Способ получения(дяс-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислотыили
НЛТИТ110Т.;„,:;: ..
О П А Н И1Е l294343
6оюа Советских
Социалистических
Республик
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
МПК С Oif 9/38
С 07f 9/40
Заявлено 12.т/.1969 (№ 1329401/23-4)
Приоритет 15Х.1968, ¹ 729371, CILIA
Комитет по делам иаобретеиий и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 26.1.1971. Бюллетень ¹ 6
УДК 547.341.273,26
Дата опубликования описания 4Х.1971
Лвторы изобретения
Иностранцы
Джон Мартин Чемерда и Раймонд Армонд Файерстоун (Соединенные Штаты Лмерики) Иностранная фирма
«Мерк энд Компани» (Соединенные Штаты Лмерики) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦОС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛ)ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ (Цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грам-положительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновую кислоту и ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования, Названные соединения также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.
Известен способ получения (цис-1,2-эпоксппропил) фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы
//
СН,— СН вЂ” СН вЂ” P — OR1, ОК, где R> и Rz — одинаковые или разные: водород, катион щелочного или щелочноземельного металла, замещенный аммоний, замещенный или незамещенный алкил, алкенпл, алкинил, аралкил, арил и гетероароматический радикал.
Предлагаемый способ расширяет сырьевую базу для получения ценных антибиотиков. Это достигается тем, что ((1,2-эпоксипропил) -азо фосфоновую кислоту, или 2-(метилазо)-эпокспэтил фосфоновую кислоту, или пх соответствующие производные подвергают нагрева5 нию плп облученшо ультрафиолетовым светом с последующим выделением целевого продукта известными методамп, например отгонкой растворителя в вакууме. Если конечными продуктами являются (цпс-1,2-эпоксппропил) фос10 фоновая кислота или ее моноэфир, то их переводят в органические плп неорганические соли, поскольку соли являются наиболее ценными антибиотиками. Кроме того, нагревание ведут прп температуре выше 80 С, главным
15 образом при температурах 100 — 300 С. Исходные соединения могут быть нагреты непосредственно пли их можно предварительно перевести в раствор или в суспензшо в масле.
Растворителями могут быть высококипящие
20 вещества: толуол, пиридин, хлороформ, кумол, ксилол и др. Нагревание может быть проведено при атмосферном давлении, но его можно также осуществить при пониженном давлении, что снижает на несколько градусов
25 применяемую температуру реакции и облегчает удаление азота. Эта реакция продолжается от 10 лан до нескольких часов; точное время, требуемое для окончания реакции, больше зависит от температуры, при которой
30 протекает реакция, чем от примененного рас294343
3 творителя или суспенгирующего вещества. Как правило, чем выше температура, тем меньш требуется времени. Соли и эфиры (цис-!,2эпоксипропил) фосфоновой кислоты могут быть получены также в результате ультрафиолетового облучения растворов исходных азофосфоновых кислот, их -олей или эфиров как в присутствии фотосепсибилизирующего агента, например бензофенона или ацетофеннона, так и без него.
Для облучения реакционной смеси раствор или суспензию азофосфоновых кислот или их производных необходимо поместить в сосуд, который пропускает преимущественно ультрафиолетовые лучи, например кварцевый сосуд.
Растворитель, применяемый для этой цели, пе должен реагировать с исходными соединениями и не должен поглощать ультрафиолетовые лучи. К таким растворителям относятся вода, спирты, например этиловый, метиловый или бутиловый, диоксан, ацетонитрил илп их водные смеси.
