Применение бензтропина с целью остановки прогрессирования аксиальной миопии у человека

Предложенная группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии. Предложено применение композиции, содержащей противопаркинсонический агент, выбранный из группы, состоящей из 0,1% бензтропина и его солей, наносимой топически/локально в глаза с целью остановки прогрессирования аксиальной миопии. Предложена офтальмологическая композиция для остановки прогрессирования аксиальной миопии для топического нанесения в глаза, включающая 0,1% бензтропина или его соль. Предложено применение вышеуказанной офтальмологической композиции с целью остановки прогрессирования аксиальной миопии. Предложенная группа изобретений обеспечивает остановку прогрессирования аксиальной миопии за счет местного введения бензтропина без побочных эффектов. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к области комбинации фармацевтического активного ингредиента или многофункциональных активных компонентов для применения с целью профилактики/остановки прогрессирования миопии у человека.

Миопия может быть определена как потребность глаза в рассеивающей линзе для фокусировки изображения на плоскости сетчатки. Существует ряд подгрупп миопии, наиболее распространенной является аксиальная миопия, обусловленная чрезмерным удлинением глазного яблока. У большинства детей в западных странах рост глаза протекает постоянно, и глаз физиологически поддерживает некоторую дальнозоркость, но в некоторых случаях, главным образом между 6-14 годами, удлинение глаза происходит быстрее и приводит к близорукости. Лежащий в основе биологический процесс до сих пор плохо изучен, генетические факторы, и факторы окружающей среды способствуют развитию миопии. Известно, что миопия в три раза чаще встречается в Азии, чем в западных странах; некоторые исследования связывают развитие состояния с количеством часов занятий в помещении или, наоборот, со временем, проведенным за его пределами. На экспериментальной модели, у цыплят или мелких млекопитающих, чрезмерный рост глаз может быть вызван посредством шва век или нарушения изображения с помощью полупрозрачных линз (миопия депривации формы или FDM) или, что интересно, путем наложения рассеивающих линз (индуцированная линзами миопия или LIM). Также доступны породы мышей со спонтанным аномальным ростом глаз.

Многие не считают миопию болезнью, потому что в большинстве случаев она приемлемо корректируются с помощью очков или контактных линз, но её можно рассматривать как дисфункцию роста глаз. Кроме того, индивидуумы, носящие контактные линзы, подвержены аллергическим реакциям или реакциям организма на инородное тело, или более серьезной инфекции роговицы, которая может вызвать потерю зрения. Кроме того, близорукий глаз более подвержен дегенерации сетчатки и разрыву сетчатки, что может привести к развитию отслойки сетчатки, глаукомы, миопического фовеошизиса и макулярного отверстия, которые являются причинами слепоты. Поэтому эффективная терапия для профилактики миопии необходима не только для эстетических результатов, но и для предотвращения развития слепоты во взрослом возрасте.

Со времени исследований R. Bedrossian (Ophthalmology, May 1979, Vol 86, pp. 713-717) появляется все больше доказательств того, что блокада М1 мускариновых рецепторов глаза останавливает осевое удлинение глаза как на экспериментальных моделях (миопии депривации формы и индуцированной линзами миопии), так и у человека.

За последние 3 десятилетия в ряде исследований были изучены риски и преимущества глазных капель с атропином в различных концентрациях или в сочетании с другими устройствами, такими как контактные линзы или мультифокальные очки, чтобы найти эффективную композицию для профилактики миопии. Исследования проанализированы в мета-анализе Cochrane (Walline J.J. et al., «Interventions to slow progression of myopia in children». Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD004916). Лучшие результаты были получены в исследованиях АТОМ (Атропин для лечения близорукости) I и II. В первом исследовании, опубликованном в 2006 году (Chua W.H. еt al., «Atropine for the Treatment of Childhood Myopia», Ophthalmology, 2006; 113:2285–2291), авторы продемонстрировали в плацебо-контролируемом испытании у большой группы китайских детей, что инстилляция одной капли на ночь глазных капель с 1% атропином останавливала развитие аксиальной миопии у 90% испытуемых путем прекращения удлинения глазного яблока. Поскольку основным фактором, препятствующим широкому использованию препарата, является размывание зрения из-за расширенного зрачка, жалобы на которое в значительной степени отмечены в исследовании ATOM I, у той же группы проводили второе испытание (Chia A. et al., «Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2)», Ophthalmology 2012; 119:347–354) со снижением дозы до 0,1%, 0,05% и 0,01%, продемонстрировавшее дозозависимый эффект атропина, который все еще приемлем при более низкой концентрации. Кстати, у небольшого, около 5%, но все же неприемлемого количества индивидуумов в педиатрической популяции развилось покраснение глаз и зуд. Была подтвержденная индукция этого эффекта аллергической реакцией конъюнктивы (Yoshikawa K., Kalahari S. «Contact allergy to atropine and other mydriatic agents»; CONTACT DERMATITIS 12(1): 56-57, April 2006). Прекращение удлинения глаз не опосредуется токсическим влиянием на сетчатку, как постулируется в некоторых из первоначальных исследований in vitro; дальнейший анализ in vitro и мф-ЭРГ у человека не показали каких-либо изменений в функции сетчатки. (Chia A. et al. «Full-field electroretinogram findings in children in the atropine treatment for myopia (ATOM2) study»; Documenta Ophthalmologica 126(3), January 2013).

