Способ получения (s) ( + ) n,n'-эtилен- ?яс-

 

Со:оз Советских

Социалистических

Республик

Заявлено 08.Х11.1968 (Л 1287588/23-4) МПК С 07с 91/06

С 07с 89/00

С 07b 19/00

Приоритет 18.XII.1967, ¹ 17731/67, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.264 233 1.07 (088.8) Опубликовано 04.VI.1971. Бюллетень ¹ 18

Дата опубликования описания 20Х11.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Ернст Фельдер (Швейцария) и

Давид Питрэ (Италия) Иностранная фирма

«Бракко Индустриз Химика АГ» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕН И 1 (S) (+) N,N -ЭТИЛЕНБИС-(2-АМ И Н О-БУТАН-1-ОЛ А) Зависимый от патента ¹

Изобретение относится к способу получения (S) (+) N,N -этилен - бис- (2- амина - бутан-1ола). (S) (+) N,N -этилен-бис- (2-амина-бутан-1ол) является действующим противотуберкулезным лекарственным средством. (S) (+) N,N -этилен-бис- (2-амино-бутан-1ол) изготовляют до сих пор реакцией обмена или 2-амино-бутан-1-ола с этилен-1,2-дигалогенидом, или 2-галоген-бутан-1-ола с этилен1,2-диамином, или реакцией обмена бутан-2он-1-ола с этилен-1,2-диамином при восстанавливающих условиях.

N,N -этилен-бис- (2-амино-бутан-1-ол) содержит два асимметрических атома углерода.

При синтезе получают поэтому два стереоизомера: мезо-форму и рацемат.

Так как только одна из энантиоморфных форм рацемата обладает ценными свойствами, то получение ее представляет собой главную проблему синтеза.

Разделение стереоизмерных форм после последней стадии синтеза является сложной стадией.

Кроме того, при реакции обмена первичных аминов с галогенными соединениями всегда протекают нежелательные побочные реакции.

При осуществлении предложенного способа весьма просто разделить продукт на желаемую стерическую конфигурацию и предотвратить образование побочных продуктов, которые возникают при реакциях конденсации с первичными аминами.

Способ получения оптически чистого (S) (—, ) Х,N -этилен-бис- (2-амппо-бутан-1-ола) состоит в том, что проводят синтез, употребляя

2- (а-фенил-этил) -амино-бутан-1-ол или 2- (афенил-этил) -BMIIHOi IBcëÿíóþ кислоту или сложный алкиловый эфир последней как промежуточный продукт. При этом оптически BKтивный а-фенил-этил-остаток позволяет провести простое разделение продукта на желаемую стерическую конфигурацию и служит также как защитная группа для предотвращения побочных реакций при дальнейших реакциях обмена аминогруппы, например с этилен-1,2дигалогенидом. Способ получения оптически чистого (S) (+ ) М,Х -этилен-бис-(2-амино-бутан-1-ола) состоит также и в том, что указанный остаток отщепляюсь опять путем гидрогенолиза в последней стадии синтеза.

Итак (S) (— ) 2((S) - (а-фенил-этил) -амино) -масляную кислоту или функциональное производное кислоты последнен можно

305647

Вычислено

Найдено

10!

242,74

59 39оо

7 89оо

11,54 во

14,61%

Эквивалентный вес

С

Н

CI

244,00

59,00;„

8,03 о„

11,48

14,05"„ а) сперва восстановить в ($) (— ) 2((S)-(афенил-этил) -BiiIIIHo) -бутан-1-ол и затем под. вергнуть реакции обмена с этилен-1,2-дигалогенидом или этилеп-1,2-гликоль-дисульфонатом в ($) (+) Х,М -этилен-бис (2 ((S) - (cc-фенил-этил) -амино) -бутан-1-ол) или б) сперва подверп1уть реакции обмена с этилеп-1,2-дигалогепидом или этилен-1,2-гликоль-дисульфонатом, получая N N этилепбис- ((S) (— ) 2((а-фенил-этил) -амино) )-масляную кислоту или функциональное производное кислоты последней и затем восстановить в (S) (+) ) N,Х -этилен-бис(2(($) -o:-фенилэтил)-амино)-бутан-1-ол), после этого подверп1уть полученный ($) (+) N,N -этиленбис - (2 ((S) - (а- фенил- этил) -BibIHHO ) -бутан-1ол) гидрогеполитическому расщеплению.

