Патент ссср 304747

 

О П И C А Н И Е 304747 изоьеитиния

Союз Соевтскиз

Социзлистическил

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 22Х111.1969 (№ 1366772/23-4) МПК С 07d 57/24

Приоритет 22.< III.!968, ¹ 754711, США.

Комитат по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 25Л<.1971. Б<оллетень, и 17

УДК 547.863.07 (088.8) Дата опубликования опнса<шя 27.III.1972

Авторы изобретения

11ностранцы

Роджер Джеймс Талл и Питер Иммануил Поплак (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк знд Ко., Инк» (Соедннс<ные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕ1ЦЕННОГО АМИНО-6-ГАЛОИД1Н- ИМ ИДАЗО-(4,5-b)- П И РАЗ И Н-2-она

Я С

Изобретение относится к способу получения нои <к имидазо- (4,5-в) -ппразиноно«, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности в качестве средств, снижающик кровяное давление.

Известен способ получения импдазо- (в)пиразина общей формулы где R — алкил, оксиалкил, галоидалкил, заключающийся в том, что 2,3-диамино-5,6-диметилпиразин подвергают взаимодействию с циклизующим агентом, например карбамилклоридом.

Предлагается способ получения новык 5замещеннык амнно-6-клор-I И-пмпдазо- (1,5-в)пирази <-2-olloH общей формулы где R и Х< — водород, низший алкпл;

Х вЂ” водород, низший алкил, низший алкоксиалкил, арнл, галоидзамещенный арнл, !

1иридил, диалкиламиноалкил, В котором алкильные группы могут быть связаны атомом азота или кислорода, образуя 5 — 6-членный гетероцикл, заключающийся в том, что 2,3диамино-5-замещенный амино - 6-клорпиразин нагревают с циклизующим агентом, таким как дналкиламинокарбонат, диалкплкарбонат, карбамнлклоряд, карбамилбромид, фосген, 304747

01 (мочевина и т. д. в присутствии кислоты в инертном растворителе. Реакция идет при температурах от 25 до 200 С.

Пример 1. Смесь 1 лголь 2,3-диамино-5дпмстиламино-б-хлорпиразина и 1 гяо.гь димстилкарбамплхлорида нагревают до температуры 90 — 100 С в течение 2 час, затем температуру реакционной массы подцихгагот до

150 С и поддергкивают при этой температуре в течение 4 час, далее смесь охлаждают, разбавляют 1 л ьоды и нейтрализуют гидроокисью цатрия. Образовавшийся 5-диметиламино-6-хлор-1Н-амидазо- (4,5-в) пиразин -2-ои отфильтровывают; т. пл. продукта 248—

249 С.

Пример 2. 5-н-Пропиламиио-б-хлор-1Нимидазо- (4,5-в) -пиразин-2-ои.

Равные части 2,3-диамино-5-и-пропиламиноб-хлорпиразипа, концентрированной соляной кисло г ы и мочевииы смешивают, нагревают медленно до 140 С и выдерживают при 140—

150 С в течение 2 час. Смесь охлаждают, разбавляют 1 л воды и нейтрализуют гидроокисью натрия. 5-н-Пропиламино-6-хлор-1Нимидазо- (4,5-в) -пир азии-2 - он отфильтровывают; т. пл. 215 — 216 С.

Пример 3. 5-и-Бутиламино-б-хлор - 1Нимидазо- (4,5-в) -пир азии-2-он.

1эаввые части 2,3-дпамипо-5-н-бутиламино-бxëîð0. tð0ç0íà, концентрированной соляной кислоты и 1,3-диэтилмочевины смешивают, нагрева.от медленно до 180 С и поддерживают при 180 — 200 С в течение 2 «ас. Смесь охлаждают, разбавляют 1 л воды и нейтрализуют пгдроокисыо натрия. 5-н-Бутиламиио-6-:лор1Н-импдазо- (4,5-в) -пиразин-2-он отфильтровывают; т. пл. 197 — 198 С.

Пример 4. 5- (2-Метоксиэтиламишо) -бхлор-1Н-имидазо- (4,5-в) -пиразин-2-он.

1 гиоль 2,3-диамишо-5 - (2- метоксиэтиламино) -6-хлорпиразииа растворяют в 1 л воды, содеряащей 1 лголь концентрированной ICI.

К данному раствору добавляют 4 г циаиата калия и полученную смесь нагревают при

50 С в течение 6 час. Смесь охлаждают и пейтрализуют гидроокисью натрия до рН G.