Другие антагонисты мускариновых рецепторов были опробованы как на экспериментальной модели, так и у людей, в попытке уменьшить побочные эффекты, в частности мидриаз. В основном был испытан пирензепин (EP 0478694 B1), но эффект все равно был связан со степенью мидриаза, а сенсибилизация поверхности глаза была больше, чем с атропином, таким образом этот путь был отвергнут.

Дальнейшие исследования, главным образом в последнее десятилетие прошлого века, более глубоко изучали роль дофамина (ДА) в процессе осевого удлинения глаз. В экспериментальных моделях D1 агонисты в основном усиливали удлинение глаз, тогда как D2 агонисты и D1 антагонисты блокировали процесс. Таким образом, миопия может быть объяснена как дисбаланс между активностью двух рецепторов. Результаты у человека отсутствуют, и разработка глазных капель на основе этого класса фармацевтических средств затруднена из-за плохой растворимости активного вещества при физиологическом значении рН. Исследования дофаминергического лекарственного средства у человека не проводились, доступны только экспериментальные данные (Feldkaemper M. et al., «An updated view on the role of dopamine in myopia», Experimental Eye Research 114 (2013), 106-119), а кроме того, ингибиторы обратного захвата дофамина являются активными на экспериментальных моделях индукции миопии. Агонисты дофамина в настоящее время используются в офтальмологии для восстановления физиологического внутриглазного давления (ВГД) в глазах с сильными нарушениями, они мало влияют на здоровые глаза и демонстрируют отсутствие риска при хроническом применении.

Таким образом, очевидно, что одной из основных проблем, связанных с использованием глазных капель с антагонистами мускариновых рецепторов или агонистами дофаминовых рецепторов для контроля роста глаз и профилактики миопии, является неприемлемая частота ятрогенного конъюнктивита или дерматита.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить офтальмологическое лечение для профилактики/остановки прогрессирования миопии у детей с облегчением наблюдаемых побочных эффектов с глазными каплями с антагонистами мускариновых рецепторов или агонистами дофаминовых рецепторов.

Определения и сокращения

AM: аксиальная миопия

FDM: миопия депривации формы

LIM: миопия, индуцированная линзами

мФ-ЭРГ: мультифокальная электроретинограмма

ДА: дофамин

ВГД: внутриглазное давление

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение решает вышеупомянутую проблему, комбинируя несколько фармацевтических активных компонентов в одной композиции, где антигистаминный компонент сочетается с антихолинергическим компонентом и/или дофаминергическим компонентом или ингибитором обратного захвата моноаминов; или

один фармацевтический активный компонент, обладающий комбинированной активностью, такой как антихолинергическая (антимускариновая) и антигистаминная, или как антихолинергическая, антигистаминная и дофаминергическая активность, или ингибирование обратного захвата моноаминов;

для использования с целью профилактики/ остановки прогрессирования аксиальной миопии у детей.

Неожиданно вышеупомянутая комбинация действующих веществ/ активности позволяет предотвратить осевое удлинение глаз без развития побочных реакций, таких как мидриаз и аллергический конъюнктивит или дерматит, наблюдаемых при введении одного атропина.

Следовательно, другой задачей настоящего изобретения является также офтальмологическая композиция для использования с целью профилактики/ остановки прогрессирования аксиальной миопии, включающая:

антигистаминный компонент в сочетании с антихолинергическим компонентом и/или дофаминергическим компонентом или ингибитором обратного захвата моноаминов; или

один фармацевтический активный компонент, обладающий комбинированной активностью, такой как антихолинергическая и антигистаминная активность, или как антихолинергическая, антигистаминная и дофаминергическая активность, или ингибирование обратного захвата моноаминов (в частности, дофамина).

