Способ получения производных оксазолидина

 

ОПИCÀНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

3I2 426

Союз Саветскиз

Социалистичесних

Республии

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 01.V11.1966 (№ 1088430 1160629J23-4) МПК С 07с1 85/28

Приоритет 09.VII.1965, № 9629/65, Швейцария

17.XI.1965, № 15854/65, Швейцария

Об.V.1966, № 6670)бб, Швейцария

Комитет по делам изобретений и отнрытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 19.VIII.1971. Бюллетень ¹ 25

Дата опубликования описания 7.1.1972

УЛК 547.787,07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Макс Вильхельм, Ханс Ульрих Деникер, Карл Шенкер и Пауль Шмидт (Швейцария) Иностранная фирма

«ЦИБА АГ> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСАЗОЛИДИНА

NR

Дг — Π— I-I С

10 где R — водород, алкил, аралкил.

ВН С

НС СН о ук

0 CH2 CH си Снч б

0F<, О 4 — <-Н C 1) Х

""-H3

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение при лечении грудной жабы или при нарушениях сердечного ритма, т. е. в фармацевтической:промышленности.

В литературе известны арилоксиметилпроизводные оксазолидона общей формулы

Указанные соединения получают путем обработки соединения общей формулы где R имеет вышеуказанные значения,  — арилсульфонилоксигруп па или водород, соединением формулы Аг — Π— N., где

М вЂ” металл.

Продукты выделяют известным способом.

Предлагаемый способ получения производных оксазолцдина общей формулы г 0 — CHn СН СНз бСНЗ

5 !

0 где R — С.— С -низший алкенил, например винил, Х вЂ” незамещенный низший алкилиден,например метилиден или изопропилиден, прямая илп разветвленная, присоединенная в любом положении бутилиденовая или пентилиденовая группа, замещенный алкилиден с одним или

15 несколькими заместителями ароматического карбоциклического ряда, например фенилом, гетероциклического ароматического ряда, например фурилом, тиенилом, пиррилом, пиридилом, циклоалифатического ряда, например

20 циклопентилом, причем остатки ароматического ряда могут быть замещены на галоид, низший алкил, прямой или разветвленный бутил, пентил, алкоксил, трифторметил, основанный на известной реакции, заключается в том, что соединение общей формулы 1

312420

Элементарный анализ, oã, Брутто-форТ. кип., С/мм рт. ст.

Соединение найдено вычислено мула

175 †1/0,1

205 †2/0,07

С„Н .,ОЗ Ч

74,76 7,70

71,16 7,39

3,96 74,48

9,70 70,92

4,01

7,61

CsIHraOsI fs

8,01

7,21

C,,Hs O,iX Cl

195 †2/0,1

68,12 6,76

3,62 68,87

3,55

6,52 где Ri — водород, щелочной металл, например натрий, Х имеет вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей формулы

Z — СН2 — R, где R имеет вышеуказанные значения, 7 — оксигруппа, этерифицпроваппая сильной неорганической или органической кислотой, например соляной, р-толуолсульфоновой. Процесс ведут в присутствии соли щелочного металла, способной к образовашпо солей с соединением формулы 1, например алкоголята натрия, в среде растворителя, например ацетона, оепзола, преимущественно при температуре около 50 С. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или переводят в соли.

При необходимости полученную рацемическую смесь разделяют на диастереоизомерные рацематы, которые разделяют на антиподы известными приемами.

Пример 1. K раствору 12 г 3-изопропил-5(о-оксифеноксиметил) -оксазолидпна в 100 гил ацетона добавляют 10 г размолотого карбоната калия и прикапывают при размешивании

7 г аллилбромида, нагревают 3 час до 50 С и отфильтровывают. Фильтрат упаривают, остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Фракция, кипящая при 146 — 149 С/0,1 ил1, содержит 3-изопропил-5- (о-аллилоксифеноксиметил)-оксазолидин.

Для получе.!ия применяемого в качестве исходного продукта (1-изопропиламино-2-окси3-(о-оксифенокси)-пропана 20 г о-бензилоксифенола, 20 г эпихлоргидрина и 20 г карбоната калия кипятят в 100 гнл ацетона в течение

2-Фенил-3-изоиропил-5-(о-аллилоксифеноксиметил) -оксазолидин

2- (4-Пиридил) - 3-изопропил-5- (о-аллилоксифеноксиметил) - оксазолидин

2-(р-Хлорфенил)-3-изолропил - 5-(оаллилоксифеноксиметил) - оксазолидин

Пример 2. Для получения капсул ис,пользуют 20 лиг 2-фенил-3-изопропил-5- (о-аллилоксифеноксиметил) -оксазолидина и 105 лиг полиэтиленгликоля (мол. вес 400) .

Действующее начало смешивают с полиэтиленгликолем и порциями по 125 иг вносят в капсулы из мягкой желатины.

