Способ получения органических соединений
33I549
onèñAíèе
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
CoIoa Советских
Социалистических
Реслублин
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07d 29/12
Заявлено 12.VI!.1968 (№ 1256619/1349329/
/23-4) Приоритет 14Х11.1967, № 653350, СШЛ
Комитет ло делам ивобретений и открытий ори Совете Мииистров
СССР
Опубликовано 07.111.1972. Бюллетень 9
УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.IV.1972
Лвтор изобретения
Иностранец
Рудольф Грио (Швейцария) Иностранная фирма
«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ
1
Изобретение относится к способам получения новых органических соединений, которые могут найти применение в качестве лечебных препаратов.
Способ основан на способности галоида в галоидангидридах кислот легко замещаться самыми различными группами, в том числе, ОН, ОМе — группами и др.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы
« O
CHWOOR2 - ;-0 где Y — 3 — фторметильная, 4 — хлорфенильная группа, причем Y имеет в пределах одного соединения одинаковое значение;
Яс — остаток общей формулы где n — 0 — 4, n 4 5, Я,— радикал алкила с
1 — 4 атомами углерода, или их солей заключается во взаимодействии соединений общей формулы
0
СН- СОХ
Y-Г 3-0
5 где Y — имеет указанное значение, Х вЂ” атом хлора или брома, с соединениями общей формулы
Rz — ОН (I ), Яе — ОМе (11), где R — имеет указанное значение, Ме — атом щелочного металла, в среде инертного (в условиях реакции) органического растворителя, 15 например бензола, толуола, хлороформа пли диэтилового эфира, преимущественно при
5 — минус 10 С.
Если используют для реакции соединение I, то выделяющийся при реакции хлорпстый плн
20 бромистый водород связывают карбонатами щелочных металлов пли органическими основаниями, такими как пиридпн, плп избытком соединения 1.
Пример 1. 1-метил - 4 - пиперпдпловый
25 сложный эфир бис- (4-трифторметилфенокси)— уксусной кислоты. а) бис- (4-Трифторметилфенокси) - ацетплхлорид.
Смесь из 2,5 г (0,00657 л оль) бис-(4-три30 фторметилфеноксп) -уксусной кислоты, 100 лтл
331549
3 безводного диэтилового эфира, 0,1 мл диметилформамида и 2 г (0,0168 моль) тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 4 час в токе газообразного азота для удаления образовавшейся во время реакции соляной кислоты. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом (вакуум водоструйного насоса) при 45 С, при этом получают маслянистый остаток. Полученный остаток растворяют в 60 мл четыреххлористого углерода, раствор высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют.
Фильтрат выпаривают под вакуумом для удаления растворителя, при этом получают бис- (4-тр ифтор метил фенокси) — ацетилхлор ид. б) 1-метил — 4 - пиперидиловый сложный эфир бас - (4 - трифторметилфенокси) - уксусной кислоты.
К раствору 1,49 г (0,0129 моль) 1-метил-4гидроксипиперидина в 50 мл сухого диэтилового эфира прибавляют по каплям при перемешивании при температуре 0 С раствор
2,57 г (0,00645 моль) бис-(4-трифторметилфенокси)-ацетилхлорида в 25 мл сухого диэтилового эфира, причем смесь при добавлении охлаждают, чтобы держать температуру
0 — 5 С. При этом начинает выпадать белый кристаллический осадок. После этого еще перемешивают в течение 18 час при 20 С. Белый кристаллический осадок, преимущественно 1-метил-4-гидроксипиперидин-хлоргидрат, отфильтровывают и фильтрат промывают сначала 50 мл ледяного 10О/о-ного водного раствора карбоната натрия, а затем 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия.
Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, выпаривают, при этом получают маслянистый остаток. Полученный остаток растворяют в 20 мл хлороформа и хлороформенный раствор подают на силикагель, находящийся в стеклянном фильтре.
При помощи элюирования 175 мл хлороформа удаляют загрязнения и при помощи вторичного элюирования 400 мл этилацетата получают продукт. Раствор этилацетата выпаривают под вакуумом, причем получают 1-метил - 4 - пиперидиловый сложный эфир бис(4-трифторметилфенокси) - уксусной кислоты в виде свободного основания.
0,977 г (0,00205 моль) 1-метил-4-пиперидилового сложного эфира бис-(4-трифторметилфенокси) - уксусной кислоты добавляют к
0,238 г (0,00205 моль) фумаровой кислоты в 10 мл изопропанола, при этом образуется кислотно-аддитивная соль фумаровой кислоты с 1 - метил - 4 - пиперидиловым сложным эфиром бис- (4-трифторметилфенокси) - уксусной кислоты. После двукратной очистки углем фумарат 1 - метил - 4 - пиперидилового сложного эфира бис- (4 - трифторметилфенокси)уксусной кислоты плавится при 127 †1 С. бис-(4-Трифторметилфенокси) -уксусную кислоту получают следующим образом. а) Диэтиловый сложный эфир бис-(4-трифторметилфенокси) -малоновой кислоты, 5
4
6,7 г 56,7%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле вымывают сухим низкокипящим петролейным эфиром и полученный при этом гидрид натрия суспендируют затем в 100 мл диметил-ацетамида. Взвесь охлаждают до 0 С и в нее добавляют 25,5 г а-трифторметилфенола в 25 мл диметил-ацетамида, причем добавление не должно вызывать нагревания выше 10 С (в случае необходимости можно снаружи охлаждать смесью из повареной соли и льда). По окончании добавления смесь еще перемешивают в течение 1 час, затем перестают охлаждать. После чего быстро добавляют 23,8 г диэтилдиброммалоната, температура поднимается до 32 С.
