Всесонэзнаяпн ilil, ш}-} [xb'i'iijcnas,библиотека

 

294322

3 объема воды, содержащей 2,9 кг сульфосалициловой кислоты, перемешивают 1 час при

50 С, охлаждают до 20 С и гранулируют в течение 2 час. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и промывают

18,92 л смеси пз 2 ч. метанола и 1 ч. воды, а затем ацетоном, получают 6,2 кг сульфосалицилата а-б-дезокси-5-окситетрациклина, EI: 217 при 349 л.як Количественная хроматография показала, что степень чистоты составляет больше 95%. 6,2 кг перекрпсталлпзованного сульфосалицилата растворяют в в 31,4 л раствора, полученного насыщением

45,4 л безводного этанола 6,56 кг хлористого водорода при 50 — 55 С. Прибавляют 340 г активированного угля и перемешивают 15 яан.

Затем смесь фильтруют в горячем состоянии и отжатый осадок промывают -7,57 л этанольного раствора хлористого водорода. При

50 — 55 С прибавляют 1580 лл 12 N водной соляной кислоты, вносят в раствор зародыш кристаллизации и гранулируют при 50 — 55 С в течение 3 час. После этого за 3 час медленно охлаждают до 35 С, а затем — до 20 С и гранулируют в течение еще 4 час. Довольно плотные кристаллы отфильтровывают и последовательно промывают 3,785 л холодного этанольного раствора хлористого водорода, 7,57 л безводного этанола и 7,57 л ацетона.

После сушки в вакууме при 40 С получают

3,44 кг хлоргидрата а-6-дезокси-5-окситетрациклина.

Маточный раствор и промывную жидкость объединяют и прибавляют равный объем воды, содержащей 1,6 кг сульфосалициловой кислоты. Смесь гранулируют при 20 — 25 С в течение 4 час, фильтруют и промывают смесью из 1 ч. этанола и 1 ч. воды с последующим промыванием ацетоном, выделяют 1,31 кг сульфосалицилата а-6-дезокси-5 — окситетрациклина, подаваемого на рециркуляцию, Пример 2. Смесь из 25,0 кг сырого сульфосалицилата а-6-дезокси-5-оксптетрациклина (Е, 150) выделенного после гпдрпровмшя на двухвалентном палладин (II) а-хлор-6-дезокси-б-диметпл-б-метпленокситетрациклина, и

100 лл раствора 33 г газообразного хлористого водорода в 400 лл метанола кипятят с обратным холодильником на водяной бане. За

10 вин соль растворяется. Затем раствор кипятят с обратным холодильником еще 1 час, обрабатывают смесь активированным углем и фильтруют через диатомитовую землю, промывая осадок 50 лл раствора НС1 в метаноле.

Фпльтрат и промывную жидкость объединяют и нагревают до 50 С, прибавляя 10,0 г сульфосалициловой кислоты, а затем 75 ял воды.

Немедлечно начинается кристаллизация.

Смесь перемешивают 2 час при 25 С. После фильтрования кристаллы тщательно промывают смесью метанола с водой (33% воды), а затем — ацетоном и эфиром, получая 16,1 г (выход 64,4% ) светло-желтых кристаллов сульфосалпцилата а-6-дезоксп-5-окситетра5

15 го

Зо

65 циклина, Е> 210. Маточный раствор, как показывает хроматограмма на бумаге, содержит значительное количество р-изомера и а но-окситетрациклина.

При идентичном опыте, отличающемся тем, что вместо 75 мл берут 37,5 лл воды, получают 16,3 г (65,2%) перекристаллпзованного материала, Е; 209.

16,0 г перекристаллизованного сульфосалпцилата (Е; 210) нагревают с 72 лл раствора, полученного из бб г HCl и 400 ял этанола, до растворения соли. Полученный мутноватый раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомитовую землю и промывают осадок 16 ял горячего раствора НС1 в этаноле. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, нагревают до 65 С, перемешивают и прибавляют 4 lLJL KQIIIIñíòðèðîванной соляной кислоты. В смесь вносят зародыш кристаллизации, оставляют кристаллизоваться прп перемешпванпп в течение 4,5 час при 65 — 68 С. Затем смесь медленно охла кдают, продолжая кристаллизацию еще в течение 2 час. После фильтрации кристаллы тщательно промывают эганолом п эфиром, получают 8,49 г (73%) лоргидрата а-6-дезокси-5-окситетрациклпна (Е

298) в виде желтых кристаллов, содержащих

2% или меньше P -èçîìåðà (бумажная хроматография). Хлоргидрат полностью растворяется в воде при концентрации 20 л л.

К объединенному маточному раствору и промывной жидкости после кристаллизации прибавляют равный объем воды, а затем 4,0 г сульфосалициловой кислоты, Кристаллизация начинается быстро. Смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют и промывают кристаллы смесью (1:1) этанола с водой, затем — ацетоном и эфиром. Получают 2,88 г (67% ) (91 % -ное общее выделение кристаллического материала) светло-желтых кристаллов, состоящих в основном из сульфосалицилата а-6-дезокси-5-окситетрациклина с некоторым количеством $-нзомера и ано-примесей.

