Способ полученияеиблг;ст1::м(дяс-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислотыили

 

О П И С А Н И E129434l

Союз Советских

Социалистических

Респтблин

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 12.V.1969 (№ 1330842/23-4) МПК С 071 9/38

С 07f 9/40

Приоритет 15Х.1968, № 729388, США

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 26.1.1971. Бюллетень № 6

УДК 547,341.273.26 118/07 (088.8) Дата опубликования описания 4Л".1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Бертон Грант Кристенсен и Вильям Джозеф Леанза (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

ВСЕСС, азi-(,",,и

1:.IлГ и,л.! СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦОС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛ) ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЬ!Х

О

СНз — СН вЂ” СН вЂ” P — У Н

20

Изобретение относится к способу получения алкилфосфоновой кислоты, а именно, к (иис1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производных обшей формулы б

О

СН„-.--СН вЂ” СН вЂ” P — У,, Ху где 1 и Y2 — галоид, OR или ОР соответственно, Ri «Rq — водород, катион металла, замещенный аммонии, замешенные или незамещенные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, аралкпл, гетероароматический радикал. (Цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост грам-положительных и гргм-отрицательных патогенных бактерий. Зто дает возмо>кность использовать (uuc-1,2-эпоксипропил) фосфоновую кислоту и ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования. Они также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.

Известен способ получения (иис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты и ее производных, заключающийся в том, что соответствующие производные (иис-1,2-пропенил) фосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с окислителями.

5 Предлагаемый способ получения (иис-1,2эпоксипропил) фосфоновой кислоты п ее производных позволяет расширить сырьевую базу для получения ценных антибиотиков.

Способ получения (иис-1,2-эпоксипропил)10 фосфоновой кислоты пли ее производных заключается в том, что (vuc-1,2-эпоксипропил)фосфонистую кислоту илп ее производные формул б Г

СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” P — 1

I где Л вЂ” окси, водород илн У, 25 У вЂ” водород, галоид или OR, R — водород, катион металла, замещенный аммонпй, замешенные или незамещснные алкпл, циклоалкил, алкенпл, циклоалкенил, 30 алкинил, арил, аралкил, гетероароматический

294341 радикал подвергают взаимодействию с окислителем с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными методами.

В таком способе в качестве окислителей используют, например, перекись водорода с вольфраматом натрия.

К солям соединений формулы 1, в которой

Y=OE- относятся как органические, так и неорганические соли.

Окисление (+-) (иис-1,2-эпоксппропил) фосфонистой кпслоты и ее производных формулы приводит к образованию (+-) (иис-1,2эцоксипропил) фосфоновой кислоты и ее производных. Однако исходную (+-) (иис-1,2-эпоксипропил) фосфонистую кислоту можно разделить на (— ) и (+) энантиометры путем образования соли с оптически активным амином. Разделенные энантиометры подвергают окислению до образования (— ) и (+) (иис1,2-эпоксипроппл) фосфоновой кислоты.

Окислителями, используемыми при окислении (иис-1,2-эпоксипропил) фосфонистой кислоты и ее производных являются: воздух, озон., реактивы Фелинга, неорганические и органические надкислоты, как хлорная, иодная, надвольфрамовая, надванадиевая, адмолибденовая, надталлиевая и надбензойная кислоты, перхлораты или персульфаты, как перхлорат натрия, перхлорат калия или персульфат натрия; сульфат церия; питраты металлов, например, серебра, ртути, церия; висмутаты, например, висмутат натрия; пирофосфаты, как пирофосфат марганца; комплексные соли металлов, например, церий-аммоний нитрат или серебро-аммоний-нитрат; окиси металлов, как окись ртути, двуокись марганца, окись церия, окись серебра, мышьяка или меди; ацилаты металлов, как тетрацетат свинца; вольфраматы металлов, например, натрия или калия; галоиды, как хлор, иод, бром или фтор; гипогалогениды, например, натрия, кальция или трет-бутила; галогенаты, например, бромат натрия или иодат калия и т. п.; перманганаты металлов, например, перманганат калия; хроматы металлов, бихромат калия, органические и неорганические перекиси, например, перекись дикумила, перекись водорода; органические гидроперекиси, например, гидроперекись трет-бутила; перекисные кислоты, например, перокситрифторуксусная кислота; неорганические кислоты, как азотная ит. п.

Предпочтительными окислителями являются перекись водорода, иод, окись серебра и смесь перекиси водорода с вольфраматом натрия, Соединения формулы 1 окисляются в водной среде, но используется любой растворитель, способный хотя бы частично растворять окисляемое вещество. Такими растворителями являются, например, низшие спирты.

Окисление проводится при — 10 до +60 С и выше.

Для сохранения эпоксидного кольца, разрывающегося в сильно кислой среде, реакцию

1О

65 ведут в нейтральной среде, регулируя рН с. помощью буферных растворов. (Ouc-1,2-эпоксппропил) фосфоновую кислоту и ее производные обычно выделяют в виде солей.