Осуществление изобретения

Комбинация активных компонентов или единственный (противопаркинсонический) компонент для применения согласно изобретению предпочтительно предназначены для окулярного применения, местно или локально в глаз.

Согласно изобретению композиция, составленная для офтальмологического применения, может дополнительно содержать буферы, солюбилизаторы (такие, как циклодекстрины, ионные или неионные сурфактанты, фосфолипидные мицеллы или тому подобные, микросомы или другие), желирующие агенты (такие, как гиалуроновая кислота, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ксантановая камедь, полисахарид семян тамаринда, повидон, карбопол и/или другие) и консерванты (такие, как бензалкония хлорид, бензоксония хлорид, цетилпиридиний, поликвад и/или другие).

Согласно изобретению, вышеуказанная композиция может представлять собой глазные капли или раствор, пригодный для пропитывания контактной линзы, или (с соответствующими буферами) подходящий для окулярного ионофореза или для включения во внутриглазной или вводимый в свод конъюнктивы или слезную точку пористый твердый вкладыш (биодеградируемый или не-биодеградируемый), такой как из полилактата или аналогичных полимеров. Предпочтительно, согласно изобретению композиция может представлять собой стерильные глазные капли с желеобразующим агентом (агентами) или без него; стерильный раствор, пригодный для пропитки контактных линз; стерильный раствор, пригодный для транссклерального ионофореза; концентрированный раствор для пропитки твердого пористого устройства, предназначенного для размещения в нижнем своде конъюнктивы для пролонгированного высвобождения.

В соответствии с изобретением предпочтительно антигистаминный/ антиаллергический компонент включает кромоглициевую кислоту, кетотифен, пемироласт, бепотастина бесилат, аминофиллин, астемизол, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастин, дифенгидрамин, доксиламин, эбастин, эмбрамин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин, метдилазин, мизоластин, рупатадин, терфенадин, кверцетин, рутин, розмариновую кислоту, сложные эфиры кофеиновой кислоты, пальмитоилэтаноламид (ПЭА), лютеолин, экстракт листьев периллы и водный экстракт линдеры туполопастной, но не ограничивается ими.

В соответствии с изобретением предпочтительно антихолинергический компонент включает основание атропина или его соли, основание гиосциамина или его соли, атропина метонитрат, анизотропина метилбромид, циклопентолат, гоматропин, 8-фенилацетил-гоматропина хлорид, скополамин (гиосцин), норскополамин, основание метилскополамина или его соли, основание бутилскополамина или его соли, основание ипратропиума или его соли, основание тиотропиума или его соли, основание окситропиума или его соли, основание флутропиума или его соли, основание оксифенониума или его соли, основание циклотропиума или его соли, основание циметропиума или его соли, основание троспия или его соли, основание ксенитропиума или его соли, основание аклидиниума или его соли, основание клидиниума или его соли, тропикамид, цикримин, бипериден, толтеродин, раканизодамин, этопропазин, солифенацин, дарифенацин, мебеверин, проциклидин, основание пропантелина или его соли, гликопирролат, основание изопропамида или его соли, мепензолат, тридигексетил, гексоциклиума метилсульфат, метоктрамин, дицикломин, флавоксат, оксибутинин, гимбацин и его аналоги (см., например, WO 2005/118576 и WO 2006/076564), дифенидол (гексагидро-сила-дифенидол, п-фтор-гексагидро-сила-дифенидол), пирензепин, телензепин, нувензепин, риспензепин и экстракт растений, включенных в семейство пасленовых (Solanaceae), в частности, включенных в трибы: дурмановых (Datureae), беленовых (Hyoscyameae), мандрагора (Mandragoreae), соландра (Solandreae), пасленовых (Solaneae), но не ограничивается ими.

Согласно изобретению, предпочтительно дофаминергический компонент, главным образом, действующий на D2 рецепторы, или ингибитор обратного захвата дофамина включает апоморфин, R(-)н-пропилнорапоморфин, лерготрил, каберголин, бромокриптин, 2-бром-α-эргокриптин, дигидроэргокриптин, перголид, лизурид, леводопа, 3,4-дибензоилдофамин, дипропилдофамин, N-метилдофамин, 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC), хинпирол, 7,8-дигидрокси-5-фенил-октагидробензо [h] изохинолин, A-86929, дигидрексидин, динапсолин, ротиготин, диноксилин, доксантрин, SKF-81297, SKF-82958, SKF-38393, фенолдопам, 6-Br-APB, A-68930, A-77636, CY-208,243, SKF-89145, SKF-89626, N, N-пропилдигидрексидин, талипексол, пирибедил, прамипексол, хинелоран, ропинирол, суманирол, кокаин, амфетамины, амантадин, римантадин и адапромин, аминептин, бромантан, метилфенидат, дексметилфенидат, дифеметорекс, фенкамфамин, левофацетоперан, медифоксамин, мезокарб, номифензин, пипрадрол, пролинтан, пировалерон, но не ограничивается ими.