Обычно облучение производится при температуре от — 10 до +50 С. Нагревание или облучение ((1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновой кислоты, или (2- (метилазо) -эпоксиэтил)фосфоновой кислоты, или их солей, или эфиров может приводить к любому из энантиомеров цис-, или транс-(1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных в зависиглости от исходного соедиг ения. Так, если в качестве исходного соединения использован цис-изомер азофосфоновых кислот или их производных, то в результате реакции будет получена (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота, ее эфиры или соли. Как правило, процессы, при которых получаются исходные вещества, преимущественно приводят к образованию их цис-изомеров. Однако иногда может быть образована смесь цис- и транс-изомеров исходных веществ. Если эту смесь подвергнуть затем нагреванию или облучению, то (1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота, или ее соли, или эфиры будут также представлять смесь цис- и транс-изомеров. С помощью хроматографических колонок, газовой хроматографии или фракционной перегонки можно без труда разделить на отдельные изомеры смесь цис- и транс-изомеров исходных соединений.
Кроме того, любая (транс-1,2-эпоксипропил)фосфоновая кислота, ее эфиры или соли могут быть превращены в цис-изомеры в результате ультрафиолетового облучения раствора трансизомера или же путем облучения такого раствора в присутствии фотосенсибилизирующего агента. Ввиду того, что конечные продукты являются рацемическимн смесями, они могут быть разделены на их оптически активные формы (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота вращает плоскополяризованный свет против часовой стрелки влево (если смотреть со стороны наблюдателя), если вращение ее двунатриевой соли измеряется в воде (5 /О-ная концентрация) при 405 лик, В качестве исходных веществ могут быть применены азофосфо10
15 го
65 новые кислоты, или их соли, или эфиры. Однако преимущественно используют соль. Если же применена свободная кислота, то обычно предпочитают выделить полученную (цис-!,2эпоксипропил) фосфоновую кислоту в виде соли, например в виде натриевой или бензила мониевой соли этой кислоты. Если в качестве исходного соединения применен эфир, то получаемый в результате реакции эфир (цис-1,2эпоксипропил) фосфоновой кислоты может оыть превращен в кислоту, или путем гидро;шза получены одноосновные или двухосновпые соли этой кислоты. Эти соли могут быть получены в результате реакции восстановления. Гидролиз может быть проведен с помощью основания или кислоты, он может быть энзиматическим или светокаталитическим.
Исходную f (1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновую кислоту ее эфиры или соли получают по реакции гидразинфосфоновой кислоты или преимущественно диэфира, например диоензнлового эфира или соли, с а-хлорпопионовым альдегидом, с образованием ((2-хлор-пропилиден) -гидразо) фосфоновой кислоты ее эфира или соли с последующим эпоксидированием этого соединения. Реакция гидразинфосфоновой кислоты с пропионовым альдегидом может быть осуществлена в органическом растворителе, в частности метиловом или этиловом спирте. Эпоксидирование можно провести перекисью водорода в присутствии нейтральной соли вольфрамовой кислоты в качестве катализатора. Солями вольфрамовой кислоты можст быть, например, аммониевая соль вольфрамовой кислоты, вольфраматы щелочных металлов, т. е. натриевая или калиевая соль, вольфраматы щелочно-земельных металлов (кальциевая или бариевая соль), а также вольфраматы других металлов, а именно цинковая соль вольфрамовой кислоты и аналогичные. Эпоксидирование проводят при температурах 90 †1 С в воде или в низкоатомном спиртовом растворителе, регулируя значение рН раствора при 5,5 — 6,0. Полученное исходное азосоедин ение отделяют обычными способами, например выпариванием растворителя до получения сухого остатка, или раствор азо соединен и я может быть прямо облучен ультрафиолетовым светом или подвергнут нагреванию для образования (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных.