Пример 1, Дибутил-1-пропенил-фосфонит, Раствор 1-пропенилмагнийбромида в 250 л л тетрагидрофурана получают из 30,6 г 1-бромпропена (отношение пзомеров иис: транс-2: 1) и 7 г магния. Раствор охлаждают до — 40 С и при перемешивании I; нему добавляют в течение 10 мин 54 г дибутилхлорфосфита и

100 ял тетрагидрофурана. Температуру поддерживают ниже — 30 С при помощи бани с сухим льдом (углекислотой). Раствор перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем при слабом охлаждении в него добавляют 56 г сухого пиридина. Пиридннмагнпйбромид отфильтровывают, промывают 50 лл тетрагидрофурана, объединенные фильтраты упаривают под вакуумом до сиропообразного состояния. Сироп экстрагируют

300 лл петролейного эфира, декантируют, упаривают. Остаточное масло перегоняют, получают 30 г цис-транс-смеси дибутил-1-проне. нилфосфонита, т. кип. 74 С (1 лы рт. ст.) .

Цис- и транс-изомеры разделяют фракционной перегонкой.

Пример 2. (Ацетилбутил)-иис-1-пропенил. фосфонат 109 г ди-и-бутил (иис-1-пропенил)фосфонита в течение 45 яин по каплям добавляют к 39,2 г ацетилхлорида. Температуру реакционной смеси ниже 30 С поддерживают при помощи бани со льдом. Смесь выдерживают в течение 15 час при комнатной температуре. Образующийся в процессе реакции н-бутилхлорид отгоняют под вакуумом, остается (ацетил-бутил) (иис-1-пропенил) фосфонат.

Аналогичным образом получают (ацетилэтил) (иис-пропенил)фосфонат пропионил-бутил (иис-пропенил)фосфонат, (бутирил-бутил) (иис-пропенил) фосфонат, используя вместо ацетилхлорида пропионил-хлорид и бутирилхлорид.

Пример 3. (+) (Ацетил-бутил) (иис-1,2эпоксипропил) фосфон ат.

Один грамм (ацетил-бутил) (иис-1-пропенил) фосфоната обрабатывают водным раствором 1 мл 300/0-ной перекиси водорода и 20 л г вольфрамата натрия, поддерживая рН 6,0.

Реакционную смесь нагревают на водяной бане при 60 С, в смесь добавляют 100 мг двуокиси марганца в течение одного час. Для разложения избытка перекиси в смесь добавляют 100 яг двуокиси марганца. Суспензию отфильтровывают и получают раствор (+) (ацетил-бутил) (иис-1,2-эпоксипропил) фосфоната.

Пример 4. Получение (иис-1,2-эпоксипроппл) фосфоната натрия.

В приготовленный в примере 3 раствор (+-) (ацетил-бутил) (иис-1,2-эпоксипропил) фосфопата добавляют по каплям 2 эквивалента

2,5 Х едкого патра, поддерживая рН 10,5.

294341

Раствор лиофилизуют и получают (quc-1,2эпоксипропил) фосфонат натрия.

Пример 5. (w -) (цис-1,2-эпоксипроппл)фосфонат натрия.

Один грамм (+) цис-1,2-эпоксипропил (фосфонита натрия обрабатывают 1,0 л л 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 20 лг вольфрамата натрия, поддерживая рН 6,0.

Реакционную смесь нагревают в течение 2 «ас на водяной бане при 40 С. Для разложения избытка перекиси водорода в смесь добавляют

100 мг двуокиси марганца. Затем смесь отфильтровывают и получают раствор (w+-) (нис1,2-эпоксипропил) фосфоната натрия.

Пример 6. (— ) (Цис-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Два грамма (— ) (uuc-1,2-эпоксипропил) фосфонита натрия обрабатывают водным раствором брома (1,1-эквивалента) в течение 3 «ас при 40 С, поддерживая рН 6,0. Затем раствор упаривают и получают (— ) (uuc-1,2-эпоксппропил) фосфонат натрия.

Пример 7. (1-) (uuc-1,2-эпоксипропил)фосфонат калия.

Один грамм (w -) (guc-1,2-эпоксипропил)фосфонита калия обрабатывают 1 лл водного

30%-ного раствора перекиси водорода при рН 6,0. Реакционную смесь нагревают в течение двух «ас на водяной бане при 40 С.

Для разложения избытка перекиси водорода в смесь добавляют 100 л г двуокиси марганца.

Затем отфильтровывают, получают раствор (Ч=) (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоната калия.

Пример 8. (+<-) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Два грамма (-) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфонита натрия обрабатывают метанольной суспензией 1,1 эквивалента свежеприготовленной окиси серебра. Реакционную смесь перемешивают и нагревают в течение 3 «ас на водяной бане при 40 С. Затем ее отфильтровывают, упаривают под вакуумом и получают (+) (quc-1,2-эпоксипропил) фосфонат натрия.

