Итентно-техш-^ескаябиблиотека

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

293355

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 12 тт.1969 (№ 1329402/23-4) .ЧПК С 07f 9/38

С О,1 9/40

Приоритет 15."т/.1968, № 729455, Соединенные

Штаты Америки

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР х ДК, 547.341.273.26 118/07 (088.8) Опубликовано 15.1.1971. Бюллетень ¹ 5

Дата опубликования описаш я 16.1 .1971

-KBTOP изобрете

Инос1рапец

Элберт Эверетт Харрис (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

««Мерк энд Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) СЕОО1ОЗНД Я

ИЕНИ0-ПХ Г1ЕКйЯ

БИБЛИОТЕКА

Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ ЦИС-1,2-ЭПОКСИ П РОП ИЛФОСФО НОВОЙ

КИСЛОТЬ! ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ

ФО

0 P — OR

OR

СНЗ Н

Изобретение относится к способу получения производных алкилфосфоновой кислоты, а именно иис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее производных общей формулы о о

СН,— СН- CH=P=OR

OR где R и R — водород, катион металла, замещенный аммоний, низшие алкил алкенил, алкинил, арил или группы аралкила. иис-1,2-Эпоксипропилфосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами.

Известен способ получения иис-1,2-эпоксипропилфосфоповой кислоты или ее производных, заключающийся в том, что 1,2-пропенилфосфоновую кислоту или ее производные подвергают взаимодействию с окислителями.

Предлагаемый способ получения иис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее производных позволяет упростить известный способ и расширить сырьевую базу для получения ценных антибиотиков. Способ заключается в том, что транс-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту или ее производные, имеющие строение где R и R — водород, катион металла, замещенный аммоннй, низший алкил, низший алкенил, арил илп группы аралкила, подвергают облучению ультрафиолетовым светом, с последующим выделением целевого продукта и переводом его в соль известными способами.

В фотохимической изомеризации в ииспродукт исходный транс-изомер может быть рацемическим илп же любым энантиомером (+) и (— ).

В качестве источников излучения используются ртутные лампы. Изомеризацпя может быть проведена при облучении транс-изомера, 1ч которому придана чувствительность к ультрафиолетовому свету путем добавления около

10 (от веса исходного материала) подходящего фотосенсибилизирующего агента, такого как бензофенон или ацетофенон. Подходя21 щпми растворителями являются вода, низший спирт, такой как этиловый, метиловый или бутиловый, диоксан, ацетонитрил и их водные смеси. Облучение обычно проводят при температуре от — 10 до - -100 С.

25 После окончания изомеризацпи эфир иис1,2-эпоксппропплфосфоновой кислоты может быть переведен в соответствующую соль.

Пример 1. Перемешанный раствор, содержащий 1,3 г соли монобензилампна раце30 мической транс-1.2-эпоксипропплфосфоновой кислоты, растворенной в 50л л воды, облуча1от

293355 ртутной лампой мощностью 200вт в кварцевой колбе емкостью 100,ил; при этом температуру поддерживают с помощью бани со льдом при

0 — 5 С. Спустя 10 час каждый час отбирают пробу реакционной смеси, лиофилизуют и подвергают газохроматографпческому анализу для определения присутствия рацемической цис-1,2-эпоксппропилфосфоновой кислоты в виде ее триметилсилнлового эфира. После 18 час реакцио1н1у1о смесь концентрируют в вакууме на вращающемся испарителе до достижения ею веса около 4 г. Затем концентрированную смесь растворяют в изопропаполе и нагревают до полного растворения; после этого спиртовой раствор охлаждают в течение нескольких часов в бане со льдом. Полученный осадок отфильтровывают и повторно перекристаллизовывают из смеси изопропанола с водой в соотношении (llo объему) 80: 20. В результате получают рацемическую цис-1,2-эпоксипропнлфосфоновую кислоту в виде монобензиламиновой соли.

После повторения этогО процесса с применением мононатриевой или триэтиламиновой соли рацемпческой транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты получается соответствени 1я рацемическая мононатриевая или триэтилампновая соль цис-!,2-эиокснпропилфосфоновой кислоты.