Маточный раствор, сильно обогащенный ризомером, отбрасывают.

Пример 3. 9,2 г сырого сульфосалицилата а-о-дезокси-5-оксптетрациклина, загрязненного солями никеля, растворяют в 64 .ил горячего метанольного раствора НС1 (99 г безводного НС1 в 1200 лл метанола). Раствор фильтруют в горячем состоянии, употребляя для промывания дополнительно 10 ял горячего раствора НС1 в метаноле, выдерживают при

50 С, добавляя 7,2 г дигидрата сульфосалицпловой кислоты и затем 22 лл воды. В смесь вносят зародыш кристаллизации и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Выход высококачественного сульфосалицилата сс-6-дезокси-5-окситетрациклина составляет 6,6 г.

14,5 г перекристаллпзованного сульфосалицилата я-б-дезокси-5-окситетрациклина (Е

215) растворяют прп нагревании в бблл смеси

294322

Составитель H. Н. Пивницкая

Корректор О. С. Зайцев11

Редактор Т. Шарганова

Изд. No 257 Заказ 548/1О Тира и 473 Подписное

Ц1-!ИИПИ Комитета ио делам изобретений и откргятнй нри Совете Минисгров СССР

Москва, Я-85, Раушская наб., д. 4 5

Типография, вр. Сапунова, 2 этанола с хлористым водородом (33 г газообразного ICI в 200 лл этанола 2В). Раствор нагревают приблизительно до 60 С, обрабатывают 0,38 г активированного древесного угля и затем фильтруют через диатомитовую землю. Осадок промывают 13,5 лл горячего раствора хлористого водорода в этаноле. Объединенный фильтрат и промывную жидкость нагревают до 60 С и прибавляют 4,3 ячл конце нтрировапной соляной кислоты. Источник нагрева удаляют, вносят в смесь зародыш кристаллизации и перемешиваюг. Через 45,иин смесь нагревают до 60 С, а затем оставляют кристаллизоваться в течение ночи при 20" С.

После фильтрования кристаллы тщательно промывают этанольным раствором хлористого водорода (33 г газообразного НС1 в 400 я1л этанола 2В), затем эфиром и сушат на воздухе. Получают 7,98 г (75,7%) хлоргидрата сс-6дезокси-5-окситетрациклипа, Е; 291.

Превращение в хлоргидрат можно осуществить другим путем. Для этого 5,0 г перекрпсталлизованного сульфосалицплата сс-6-дезокситетрациклина растворяют при нагревании в 23,5 лтл безводного раствора хлористого водорода в этаноле, содержащего 8 г хлористого водорода в 100 л1л, прибавляют актпвировапный уголь, фильтруют раствор и промывают осадок 5 лл этанольного раствора хлористого водорода. К объединенным фильтрату и промывной жидкости прибавляют 3,75 лл:концентрированной соляной кислоты, охлаждают смесь при перемешивании и фильтруют для выделения хлоргидрата.

Предмет изобретения

1. Способ получения хлоргидрата а-6-дезокси-5-окситетрациклина из сульфосалицилата я-6-дезоксп-5-окситетрациклина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты продукта, загрязненный сульфосалпцплат а-6-дезокси-5-оксптетрациклина перекрпсталлпзовывают из безводного метанольного раствора хлористого водорода, полученную перекрпсталлпзоваш!ую сульфосалицплатную соль растворя1от в безводном этанольном р 1cтворе хлористого водорода при содержании

10 последнего не менее 12 л1оль на 1 лоль растворенного соединения тстрацпклпна с последующим добавлением в указанный этанольный раствор воды до 11 об. о/о и отделением выпавшего хлоргидрата известным способом.

2. Способ по п. 1, OT.ïÿàIoùïéñÿ тем, что перекрпсталлпзацпю пз метанольного раствора хлористого водорода осуществляют путем прибавления в него около /4 — /4 объема воды

20 и не менее 0,5 я1оль сульфосалицпловой кислоты на 1 лоло растворенного а-6-дезокси-5окситетрацпклина.

3. Способ»о и. 2, отличающийся тем, что безводный раствор хлористого водорода в ме25 таноле содержит около 4% хлористого водорода.

4. Способ по и, 2, отлг чQющайся тем, что метанольный раствор сульфосалицплатной соли, содержащей примесь 5а, 6-ангпдрооксп30 тетрацпклпна, кипятят с обратным холодильником 30 — 60 лин.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, с целью создания оптимальной концентрации хлористого» воды в эта вольном

35 растворе сульфосалицплатной соли, в последний прибавляют 0,125 — 0,75 ил концентрированной соляной кислоты на каждый грамм к6-дезоксп-5-оксптетрацпклина.