Пример 9. (+) (I(uc-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Один грамм (quc-1,2-эпоксипроппл) фосфонита натрия обрабатывают этанольным раствором 1,1 эквивалента перфталевой кислоты.

Реакционную смесь в течение четырех «ас нагревают на водяной бане при 20 С, экстрагируют, концентрируют и получают (T-) (I!uc1,2-эпоксипропил) фосфонат натрия.

Пример 10. (+) (quc-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Один грамм хлор (цис1,2-эпоксипропил)фосфонита обрабатывают 1,1 эквивалента перокситрифторуксусной кислоты в 20,ял метиленхлорида. Раствор выдерживают в течение 8 «ас при 10 С, поддерживая рН около

6,0. Затем раствор подщелачивают едким натром, отфильтровывают, упаривают под вакуумом, получают (!-) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфонат натрия.

Пример 11. (:1:) (цис-1,2-эпоксипропил)фосфонат ятрия.

15 го

Зо

5О

Один грамм бензпл (ыи-l,2-э.,оксппроппл)фосфонита в 30 лл метанола обрабатывают

l лл 300,".--ного зодного раствора перекиси водорода,п 30 лг вольфрамата натрия, поддерживая рН около 6,0. Реа IIIIoiiii io смесь нагревают в течение 2 «ас íà Во.iÿíoii бане прп

40 С. Затем вносят 100 л г двуокиси марганца, смесь отфи IbTpOBbiBBIoT) получают раствор бензпл () (нис-1,2-эпоксипроппл) фосфоната.

Раствор оорабатывают 250 лг 10"., Рг!С (палладпй па угле) и встряхивают в течение

15 лнн прп комнатной температуре под давлением 2,56 атл (водорода). Реакционную смесь отфильтровывают, подщелачпвают едким натром, упарпвяют, получают (=;) (нис-1,2эпоксппроппл) фосфонат натрия.

Лналогпчн.ям образом получают другие эфиры (нис-1,2-эпоксппропил) фосфоновой кислоты. Эфир переводят в свободную кислоту пли сс соль соответствующими нпжеописываемымп способами.

Пример 12. (— ) (quc-1,2-эпоксппропил)фосфонат натрия 0,2 моль (+) (guc-1,2эпоксппроппл) фосфочпта аммония растворяют в 500 лл безводного метанола IIpII 5 С. В раствор вносят 0,2 моль хлоргидрата альфа-(+); e!IeiInaiiIIна в метаноле, метанол полностью отгоняют под вакуумом прп температуре ниже

35 С в атмосфере азота. Получают (-+) (I!uc1,2-эпоксппропил) фосфонит альфа (+) -фенетиламмоппя в смеси с xëîðèñòbiì аммонием.

Добавляют 125 лл пзопропанола, смесь нагревают с обратным холодплышком и отфильтровывают в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до 25 С, осадок отфильтровывают, промывают пзопропанолом, сушат на воздухе прп 25 С. Получают (— ) (иис-1,2-эпокснпроппл) фосфонпт альфа- (+) -фенетиляммонпя с высокой степенью оптической чистоты.

Дп".стереомер (+) (инс-1,2-эпоксппропил) альфа- (+) -фенетпламмонпя получают упарп. вянием маточника, отфпльтровыванпем кристаллического осадка и промыванием 10 лл очень холодного изопропанола.

Затем каждый из стереомеров окпсляют, как в примере 5. (— ) (uuc-!,2-эпоксипроппл) фосфонат а-1-фепепlламмонпя обрабатывают одним эквивалентом едкого натрия, экстрагпруют, упарпвяют, получают (— ) (quc-1,2эпоксппроппл) фосфонат натрпя.

Эфир () (uuc-1,2-эпоксппроппл) фосфоновой кислоты получают окислением по описываемому способу. Его переводят в свободную кислоту, пли предпочтительно в соль. одним пз многих способов, выбор которого зависит от природы эфирной гр .ппы.

Предмет изобретения

1. Способ получения (инс-1,2-эпоксппроппл) фосфоновой кислоты нлп ее производных общей формулы:

294341

Составитель Л. Карунина

Редактор Д. Г. Маркелов Техрсд Л. Л. Евдонов Корректор Л. Б. Бадылама

Заказ 1027/13 Изд. М 428 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2 где У1 и Y2 — галоид, OR1 или ОК2 — соответственно, Rl и R2 — водород, катион металла, замещенный аммоний, замещенные или незамещенные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероароматический радикал, 0Tличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрощения способа получения (г1ис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты и ее производных, (богис-1,2-эпоксипропил) фосфонистую кислоту или ее производные подвергают окислению с последующим выделением или переводом целевого продукта в соль известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителей используют, например, перекись водорода с вольфраматом натрия.