П р н м е р 2. В круглодонную колбу. емкостью 250 лл нз стекла пирекс, снабженную магнитной мешалкой и термометром, помещают 2,5 г и-фенетиламиновой соли (+-) транс1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, 100 лл водного диоксана и 25 г бензофенона. Реакционную смесь затем облучают ртутной лампой мошностью 200 вт, причем температура смеси поддерживастся с помощью бани со льдом прн

10 — 20 С. Спустя 5 час из реакционной смеси каждый час отбирают пробу, лиофилизируюг и подвергают газохроматографическому анализу, для определения присутствия рацемической цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. Спустя 9 «ас получают рацемическую иис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту в виде и,-фенетиламмониевой соли.

Если этот процесс повторяется с применением дицнклогексиламиновой соли рацемпческой транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, а растворителем является 50 /о-ный водный раствор изопропанола, то получается соответствующая дициклогексиламиновая соль рацемической цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 3. В круглодонную колбу емкостью 250 л1л из стекла пирекс, снабженную магнитной мешалкой и термометром, помещают 2,5 г диаммониевой соли транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, 100 ял 50О/О-ного водного раствора ацетонитрила и 0,25 г ацетофенона. Реакциош1ую смесь облучают затем ртутной лампой мощностью 200 вт, причем температура смеси поддерживается с помощью бани со льдом на уровне IO — 20 С. После

4 час из реакционной смеси ежечасно отбира5

1О

IoT пробу, леофилнзуют и подвергают газохроматографическому анализу для определения цис-1,2-эпоксипропплфосфоновой кислоты.

Спустя 9 «ас получают цис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту в виде ее аммониевой соли.

Если этот процесс повторяется с применением монолнтиевой или натриевой соли (1 ) транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, получается соответственная соль (+-) цис-1,2эпоксипропилфосфоновой KH 70Tbl.

Пример 4. 2,б г диметил(+-)-транс-1,2эпоксипропилфосфоната добавляют к 50 лл

2О/о-ного раствора триметнламмониевого карбоната в кварцевой колбе. Раствор облучают ртутной лампой в течение 28 час при температуре 25 — 30 С.

Продукт кристаллизуют из спирта после удаления воды путем выпаривания. Продукт представляет собой триметиламмониевую соль (+- ) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 5. В кварцевом сосуде емкостью

200 лл перемешиваемый раствор, содержащий

1,5 г диэтилового эфира транс-1,2-эпоксипропнлфосфоновой кислоты, растворенного в

100 лл 50 /О-ного водного раствора изопропанола, облучают ртутной лампой 200 вт при температуре смеси 0 — 5 С, поддерживаемой с помощью бани со льдом. Спустя 2 час каждый час отбирают пробы смеси и подвергают газохроматографическому анализу для определешгя присутствия в смеси диэтил-цис-1,2эпоксипропилфосфоната. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме на вращающемся испарителе и рацемический эфир отделяют путем фракционной перегонки.

Если вышеизложенный процесс повторяется с применением диметилового эфира транс-1,2э 1Оксипропилфосфоновой кислоты, происходит образование диметилового цис-:-фира (т. кип.

70 — 72 С при 0 5 лая рт. ст.).

Пример б. В круглодонную колбу емкостью 250 лл из стекла пирекс, снабженную магнитной мешалкой и термометром. помещают 3 г днпропаргилового эфира (+) транс-1,2эпоксппропилфосфоновой кислоты, 125 л1л ацетонитрила и 0,3 г ацетофенона, Затем реакционную смесь облучают ртутной лампой мощностью 200 вт при температуре 15 — 20 С.

Через 10 час получают (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту в виде дипропаргилового эфира.