Пример 3. Новые соединения можно применять вместе с сосудорасшпряющими препаратами, в особенности с расширяющими коронарные сосуды соединениями, прежде всего со сложными эфирами азотистой или азотной кислоты, например с нитроглицерином, пентаэритритолтетранитратом, триэтаноламинотри12 час с обратным холодильником. Карбонат калия отфильтровывают, остаток дистиллиру1от сначала при нормальном давлении, а потом в вакууме. Получают 3-(о-бензилоксифенокси) -1,2-эпоксипропап, мас IO, т. кип. 150—

158 С 0,2 f,ff, 15 г которого и 15 г изопропиламина кипятят 4 час в 15 гил этанола и потом выпаривают в вакууме. К остатку приливают

100,ил 2г/ соляной кислоты и затем экстра10 гируют эфиром. В водную фазу прибавляют

10 /6-ный раствор едкого патра до щелочной реакции и экстрагируют эфиром гири встряхивании. После сушки и выпаривания эфира получают 1-изопропиламино-2-окси-3- (о-бензил15 окспфенокси)-пропан, т. пл. 84 — 86 С (из изопропанола).

11 г 1-изопропиламипо-2-окси-3-(о-бензилоксифенокси)-пропана разогревают в течение

2 час до кипения с 5,5 г параформальдегида

20 в 75 лил бензола. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток дистиллируют в глубоком вакууме II получают 3-изопропила мино-5- (о-бензилоксифеноксиметил) - оксазолидин, т. кип. 170 — 175 С 0,08 лл.

25 9 г этого оксазолидипа гидрпруют в 100 лил этанола в присутствии 1 г палладия на угле.

После поглощения 650 гил водорода гидрирование прекращают. Отфильтровывают катализатор, выпаривают растворптель в вакууме, 30 получают 3-изопропил-5 - (o-оксифеноксиметил)-оксазолидин, вязкое масло.

Найдено, %. С 69,51; Н 8,60; N 5,05.

C16Н23О3N.

Вычислено, %. С 69,28; Н 8,31; N 5,05.

35 Аналогично получают соединения, характеристики которых приведены в таблице.

C l H l IV © H l N нитратом, нитроманнитом, теобромином, теофиллином, оксиэтилтеофиллином, диоксипропилтеофиллином и другими расширяющими

40 коронарные сосуды производными теобромина и теофиллина, а такаке с 2-этил-3-(3,5 -дийод4-оксибензоил) -бензофураном, 2,6-бис- (диэтаноламино) - 4,8-дипиперидинопиримидо- (5,4d)пиримидином и N-3 -фенил-2 -пропил-1,1-дифе45 нил-3-пропиламппом или аденозином.

Мягкие акелатиновые капсулы готовят таким образом, чтобы дневная доза составляла

20 †5 мг 2-феныл-3-изопропил-5-(о-аллилоксифеноксиметил)-оксазолидпна и 5 — 50 л г

50 пентаэритритолтетранитрата, причем целесообразно разбить ее на три порции.

312420

Предмет изобретения

Π— CH г- СН С1< с СНз

О

"Сг" i CH, Х

Составпгель С. Полякова

Редактор Т. Шарганова Текред Л. Куклина Корректор 3. Тарасова

3аказ 250/4 Изд. № 1379 1нраж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных оксазолидина общей формулы где R — C> — С4 — низший алкенил, например винил;

Х вЂ” незамещенный низший алкилиден, например метилиден или изопропилиден, прямая или разветвленная, присоединенная в любом положении бутилиденовая или пентилпденовая группа, замещенный алкилиден с одним илп несколькими заместителями ароматического карбоциклического ряда, например фенилом, гетероциклического ароматического ряда, например фурилом, тиенилом, пиррилом, пиридилом, циклоалифатического ряда, например циклопентилом, причем остатки ароматического ряда могут быть незамещенными или замещенными галоидом, низшим алкилом, прямым или разветвленным в любом положении бутилом, пснтплом, алкоксилом, трифторметильной группой, отличаюгиийся тем, что соединение общей формулы 1 б О -CH -CH — CH-. CÍ3

-г р, о N — cH (1) Х сн

10 где R — водород, щелочной металл, например натрий, Х имеет вышеуказанные значения, обрабатывают соединеш1ем общей формулы

Z — СНг — R, где R имеет вышеуказаиные зна15 чения, Z — оксигруппа, этерифицированная сильной неорга1шческой или органической кислотой, например соляной, р-толуолсульфоновой, в присутствии соли щелочного металла, способной к образоваш1ю солей с соединением

20 I, например алкоголята натрия, в среде растворителя, например ацетона, бензола, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде солей известными приемам)ь

25 2. Способ по п. 1, отличаюгцийся тем, что процесс ведут прп температуре около 50 С.