В качестве другого метода получения ((цис1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновой кислоты, ее эфира или соли могкет быть проведена реакция между гидразинфосфоновой кислотой или преимущественно между алкиловым или ариловым эфиром или солью этой кислоты, с одной стороны, и, с другой стороны, 1,2-эпокси2-хлор-пропаном в присутствии акцептора хлористого водорода, например триэтиламина, с образованием эфира ((цис-1,2-эпоксипропил)гидразо)фосфоновой кислоты или ее соли и с последующим окислением полученного соединения окислами ртути с образованием ((цис-1,2-эпоксипропил) азо) фосфоновой кис294343 лоты, ее эфира или соли. 1,2-Эпокси-2-хлорпропан растворяют в инертном растворителе, например в тетрагидрофуране, эфире, бензоле, толуоле, илп в р11-гексане, а полученный раствор добавляют в раствор или суспензию гидразида фосфоповой кислоты ее эфира или соли. Гидразинфосфоновую кислоту обычно получают в результате резкц11и гидрата гидразина с хлорфосфонозой кислотой или с ариловым или алкиловым эфиром или с солью этой кислоты при низкой температуре, преимущественно ни)ке 0 С. Эту реакцию, как правило, осуществляют в инертном растворителе. например в этиловом эфире. Для получения (2- (метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты, или эфира, или соли натриевую соль дибензилового эфира фосфористой кислоты подвергают взаимодействию с дихлоруксусным альдегидом с образованием (1,2-эпокси-2-хлорэтил) фосфоновой кислоты, ее эфира или соли.
Последнее соединение обрабать1вают затем метилгидразином для образования соединения ((цис-2- метилгидразо) - эпоксиэтил)фосфоновой кислоты и, наконец, гидразосоединение обрабатывают окисью ртути для получения диэфира f2- (метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты. Реакцию с дихлоруксусным альдегидом проводят при температуре от — 10 до +50 С. (1,2-Эпокси-хлор-этил) фосфонозую кислоту можно выделить путем резкого охлаждения водой реакционной смеси, отделения слоя растворителя и выпаривания органического растворителя. Полученное соединение можно после этого обработать метилгидразином либо непосредственно, либо в растворе названного соединения в инертном органическом растворителе, например бензоле, этиловом эфире и тетрагидрофуране. Реакцию с метилгидразином осуществляют при температурах преимущественно от — 10 до +50 С.
Гидразосоединение мо)кно после этого выделить путем растирания реакционной смеси с водой. Гидразосоединение окисляют для образования f (цис-2-метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты, ее эфира или соли путем растворечия названного соединения в инертном ра.-тзорителе, например в ароматическом углеводороде, а именно в бензоле, толуоле, ксилоле, затем добавляют окись ртути в раствор гидразосоединения. Эту последнюю реакцшо обычно осуществляют при комнатной температуре. После этого (цис-(2-метилазо)-эпоксиэтнл)фосфоновую кислоту, ее эфир или соль можно выделить отфильтровыванием ртути и непрореагировавшей окиси ртути с последующим концентрированием реакционного раствора.
Ниже иллюстрируется получение исходныv азофосфоновых кислот.
Получение триэтиламмониевой соли (-+) (цис-1,2 - эпоксипропил) - азо) фосфоновой кислоты.
B 10%-ный раствор 1,2-эпокси-2-хлоп-поопана в тетрагидрофуране добавляют 10%-ный раствор гилразинфосфоновой кислоты в тетра5 ю
65 гидрофуране, содержащем эквивалентное количество триэтиламина. После тщательного перемешилания реакцион)1011 смеси в течен:1е
1 час при комнатной температуре образованный солянокпслый триэтиламин отфпльтрозывшот, и полученный фпльтрат концентрируют прп пониженном давленпп до получения (1) (цис -1,2 - эпоксипропил) - гидразо) фосфоновой кислоты в виде соли трпэтиламина. В суспепзи1о этой соли з семикратном объеме бензола добавляют эквивалентное количество )келтой окиси ртути. и реакционную смесь т)цатсльно пере 1ешпвают з теченн 6;аc прп комнатной температуре. Смесь разбавляют водой для выделения трпэт11ламмонпевой соли («-)