Предпочтительный способ состоит в том, что (S) (— ) 2 ((S) -а-фенил-этил) -амино) -бутан-1ол конденсируют при температуре между 75 и 200 С с этилен-1,2-дигалогенидом в (S) (+)

N,N -ý Tèëåí-бис (2 (($) -а-фенил-этил) - амино)— бутан-1-ол). (S) (+) U,N - этилен -бис(2(($) -(а-фенилэтил) -амино) -бутан-1-ол) гидрогенилизируют в конечной стадии синтеза с водородом в момент выделения или каталитически возбужденным водородом, причем отщепляются афенил-этил-защитные группы и образуется оптически чистый (S) (+) N,N -этилен-бис(2-амино-бутан-1-ол) .

Пример.

1. Амид (S) (— ) 2((S)-а-фенил-этил)-амино) -масляной кислоты

Смесь из 40 г (0,24 моль) амида (К) (S) -2броммасляной кислоты и 146 г (1,2 л1оль) (S) (— )-а-фенил-этил-амина в 280 лл воды дер>кат 7 час при перемешивании при 65 — 70 С.

После охлаждения прибавляют 200 лл

40% -ного натрового щелока. Реакционный продукт, а также избыточный ($) (— ) а-фенил-этил-амин экстрагируют исчерпывающим образом с метиленхлоридом.

После выпаривания метиленхлорида отгоняют (S) (— ) Q-ôåíèë-этил-амин при 12 лл рт. ст. Выход 102 г (87%) а-фенил-этил-амина; т. кип. 75 — 82 С.

Остаток дистилляции держат один час под вакуумом при 60 — 90 С с тем, чтобы удалить остаточные летучие составные части.

После этого придают 8 лл 4 н. этанольной соляной кислоты к остатку и дают раствору выкристаллизовываться за ночь в холодильнике.

Затем отфильтровывают на путче, промывают ацетоном и простым эфиром.

Маточный щелок оставляют стоять.

Выход: 20,5 г (70%) гидрохлорида амида (S) (— ) 2 ((S) -(а-фенил-этил) -амино) -масляной кислоты, который плавится после однократной перекристаллизации при 210 С. (а) 2ч = — 0,26 С (с = 5% в 1 н. соляной кислоте) .

4

Лнализ: вычислен по С12Н1вХ О НС1

Определение стерической структуры.

9,7 г гидрохлорида амида (S) (— ) 2((S)(а-фенил-этил) -амино) -масляной кислоты гидрируют в водном этаноле в присутствии 5 г

10% -ного Р@С-катализатора, причем отщепляется а-фенил-этил-остаток и переходит в этилбензол.

Реакционный раствор, co epæÿùèII аъIид (S) 2-амино-масляной кислоты и этилбензол, выпаривают досуха. Остаток поглощают в

20 лл 3,5 н. соляной кислоты и кипятят его

3 час с обратным холодильником для омыления амидной группы.

Затем выпаривают досуха. Остаток выпаривания, состоящий из гидрохлорида (S) 2-амино-масляной кислоты, поглощают в воде и дают его в ионообменную колонну, содержащую 70 г сильно кислой катионообменной смолы. Элюируют 2 н. раствором гидроокиси аммония и промывают водой. Выпаривают элюат. Поглощают остаток в 12 длл воды, имеющей температуру. 50 С. Прибавлением

70 лл этанола осаждают (S)-2-амино-масляную кислоту. Осаждение повторяют.