Смесь затем отфильтровывают, полученное твердое вещество сушат па воздухе и перекрпсталлпзовывают из ксилола; т. пл. 229—

231ОС, Пример 5, 5-гг-Хлорбсизиламино-б-хлор111-имидазо- (4,5-в) -пиразин-2-оп.

1 лголь 2,3-диамиио-5-гг-хлорбснзиламино-бхлорппразина растворяют в 1 л воды, содержащей 1 лголь коицеггтрироваиггой соляной кислоты. 2 лоль фосгена пропускают в раствор на протяжении 2 час при температуре реакции 25 — 30 С, раствор иейтрализугот пгдроокисью натрия. 5-гг-Хлорбеизиламипо-бхлор-1Н-импдазо- (4,5-в) -пиразпн-2-ои отфильтровывают; т. пл. 270 — 271 С.

Пример 6. 5-(2-Пиридилметиламицо) -6ië0ð-1Н-имидазо- (4,5-в) -пиразип-2-он.

Смесь 1 гиоль 2,3-диаг пшо-5- (2-пир идилмстпламппо) -6-. лорпиразпна обраб ггывагот

4

2 гяоль диэтилкарбопата и нагревают до температуры 100 С в течение 12 час. Смесь затем охлаждают до 25 С, обрабатывагот 500 с.гг" изопропилового спирта. 5- (2-Ппрпдилметпламино) -6-хлор-I Н-имидазо- (4,5-в) пиразии - 2он отфильтровывают; т. пл. 280 С.

П р и м с р 7. 5-(3 — Пиридилметиламино) -6хлор-1Н-имидазо- (4,5-в) -пиразип-2-оп.

К раствору 1 лголь 2,3-диамипо-5- (3-пирпдилметиламин) -б-хлор-пир азипа в 500 с.к " пиридипа добавляют 1,2 зголь мстилового эфира хлормуравьицой кислоты в тсчсцис

30 гиии. Смесь затем нагревают при 50 С в течение 3 гас» растворитель отгоцяют в ваку iii0, H0;I пепи „ Io B рс3ii IhTBTp смесь псидируют в 1 .г бутплбепзола, пагревают с обратным холодильником в течение 3 «cLc и затем охлаядагот; 5-(3-ппридил:гетила гицо)— б-хлор-1Н-имидазо- (4,5-в) -пиразии-2-оп отфильтровывают; т. пл. 271 — 272 С.

Пример 8. 5-(4-Пиридилметиламипо) -6лор-I Н-имидазо- (4,5-в) -пиразип-2-он.

1 лголь 2,3-диамиио-5- (4-пиридилметиламипо)-б-хлорпиразица растворяют в 1 .г воды, содержащей 1 ло.гь концентрированной НС!.

2 лоль О, О-диметилим:tíoêàðáîíàòà добавляют и полученную в результате смесь нагревают до 50 С в течение б час. Смесь затем охлагкдают до 5 С. Осадок собирают на фильтре и затем кипятят с обратным холодильником в 1,г концентрированной соляной кислоты в течение 20 час. Смесь упаривают до 350 слг, разбавляют 1 il. воды и цейтрализуют гидроокисью натрия. 5- (4-Пиридил. гетиламишо) -б-хлор-1Н-имидазо- (4,5-в) - пиразин-2-ои отфильтровывают.

Агга io ичпо 1IO Iv ip0bl с0i,00t ппя> t ;ш Х! ——

Н, и Х If 1 мказапьг виже

304747

СН г N - (011,„1, 10

О 8- (СН,),К (CH — 1

Х2

Предмет изобретения

Способ получения 5-замешенного »мино-6галоид-11-1-имндазо- (4,5-в) пиразин-2-она общей формулы где R, Х, и Х имеют вышеуказанные зн»чения, подвергают взаимодействшо с цнклизующим агентом, например карбамил лоридом нри температуре от 25 до 200 С с последующим выделением целевого продукта извсстны25 -ми методами

R х.

CH- N

Х2 Ч

Н, Составитель Т. Щесаавская

Текред Т. Ускова

Корректор Н. Шевченко

1 сдактор Л. Герасимова

Заказ 532 4 Изд. ¹ 181 Тираж 473 Г1одписиое

Ц1-1ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, ир. Сапунова, 2 сн,— (сн,1, хсн, (Сан,), NCH,—

ГСНа1, N СНДа— сн,,— н н н н с,н,— где R u Xl — водород, низший алкил;

Х2 — водород, низший алкнл, низший алкоксиалкил, арил, галоидзамещенный арил, пиридил, диалкиламиноалкил, в котором алкильные группы могут быть связаны атомом азота или кислорода, образуя 5 — G-чле1шый гетероцикл, от.шча отцийся тем, что соединение общей форм,лы