f (цпс-1.2 - эпо 100,1L.ã этилозо; о эфира 85% -ным гидратом гидразина (немного более двух э !:1!Daлентоз). Температура поддерживается ниже 0 С. После перемешивания в течен1:е 1 час образованные слои разделяют, эфирный слои дважды промыBBIQT водой, высушивают сер окислым натрием и концентрируют при пониженном давлении до получения диэтилолого эфира гидразпнфосфонозой кислоты. Аналогично методу получения триэти,чаммониевой соли (+) (цис-1,2-эпоксипропи.ч) -азо)фосфоновой кислоты можно получить соль кальция. натриевую,. двунатриевую, бензиламмониевую соли, метилозый. диэтиловый, или дибензилолыи эфир (1-) ((цис-1.2-эпоксипропил) -азо) фосфоновой кислоты. Получение дибензилового эфира (+) (цис1,2-эпоксипропнл) -азо) фосфоновой кислоты. В раствор 28,0 г дибензилового эфира гид-разинфосфоновой кислоты в 100 л1л 50оg-ного водного метанола добавляют 9,0 г 2-v;»Iopпропионового aëüäåãiiäà. В полученный по этой реакцни дпбензиловый эфир ((2-хлорпропилиден)-гидразо)фосфонолой кислоты добавляют 1.05 г зольфрамолокислого натрия с 55 л1л 30% -ной перекиси водорода. Значение рН регулируют до 5,6. реакционный раствор тщательно перемешивают в течение суток при комнатной температуре до образования дибензилового эфира (+-) ((цис-1,2-эпоксипропил)— азо) фосфоновой кислоты. Аналогично мо> ;но почучить (+) (цис-1,2эпоксипропил) -азо) фосфоновую кислоту илп ее соли: кальциевую, натриевую, двунатриевую, бензиламмонпевую, или ее эфиры: метиловый или диэтилозый. Получение дибензилового эфира (:1:) ((цис2-метилгидразо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты. В раствор 28.0 г днбензилфосфита в 100 ял тетрагидрофурана добавляют 4,8 г 50%-ной масляной суспензии гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут прп комнатной температуре до полного образования натриевой соли дибензилфосфористой кислоты. В эту смесь добав294343 ляют 11,0 г дихлоруксусного альдегида и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 1 час при комнатной температуре. Затем в эту смесь добавляется 1000 ял воды, смесь экстрагируется бензо".îì и бензольный слой выпаривают до образования с высоким выходом дибензилового эфира () (цпс-1,2-зпокси-2-хлор-пропил) фосфоновой кислоты в зпде желтого масла. В полученное масло добавляют 10 ил метилгидразина и смесь медленно нагревают до 40 С. После окончания экзотермической реакции смесь растирают с водой, и дибензиловый эфир (+) ((цис - 2- метилгпдразо) - эпоксиэтил) фосфоновой кислоты выделяют в виде желтой смо IbI. Эту смолу растворяют в 50 мл бензола и добавляют 100 г окиси ртути. После этого реакционную смесь взбалтывают в течение 1 час I! pI . комнатной температуре. Непрореагировавшую окись ртути отфильтровывают, полученпыи раствор концентрируют при пониженном давлении до образования (+j-) ((цис-2метилазо)-эпоксиэтил)фосфоновой кислоты. Лналогпчным образом можно получить соли кальция, бензиламмония, натрия, двунатриевую соль, метиловый или этиловый эфир (+-) (цис-2- метил азо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты. Пример 1. Суспензию триэтиламмониевой соли (+) ((цис-1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновой кислоты в толуоле нагревают, и затем медленно отгоняют толуол при атмосферном давлении и температуре 100 — 120 С, Фильтрование реакционной смеси дает в результате триэтиламмониевую соль (+-) (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты. Следуя описанному выше методу, но применяя эквивалентное количество солей кальция, натриевой или двунатриевой соли, бензиламмониевой соли, метилового, этилового или дибензилового эфира (+) ((цис-1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновой кислоты вместо примененной ранее (+-) ((цис-1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновой кислоты, можно получить соответствующие соли и эфиры (-) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Пример 2. Раствор дибензилового эфира (-) ((1,2-эпоксипропил)- азо)фосфоновой кислоты облучают ультрафиолетовым светом в течение суток (время прекращения выделения азота) . В реакционную смесь добавляют 100 лл воды, и с помощью этилового эфира экстр агируют сырой дибензиловый эфир (+-)(цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Следуя описанному методу, но использовав эквивалентное количество (+)((1,2эпоксипропил)-азо)фосфоновой кислоты или кальциевую, натриевую, двунатриевую, бензиламмониевую соли, или метиловый или этичовый эфир (+) ((цис-1,2-эпоксипропил)-азо)фосфоновой кислоты вместо дибензилового эфира (+) (цис-1,2-эпоксипропил) -азо) фо:фоновой кислоты, который был применен выше, получают соответственно (-) (цис-!,2-эпоксипропил)фосфоновую кислоту или кальциевую 8 соль, натриевую или двунатриевую соль бензиламмониевую соль или же метиловый или этиловый эфир (-) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Пример 3. Бензольный раствор дибензилового эфира (+) ((цис-2-метил-азо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты облучают ультрафиолетовым светом ртутной лампы в течение 1 час до прекращения выделения азота. Затем раствор очищают хроматографическим методом до образования дибензилового эфира (+-)(цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты. Следуя вышеописанному методу, но вводя эквивалентное количество (&) ((цис-2-метил15 азо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты или кальциевую соль, натриевую или двунатриевую соль, бензиламмониевую соль, метиловый или диэтиловый эфир (4-) ((цис-2-метилазо)эпоксизтил)фосфоновой кислоты вместо ранее 20 примененного дибензилового эфира (=Ь) ((пис2-метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты, получают соответственно (+)(цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновую кислоту или ее соли кальция, натрия, двунатриевую соль, бензиламмо25 ниевую соль, или метиловый или этиловый эфир той же кислоты, Пример 4. Бензольный раствор дибензилового эфира (+-) ((цис-2-метилазо) -эпоксиэтил)фосфоновой кислоты нагревают с мед30 ленной отгонкой бензола при атмосферном давлении и температуре 100 †1 С. Образовавшийся дибензиловый эфир (+ ) (цис-1,2эпоксипропил) фосфоновой кислоты отделяют от оставшегося бензола с помощью вакуумной М перегонки. Следуя описанному методу, но вводя эквивалентное количество (+-)((цис-2метилазо) - эпоксиэтил) фосфоновой кислоты или ее соли кальция, бензиламмония, натрия, двунатриевой соли или же метилового или 40 этилового эфира той же кислоты вместо ранее используемого дибензилового эфира (+-) ((цис2-метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты, получают соответственно (+)(цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновую кйслоту или ее соли 45 кальция, бензиламмония, натрия, двунатриевую соль или метиловый или этиловый эфир той же кислоты. 50 Предмет изобретения 1. Способ получения (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы 55 б б СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” P — ORI 01х, 60 где RI, R — одинаковые или разные: водород, катион щелочного или щелочноземельного металла, замещенный аммоний, замещеннь;й пли незамещенный алкил, алкенил, алкинил, anaëêèë, арил и гетероароматический 65 радикал, отлича ощийся тем, что, с целью рас294343 Составитель Л. Карунина Редактор Т. Ф. Гаврикова Техред Л. Л. Евдонов Корректор Л. Б. Бадылама Заказ 1027/14 Изд. Ко 428 Тираж 473 По ппсное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 ширения сырьевой базы и упрощения способа получения (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных, ((1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновую кислоту, или (2- (метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновую кислоту, или их соответствующие производные подвергают нагреванию или облучению ультрафиолетовым светом с последующим выделением целевого продукта или переводом полученной кислоты в соль известными методами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре выше 80 С. 3. Способ по 110. 1, 2, отличающийся тем. что нагревают либо суспензию азосоединения, либо раствор азосоединения в высококипящем растворителе 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что облучение суспензии пли раствора азосоединения ведут в присутствии фотосенсибилизи10 рующего агента.