Выход: 2,9 г; т. пл. 310 С (разл.); (а), =

= + 20,29 (с = — 5% в 6 н. соляной кислоте) .

Т. пл. 303 C (разл); (n)o = +20,50 С (с=

=5% в 6 н. соляной кислоте).

Итак определена структура гидрохлорида амида (S) (— ) 2-((S)-(а-фенил-этил)-амино)масляной кислоты.

Из маточного щелока, полученного при кристаллизации амида ($) (— ) 2-(($) (à-фенил-этил) -амино) -масляной кислоты, можно изолировать амид (R) (— ) 2(($) -(а-фенилэтил) -амино) -масляной кислоты как кислый оксалат (22,6 г).

T. пл. (после перекристаллизации из этанола) 200 С (разл.); (IL) ç = — 21,1 (с = 2% в воде) .

После превращения в гидрохлорид устанавливают следующие данные: т. пл. 204 С; (а) о = — 23,68 (С = 5 / в 1 н. соляной кислоте) .

2. (S) (— ) 2((S)-(а-фенил-этил)-амино)масляная кислота.

91,6 г (0,377 люль) гидрохлорида амида (S) (— ) 2((S)- (а-фенил-этил) -амино)-масляной кислоты кипятят 3 час в 200 л1л 3,5 н. раствора соляной кислоты с обратным холодильником; после этого раствор выпаривают.

Остаток поглощают в 600 лл воды и, прибавляя 40% -ную соляную кислоту, доводят его до величины рН 5.

305647

Вычислено

Найдено

207,5

69 41 оо

8 33оо

6 74оо

Эквивалентный вес

С

Н

207,28

69 52оо

8,27%

6 76оо

Найдено

Вычислено

62 82оо

6, 10%

15, 41%

62 73о,;

8, 77 ., 6,09%

15 43 оо

С

Н дт

С!

Вычислено

Найдено

60 57оо

7 82оо

5 44оо

13 75 оо

60 67 оо

7,73%

5 45оо

13,72", С

Н

С1 о (S) (— ) 2(($) -(а-фенил-этил) -амино)-масляная кислота выкристаллизовывается. Затем отфильтровывают на нутче, промывают водой и сушат.

Выход: 66,8 г (88,5%); т. пл. 266 С (разл.). (а) „ = — — 37,66 (с = 5% в 1 н. соляной кислоте.

Анализ: вычислен по C> HIINO .

3. Сложный метиловый эфир (S) (— )

2((S) -(а-фенил-этил) -амино)-масляной кислоты.

В суспензию 30 г (S) (— ) 2((S) (à-фенилэтил)-амино)-масляной кислоты в 450 мл метанола впускают в течение 2 час при перемешивании сухой хлористоводородный газ. 3атем кипятят 3 час с обратным холодильником.

Эту операцию (введение хлористоводородного газа и кипячение с обратным холодильником) повторяют два раза.

Отгоняют метанол. Остаток поглощают в

150 мл холодной, как лед, воды и подщелачивают его при 0 — 3 С, прибавляя 25 мл концентрированного холодного, как лед, натрового щелока. Освободившееся основание сложного эфира экстрагируют сейчас же простым этиловым эфиром. Экстракт промывают небольшим количеством холодной воды, сушат и выпаривают. Прибавлением 30 и л

6,5 н. метанольной соляной кислоты получают гидрохлорид.

Выход: 32,1 г (86%) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (— ) 2((8)-(а-фенил-этил) -амино) -масляной кислоты; т. пл.

179 — 180 С, эквивалентный вес 258 выч.

257,76) . (a) o = — 48,4 С (с = 5% в 1 н. соляной кислоте) .

Анализ: вычислен по С1ЗН1,-ИОй. НС1

4. (S) (— ) 2((S) -(а-фенил-этил) -амино)бутан-1-ол.