Если изложенный выше опыт повторяется с применением моноаллилового (+- ) трансэфира, получается моноаллиловый эфир (+) цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 7. В кварцевом сосуде емкостью

200 л1л перемешиваемый раствор, содержащий

155 г дибензилового эфира (+)транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, растворенной в 100,ил изопропанола, облучают ртутной лампой мощностью 200 вт при поддерживании температуры смеси с помощью бани со льдом около 10 — 20 С. Через 5 «ас реакционную смесь концентрируют в вакууме на вращаю293355

Предмет изобретения

Г ф

СН вЂ” СН- СН вЂ” Р-OR

35

Составитель Л. Карунина

Редактор Л. Г. Герасимова

Корректор T. А. Китаева

Заказ 442717 Изд. ЛЪ 225 Тираж 473 Подписное

UIIHHHH Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2 щемся испаритсле. Остаток содержит дибензпловый эфир (+- ) цис-1,2-эпоксипротшлфосфоновой кислоты.

Если описанный выше опыт повторяется с применением дифенила, монобензила, или моно-п-хлорфенил-транс-эфира, получаются соответствующие дифенил-, моно-бензил- или моно-и-хлорфенил (+-) г(ис-1,2 - эпоксипропилфосфонаты. транс-1,2-3поксипропилфосфоновую кислоту можно приготовлять следующим образом.

3,7 г диизопропил-2-хлорпропилфосфоната добавляют к раствору, содержащему 1 г гидроокиси калия, растворенной в 80 нл абсогпотного этилового спирта. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодилышком и через 3 час охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируется в вакууме до сухого состояния. Полученный остаток растворяют в эфире и промывают холодной разбавленной соляной кислотой до тех пор, пока промывная жидкость остается кислой.

После этого эфирный раствор промывают водой в количестве 3 ; 15 ил, высушивают над сернокислым натрием и отфильтровывают.

Затем из фильтрата удаляют под вакуумом растворитель и полученный остаток растворяют в 25 лл концентрированной соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником.

Через 30 иин после этого раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток содержит транс-пропенилфосфоновую кислоту.

Затем этот остаток растворяется в воде, рН раствора доводится до 6 концентрированной гидроокисью аммония. После концентрации этой смеси в вакууме получают 335,2 лг аммониевой соли транс-пропенилфосфоновой кислоты.

335 2 лг аммониевой соли транс-пропенилфосфоновой кислоты растворяют в 10 мл воды и рН раствора доводят до 5,5 гидроокисью аммония. К этому раствору добавляют 6,7 лг вольфрамовокислого натрия, причем реакция происходит при нагревании до 55 С, после чего немедленно добавляют 0,3 ил перекиси водорода. После нагревания реакционной смеси до

55 С в течение 1,5 час ее охлаждают и сушат в течение ночи при комнатной температуре, в результате получают 340 лг (+-) аммониевой соли транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. Другие соли транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты могут быть получены про5 пусканием раствора аммониевой соли через колонку, содержащую поннообменную смолу в форме Н (Дауекс 50) в теоретически рассчитанном количестве подходящего основания (бензиламин, гидроокись натрия, гпдроокись

10 калия и т. п.).

Сложные эфиры эпокси-кислоты могут быть приготовлены путем обработки натриевой соли эквивалентным количеством азотнокислого серебра.

15 После стояния в течение 24 «ас смесь отфильтровывают. Из полученной таким путем соли серебра приготовляют взвесь в диметокспэтане и вводят в реакцию с надлежащим алкилом. алкинилом или аралкиловым галои2О дом при температуре около 60 С. Другие сложные эфиры (арил-) могут быть приготовлены путем растворения пропенилфосфоновой кислоты, хлористого тионила и пиридина в бензоле и эпоксидированием полученного

25 соединсш1я с применением перекиси водорода и вольфрамовокислого натрия.

30 1. Способ получения Чис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее производных общей формулы где R и R — водород, катион металла, замещенный аммоний, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил или группы араJI4Q кила оглииаюШийся тем, что с целью расширения сырьевой базы и упрощения способа, соответствующие производные транс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты подвергают действшо ультрафиолетового света с последующим

45 выделением или переводом полученного продукта в соль известными методами.

2. Способ по п. 1, отлича ощийся тем, что процесс ведут в присутствии фотосенсибилизирующего агента.