Согласно изобретению, предпочтительно дофаминергический компонент, представленный антагонистами дофамина, действующими в основном на D1 рецепторы, включает домперидон, метоклопрамид, сульпирид, галоперидол, бульбокапнин, спироперидол, тиопроперазин, флуфеназин, пимозид, спиперон, SCH- 23,390, SKF-83,959, экопипам (SCH-39166), этиклоприд, фаллиприд, десметоксифаллиприд, L-741,626 (3-[4-(4-хлорофенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] метил-1H-индол), раклоприд, гидроксизин, итоприд, SV 293; лекарственные средства, классифицированные как типичные или атипичные антипсихотические средства; и йохимбин, но не ограничивается ими.

В соответствии с изобретением, предпочтительно компонент, обладающий комбинированной активностью, такой как антихолинергическая и антигистаминная активность, или антихолинергическая, антигистаминная и дофаминергическая активность (также как ингибитор обратного захвата ДА), может быть выбран из противопаркинсонических средств и трициклических антидепрессантов; таким образом, включает основание бензтропина или его соли, такие как бензтропина метансульфонат (мезилат), этибензатропина тригексифенидил, дитран (JB-329) (70% 1-этил-2-пирролидинилметил-альфа-фенилциклопентилгликолята и 30% 1-этил-3-пиперидил-альфа-фенилциклопентилгликолята), 1-этил-3-пиперидил-альфа-фенилциклопентилгликолят, метантелин, дифенилпиралин, кетамин, петидин, трипеленамин, дименгидринат, имипрамин и его метаболиты, амитриптилин и его метаболиты, нортриптилин, 10-гидроксинортриптилин и дезипрамин, но не ограничивается ими.

Предпочтительная комбинация для применения в соответствии с изобретением включает атропин и экстракт листьев периллы, или атропин и кетотифена фумарат.

Предпочтительным противопаркинсоническим компонентом для использования в соответствии с изобретением является бензтропина мезилат.

Предпочтительными буферами являются натрия фосфат одноосновный и натрия фосфат двухосновный.

Предпочтительным консервантом является бензалкония хлорид.

Предпочтительная офтальмологическая композиция в соответствии с изобретением включает:

Атропина сульфат 0,01% - 1,0%,

Экстракт листьев периллы 0,01%- 5%,

Натрия фосфат одноосновный 0,05 M,

Натрия фосфат двухосновный 0,05 M,

Бензалкония хлорид 0,025% - 0,1%,

Очищенную воду до 100%,

где проценты приведены на основе общей массы композиции.

Другая предпочтительная офтальмологическая композиция в соответствии с изобретением включает:

Атропина сульфат 0,01% - 1,0%,

Кетотифена фумарат 0,01% - 0,1%

Натрия фосфат одноосновный 0,05 M,

Натрия фосфат двухосновный 0,05 M,

Бензалкония хлорид 0,025% - 0,1%,

Очищенную воду до 100%,

где проценты приведены на основе общей массы композиции.

Другая предпочтительная офтальмологическая композиция в соответствии с изобретением включает:

Бензтропина мезилат 0,001% - 3,0%,

Натрия фосфат одноосновный 0,05 M,

Натрия фосфат двухосновный 0,05 M,

Бензалкония хлорид 0,025% - 0,1%,

Очищенную воду до 100%,

где проценты приведены на основе общей массы композиции.

1. Применение композиции, содержащей единственный фармацевтический активный ингредиент, наносимой топически/локально в глаза с целью остановки прогрессирования аксиальной миопии, где

указанный единственный активный ингредиент является противопаркинсоническим агентом и выбран из группы, состоящей из 0,1% бензтропина и его солей.

2. Применение по п.1, где единственный фармацевтический активный ингредиент выбран из группы, состоящей из бензтропина или бензтропина мезилата.

3. Офтальмологическая композиция для остановки прогрессирования аксиальной миопии для топического нанесения в глаза, включающая единственный фармацевтический активный ингредиент, представленный противопаркинсоническим агентом, где единственный фармацевтически активный компонент выбран из группы, состоящей из 0,1% бензтропина и его солей.

