замещенный), бициклический гетероарил или арил, ОС_1-3алкил (необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или несколькими из -F), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN; и

RW2A представляет собой Н, С1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный) или С1-6 гетероалкил (неразветвленный, разветвленный), каждый необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, галогеном или ОС1-3алкилом.

[1121] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления W¹ выбран из группы, состоящей из:

[1122] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления W² выбран из группы, состоящей из:

[1123] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM содержит химическую группу, полученную из имида, тиоимида, амида или тиоамида, что связывает цереблон Е3-убиквитинлигазу.

[1124] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления химическая группа представляет собой фталимидогруппу или ее аналог или производное.

[1125] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, его аналоги, его изостеры или его производные.

[1126] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM характеризуется химической структурой, представленной:

где

W выбран из группы, состоящей из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и Н₂;

Y выбран из группы, состоящей из СН₂, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н₂;

G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (неразветвленного или разветвленного необязательно замещенного; например необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ независимо представляют собой углерод С, необязательно замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А независимо выбран из группы Н, алкила, циклоалкила, Cl и F;

R содержит -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)_nR'', -арил, -гетарил, -алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF₅ или -OCF₃;

R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетарила, гетероциклила, -C(=O)R, каждый из которых необязательно замещен;

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и

R_n содержит функциональную группу или атом,

где n представляет собой целое число от 1 до 10 (например, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), и где

где n представляет собой 1, R_n модифицирован для ковалентного присоединения к линкерной группе (L), и

если _n представляет собой 2, 3 или 4, тогда один R_n модифицирован для ковалентного присоединения к линкерной группе (L), а любой другой R_n необязательно модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, CLM, второму CLM с той же химической структурой, что и CLM, CLM', второму линкеру или любым нескольким или их комбинации.

[1127] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления CLM или ULM характеризуется химической структурой, представленной:

где:

W независимо выбран из группы СН2, С=O, NH и N-алкила;

R независимо выбран из Н, метила, алкила;

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической, и

Rn содержит 1-4 независимо выбранные функциональные группы или атома, и необязательно один из которых модифицирован для ковалентного присоединения к АВМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинации.

[1128] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления линкерная группа L представляет собой группу, которая содержит химическую структурную единицу, представленную формулой:

-A_q-,

где A_q представляет собой группу, соединенную по меньшей мере с одним из CLM, АВМ или обоими; и

q представляет собой целое число, более чем или равное 1,

где Aq выбран из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C≡C, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, C3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, С5-13спироциклоалкила, необязательно замещенного 0-9 R^L1 и/или R^L2 группами, С3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, С5-13 спирогетероциклоалкила, необязательно замещенного 0-8 R^L1 и/или R^L2 группами, арила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, где R^L1 или R^L2 каждый независимо необязательно соединен с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 R^L5 группами;

R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 каждый независимо представляет собой Н, галоген, C_1-8алкил, ОС_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(С_1-8алкил)₂, С_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, ОС_1-8циклоалкил, SC_1-8циклоалкил, NHC_1-8циклоалкил, N(С_1-8циклоалкил)₂, N(С_1-8циклоалкил)(С_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, P(O)(OC_1-8алкил)(С_1-8алкил), Р(O)(ОС_1-8алкил)₂, СС-С_1-8алкил, ССН, СН=СН(С_1-8алкил), C(C_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(С_1-8алкил)₂, Si(OH)(C_1-8алкил)₂, СОС_1-8алкил, СО₂Н, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(С_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(С_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(С_1-8алкил)₂, N(С_1-8алкил)CONH(С_1-8алкил), N(С_1-8алкил)CON(С_1-8алкил)₂, NHCONH(С_1-8алкил), NHCON(C_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(С_1-8алкил)SO₂NH(С_1-8алкил), N(С_1-8алкил) SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH(C_1-8алкил), NH SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH₂.

[1129] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

, где m, n, о, р, q и r каждый независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, при условии, что если число равно нулю, отсутствует N-O или О-О связь, R выбран из группы Н, метила или этила и X выбран из группы Н или F.

[1130] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой:

где m может быть 2, 3, 4, 5.

[1131] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

где n и m каждый независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и X представляет собой Н или F.

[1132] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

[1133] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления L представляет собой полиэтиленовую группу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых единиц.

[1134] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления соединение содержит множество LCM, множество АВМ, множество линкеров или любую их комбинацию.