53,7 г (0,208 моль) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (— ) 2((S) -(а-фенилэтил)-амино)-масляной кислоты растворяют в

60 мл холодной, как лед, воды и при 0 — 3 С подщелачивают смесь холодным, как лед, концентрированным натровым щелоком. Освободившееся основание сложного эфира эк5

65 страгируют се1 1ас жс простым эти loBbIM эфиром. Экстракт сушат и выпариванием освобождают его от растворителя. Оставшееся основание сложного эфира растворяют в

140 мл абсолютного сухого простого этилового эфира и, хорошо охлаждая и перемешивая смесь, капа1от ее в течение 45 мин. в суспензию 14,8 г (0,39 люль) алюмогидрпда лития в

200 мл простого эфира. Перемешивают еще

1 — 2 час, затем прибавляют в течение 2 час

35 смл этилацетата к реакционному раствору, чтобы разрушить избыточный алюмогидрид лития.

Реакционный раствор отфильтровывают на путче, промывают остаток на нутче и выпаривают фильтрат.

Остаток выпаривания дистиллируют в высоком вакууме.

Выход: 31,2 г (77,9 jo ) (S) (— ) 2 ((S) - (афенил-этил) -амино) -бутан-1-ол) т. кип. 88—

89 C/0,01 м,н рт. ст.; (а) ро = — 55,98 (с = 2% в метаноле) .

Эквивалентньш вес 194,8 (выч. 193,15).

Гидрохлорид: т. пл. 190 — 192 C; ((x)p =

= — 28,23 С (с = 2% в метаноле).

Анализ: вы шслен по С1йН1 NO.HCI

5. (S) (+) N,NI -этплен-бис(21(8) -(а-фенилэтил) -амино) -бутан-1-ол).

Смесь из 38,6 г (0,2 моль) (S) (— ) 2((S)(а-фенил-этил) -амино) -бутан-1-ола и 3,8 г (0,02 смоль) 1,2-дибромэтана нагревают в заплавленной тугonëàâI oé трубке в течение

3 час до 150 С.

После охлаждения поглощают пастообразную реакционную массу в 100 мл простого этилового эфира и 40 мл воды и прибавлением 20% -ного натрового щелока сильно подщелачивают ее. Разделяют эфирную фазу.

Водную фазу экстрагируют простым эфиром.

Соединенные эфирные растворы сушат над твердой гидроокисью калия.

После отгонки простого эфира отгоняют избыточный (S) (— ) 2((S) -(а-фенил-этил)амино)-бутан-1-о,д в вакууме. Таким образом получают обратно 30 г этого исходного материала (т. кип. 93 — 95 C, 0,05 мм рт. ст.).

Остаток перегонки поглощают в 20 дял этанола, фильтруют раствор и вливают его в

10 мл 4 н. этапольной соляной кислоты, Полученный раствор гидрохлорида выпаривают досуха. Остаток промывают простым эфиром.

Получают таким образом 7,5 г (76%) дигидрохлорпда (+ ) — N,Õ -этилен-бис- (2 ((S)(а-фенил-этил) -айпгно} -бутан-1-ола) с т. пл.

85 — 95 С. Эквивалентный вес 239 (выч.

242,77); (а) о = + 4 53 С (с = 2 о в МеОН), 305647

Найдено

Вычислено

С

Н

С1

63,85,.",;

8,92;

5 74оо

14,49оо

64,31%

8, 72",о

5 77оо

14, 61;о

Найдено

Вычислена

Предмет изобретения

43, 21;„

9,23 оо

10, 16;, 25 44оо

С

Н

CI

43,32", 9,45 оо

10, 11 оо

25 58 о., Составитель Л. Крючкова

Редактор T. Загребельная Т вред Л. В. Куклина Корректоры: Л. А. Царькова и Т. А. Джаманкулова

Заказ 1913,, 19 Изд.. ;"е 824 Тираж 473 Подписное

Ц11ИИПИ Комитета по делам изооре-.еиий и открытий прп Совете Министров ССС1

Москва, 7К-35, Раугиская иаб. д, 4i5

Типография, ир Сапунова, 2

Анализ: вычислен по C2,Í:,pNgOg 2НС1

6. (S) (+ ) N,N -этилен-бис- (2-амино-бутан-1-ол) .