4. Офтальмологическая композиция по п.3 в форме глазных капель или раствора, подходящего для пропитывания контактных линз, или подходящего для окулярного ионофореза, или для включения во внутриглазной или вводимый в свод конъюнктивы или слезную точку пористый твердый вкладыш, состоящий из полилактата или аналогичных полимеров.

5. Офтальмологическая композиция по п.4 в форме стерильных глазных капель, с или без желеобразующего агента; стерильного раствора, подходящего для пропитывания контактных линз, стерильного раствора, пригодного для транссклерального ионофореза; концентрированного раствора для пропитки твердого пористого устройства, предназначенного для размещения в нижнем своде конъюнктивы для пролонгированного высвобождения.

6. Офтальмологическая композиция по любому из пп.3-5, включающая бензтропин или бензтропина мезилат.

7. Офтальмологическая композиция по любому из пп.3-6, дополнительно включающая буферы, солюбилизаторы, желирующие агенты и/или консерванты.

8. Офтальмологическая композиция по п.7, где буферами являются натрия фосфат одноосновный и натрия фосфат двухосновный, и/или консервантом является бензалкония хлорид.

9. Офтальмологическая композиция по любому из пп.3-8, содержащая или состоящая из

- бензтропина мезилат 0,1%,

- одноосновный фосфат натрия 0,05 M,

- двухосновный фосфат натрия 0,05 M,

- бензалкония хлорид 0,025% - 0,1%,

- очищенная вода до 100%,

где проценты приведены на основе общей массы композиции.

10. Применение офтальмологической композиции по любому из пп.3-9 с целью остановки прогрессирования аксиальной миопии.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для коррекции пресбиопии и других глазных заболеваний у субъекта. Офтальмологическая композиция содержит один терапевтически активный компонент, такой как пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации 0,01-0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. При нарушениях аккомодации у детей с миопией определяют амплитуду аккомодации с помощью автоматического рефракто-керато-тоно-пахиметра TONOREF III, до и через 30 минут после инстилляций 2,5% раствора Фенилэфрина.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первое изобретение относится к стабильной и биологически совместимой композиции для лечения пресбиопии, содержащей: фармацевтическую соль сложного холинового эфира липоевой кислоты (LACE) в концентрации 0,1-10% по весу композиции; циклодекстрин в концентрации 1-30% по весу композиции; средство, регулирующее тоничность, содержащее глицерин в концентрации 0,1-2% по весу композиции; средство, повышающее вязкость, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1-0,5% по весу композиции; необязательно, консервант, содержащий хлорид бензалкония в концентрации 0,003-0,010% по весу композиции; биохимический источник энергии, содержащий аланин в концентрации 0,05-1,0% по весу композиции; очищенную воду.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к жидкой стабильной при хранении офтальмологической композиции с низкой дозой атропина (варианты), к способу получения стабильного при хранении жидкого офтальмологического состава с низкой дозой атропина и способу увеличения его стабильности, к набору для лечения миопии.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для улучшения амплитуды аккомодации хрусталика или для лечения или профилактики пресбиопии у субъекта, которая включает (в мас.% от массы композиции): холиновый эфир липоевой кислоты (1-10%), неводный эксципиент, выбранный из глицерина (0,1-5%) или смеси глицерина и пропиленгликоля (0,5-5%), и аланин (0,1-5%), где указанные компоненты смешаны с водным раствором, имеющим pH от 4 до 6.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для лечения пациентов с выявленным офтальмогипертензионным синдромом перенапряжения аккомодации, за месяц перед проведением кераторефракционных операций ЛАЗИК или ФемтоЛАЗИК, в случае выявления по данным аккомодографии привычно-избыточного напряжения и/или слабости аккомодации и значений роговично-компенсированного внутриглазного давления 18 мм рт.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения прогрессирующей миопии у детей с выявленным привычно-избыточным напряжением аккомодации. Проводят лечение в виде инсталляций 2,5% раствора Фенилэфрина - Ирифрина по 1 капле вечером в течение 1 месяца.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для профилактики осложнений при подборе ортокератологических контактных линз проводят терапевтическую коррекцию с помощью корнеопротекторов на следующий день после подбора ортокератологических контактных линз и продолжают ее в течение 7 дней.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для облегчения, уменьшения или лечения пресбиопии. Офтальмологический состав для облегчения, уменьшения или лечения пресбиопии содержит эффективное количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли и нафазолина или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения амблиопии у детей. Для этого проводят электроэнцефалографию с определением амплитуды альфа-ритма.

Предложенная группа изобретений относится к медицине, а именно к фармацевтике. Предложены способ и набор для прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, на основе уровня экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком.
Наверх