[1135] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления соединение представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из примеров 1-452 и 528-625 (например, соединения из таблиц 2-7), его соль, полиморф, изотопное производное и пролекарство.

[1136] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления соединение выбрано из таблиц 2-7 (т.е., приводимые в качестве примеров соединения 1-452 и 528-625).

[1137] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления АВМ выбран из группы, состоящей из:

где:

R^Q2 представляет собой Н, галоген, СН₃ или CF₃;

RQ3 представляет собой Н, галоген, гидроксил, нитро, CN, С≡СН, С1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, С1-6 алкоксила), С1-6 алкоксил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена), С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или CF₃;

Y³, Y⁴, Y⁵ каждый независимо представляет собой связь, О, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, С=O, гетероарил или арил;

R^Y1, R^Y2 каждый независимо представляет собой Н или С_1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена, C_1-6 алкоксила, циклического или гетероциклического соединения);

R^Q каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими из галогена или C_1-6 алкоксила), или два R^Q вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома; и

X представляет собой N или С.

[1138] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления каждый R^Q независимо представляет собой Н или СН₃.

[1139] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления R^Q3 представляет собой CN;

[1140] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления АВМ выбран из группы, состоящей из:

[1141] Дополнительный аспект настоящего раскрытия относится к композиции, содержащей эффективное количество соединения или бифункционального соединения по любому из пп. 1-25 и фармацевтически приемлемого носителя.

[1142] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное биологически активное средство.

[1143] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления биологически активное средство представляет собой противораковое средство.

[1144] Дополнительный аспект настоящего раскрытия относится к терапевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере двух различных соединений, как описано в любом из пп. 1-25.

[1145] Другой аспект настоящего раскрытия относится к способу лечения заболевания или нарушения у субъекта, причем способ предусматривает стадии введения композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения или бифункционального соединения, как описано в любом из пп. 1-25, субъекту, нуждающемуся в этом, при котором соединение эффективно при лечении или улучшении по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.

[1146] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления заболевание или нарушение представляет собой рак или болезнь Кеннеди или оба.

[1147] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления рак представляет собой рак предстательной железы.

[1148] Согласно любому описанному в настоящем изобретении аспекту или варианту осуществления композиция дополнительно содержит эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного противоракового средства.

[1149] Содержимое всех ссылок, патентов, заявок на патент, находящихся на рассмотрении, и опубликованных патентов, цитируемых в настоящей заявке, тем самым прямо включены посредством ссылки. За исключением примеров или если иным образом указано точно, все числовые значения в настоящем описании, определяющие количества веществ и т.п. следует понимать как модифицированные словом «приблизительно». Следует понимать, что верхнее и нижнее количество, пределы диапазона и соотношения, изложенные в настоящем описании, могут быть независимо объединены. Подобным образом, диапазоны и количества для каждого элемента раскрытия могут быть использованы вместе с диапазонами или количествами любого из других элементов.

[1150] Специалисты настоящей области техники определят или будут способны установить применение не более рутинного проведения экспериментов, многих эквивалентов конкретных вариантов осуществления и описанных в настоящем изобретении способов. Предусмотрено, что такие эквиваленты охватываются объемом следующей формулы изобретения.

[1151] Следует понимать, что описанные в настоящем изобретении подробные примеры и варианты осуществления представлены в качестве примера только в иллюстративных формах и никак не рассматриваются как ограничивающие раскрытие. Различные модификации или изменения в свете этого будут предложены специалистам настоящей области техники и они включены в сущность и область настоящей заявки и рассматриваются в пределах объема приложенной формулы изобретения. Например, относительные количества ингредиентов могут изменяться для оптимизации требуемых эффектов, могут быть добавлены дополнительные ингредиенты и/или подобные ингредиенты могут быть замещены одним или несколькими описанными ингредиентами. Дополнительные преимущественные признаки и функциональные свойства, связанные с системами, способами и процессами настоящего раскрытия, будут очевидны из приложенной формулы изобретения. Более того, специалисты настоящей области техники определят или будут способны установить применение не более рутинного проведения экспериментов, многих эквивалентов конкретных вариантов осуществления и описанных в настоящем изобретении способов. Предусмотрено, что такие эквиваленты охватываются объемом следующей формулы изобретения.

1. Соединение, имеющее структуру:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение, имеющее структуру:

.

3. Фармацевтическая композиция для лечения рака простаты, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.