Раствор 4,85 г (0,01 лоль) дигидрохлорида (S) (+) N,N -этилен-бис- (21($)- (а-фенилэтил)-амино)-бутан-1-ола) в 70 11я 70в в-ного водного метанола гидрируют в присутствии

2 г 10в в-ного Pd/С-катализатора.

После поглощения теоретически необходимого количества водорода отфильтровывают и промывают катализатор.

Фильтрат выпаривают под вакуумом досуха. Остаток поглощают в этаноле и к нему прибавляют этанольную соляную кислоту.

Полученный продукт — ($) (+) N,N -этилен-бис- (2-амино-бутан -1- ол) -дигидрохлорид — перекристаллизовывают из абсолютного этанола.

Выход 2,1 (76%); т. пл. 200,5 — 202 С; эквивалентный вес 139,8 (выч. 138,62); (а)p1 =

= +5,5 С (с = 5% в воде).

Анализ: вычислен по С1вН21Хв02.2НС1

7. (S) (— ) 2(($) — (а-фенил-этил) -амино)бутан-1-ол. (Восстановление сложного метилового эфира (S) (— ) 2(($)-(а-фенил-этил)-амино)-масляной кислоты с боргидридом натрия).

25,7 г (0.1 л1оль) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (— ) 2(($) - (а-фенилэтил)-амино)-масляной кислоты растворяют в

150 мл воды и подщелачивают эквивалентным количеством концентрированного натрового щелока.

Освободившееся основание сложного эфира экстрагируют метиленхлоридом (60+2>(>;40 лл). Суша- экстракт и выпариванием освооождают его от растворителя.

Основание сложного эфира (остаток от выпаривания) растворяют в 100 мл простого диметил-диэтиленгликолевого эфира, а затем прибавляют 7,4 г (0,02 люль) боргидрида натрия (NaBH;). K полученной таким образом

10 суспензии прибавляют при перемешивании по порциям раствор 9 г (0,067 люль) безводного хлорида алюминия (А1С1з) в 55 л1л простого диметил-диэтиленгликолевого эфира.

Начинается экзетермическая реакция и бур15 ное выделение газа. Прибавление раствора хлорида алюминия проводят так, что температура находится ме кду 40 и 50 С без охлаждения извне.

Рсакционную смесь перемешивают затем

20 еще один час при комнатной температуре, после этого 15 лйик — в водяной бане. После охлаждения размешивают реакционную смесь остороткцо в 850 л1л воды, содержащей 50 лл концентрированного натрового щелока.

25 Реакционный продукт и употребленный растворитель экстрагируют метиленхлоридом (100+ 3 Х 60 .11л) . Экстракт отгоняют фракциЯЪ1И.

Полученный (S) (— ) 2((S)-(а-фенил-этил)30 амипо)-бутан-1-0;I кипит при 2 л1л1 рт. ст. и

111 — 114 С.

В ы ход: 15,1 г (78 ",1в от теории); (а) „з = — 56,5 С (с = 2в1в в метаноле).

1. Способ получения (S) (+) N,Õ -этиленбис- (2-амино-бутан-1-ола), отлича1ощийся тем, что, с целью усовершенствования технологии

40 процесса, амид (R) (S) -2-броммасляной кислоты подвергак т взаимодействию с (S) (— )-афечил-этиламином при температуре не выше

100 С и полученную при этом ($) (— ) 2(($) (и-фенил-этил) -амино)-маслянную кислоту по45 следовательно обрабатывают спиртом, например метиловым, гидридом металла, например алio.,ioi II1pH7 о:ii IНTHя, 1,2-jIHo)ioзIэ i аIioм нр 1

75 — 200 С и выделяют целевой продукт путем г11ррогннолиз.

50 2. Способ Ilo п. 1, отлича1оцийся тем, что процесс ведут при 65 — 70 С.