Смесь перемешивают (88 час), после этого
/4 растворителя выпаривают под вакуумом и в остаток добавляют 1500 мл этилацетата.
После двукратного вымывания 1500 мл воды и 750 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия раствор этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая при этом чистый диэтиловый сложный эфир бис- (4трифторметилфенокси) -малоновой кислоты (т. пл. 53,5 — 54,5 С, т. кип. 134 †1"С/
/0,05 мм рт. ст.). б) бис - (4 - 1 рифторметилфенокси) - малоновая кислота.
К полученному при перемешивании при
20 С раствору 9,75 г (0,0307 моль) гидроокиси бария (99,3 Ва/ОН/2 8Н О) в 115 мл метанола и 115 мл воды быстро добавляют при перемешивании и одинаковой температуре раствор 14,736 г (0,0307 моль) диэтилового сложного эфира бис-(4-трифторметилфенокси)-малоновой кислоты в 40 мл метанола.
Через три минуты после этого добавляют при перемешивании 10 мл воды и перемешивают смесь еще в течение 15 мин, при этом выпадает соль бария бис- (4-трифторметилфенокси)-малоновой кислоты. Полученную соль отфильтровывают и сушат при 60 С в течение 3 час под вакуумом.
Взвесь из 16,19 г (0,02895 моль) соли бария бис-(4-трифторметилфенокси) - малоновой кислоты и 5 г целита в 200 мл метанола подкисляют при перемешивании при 0 С добавлением по каплям раствора из 2,97 г концентрированной серной кислоты (95 — 95,5 /о) в 3 мл воды. Затем смесь перемешивают для удаления твердых частиц. Осадок промывают
100 мл этилацетата. Промывные воды объединяют с фильтратом и растворитель упаривают под вакуумом (вакуум водоструйного насоса), при этом получают маслянистый остаток, Полученный остаток растворяют в
100 мл этилацетата и дважды вымывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и затем упаривают под вакуумом, при этом получают маслянистый остаток. Полученный остаток промывают 70 мл петролейного эфира прп 30—
60 С порциями, при этом получают бис-(4331549
Y -0
CH — C00Rо
2-Об
YWrx
, C òT; — COX
Y- 0
Составитель Г. Жукова
Редактор Т. Загребельная Техред Л. Богданова Корректор Е. Исакова
Заказ 910/5 Изд. № 334 Тираж 448 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 трифторметилфенокси) -малоновую кислоту с т. пл. 155 — 156,5 С (с разложением) . После перекристаллизации из гексана (этилацетата)
10: 1 соединение плавится при 157 †1 С (с разложением) . в) бис-(4-Трифторметилфенокси) - уксусная кислота.
7,3 г (0,01725 моль) бис- (4-трифторметплфенокси)-малоновой кислоты растворяют в растворе 1,93 г (0,0345 моль) гидроокиси калия в 20 мл воды. Затем в раствор добавляют
60 мл 2-метоксиэтоксиэтанола и полученную смесь нагревают в течение 4 час с обратным холодильником на масляной бане с температурой 170 С. Выпаривают при кипении воду.
Затем смесь еще в течение 15 пан нагревают при 190 С. Затем 2-метоксиэтоксиэтанол выпаривают под вакуумом (вакуум водоструйного насоса) при 70 С, при этом получают калиевую соль бис- (4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты. Полученную соль растворяют в 100 мл воды, раствор обрабатывают древесным углем и фильтруют через целит.
После подкисления с помощью 18 мл 2 н. НС1 сырую бис-(4-трифторметилфенокси) - уксусную кислоту выделяют в виде масла, которое затвердевает. Сырую бис- (4-трифторметилфенокси) - уксусную кислоту отфильтровывают и затем растворяют в 100 мл этилацетата.
Раствор этилацетата дважды вымывают порциями по 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, при этом получают маслянистый остаток, который затвердевает при трении о стенки сосуда. После промывки 50 мл петролейного эфира при 30 — 60 С получают бис-(4-трифторметилфенокси) -уксусную кислоту с т. пл.
120 †1 С. После перекристаллизации из и циклогексана (бензола) 5: 1 соединение плавится при 127 — 128,5 С.
Пример 2, 1-метил-4-пиперидиловый сложный эфир бис- (4-бифенилилокси) -уксусной кислоты.
Аналогично описанному в примере 1(б) получают 1-метил-4-пиперидиловый сложный эфир бис-(4-бифенилилокси) - уксусной кислоты (т. пл. 114 — 117 С), заменяя использованный бис- (4-трифторметилфенокси) — ацетилхлорид эквивалентным количеством бис-(4бифенилилоксп) -ацетилхлорида. бис — (4 - Бифенилилокси) - ацетилхлорид, использованный как исходный продукт, полу5 чают аналогично описанному в примере 1(а) способу.
Предмет изобретения
Способ получения органических соединений общей формулы где У вЂ” 3 - фторметильная, 4 - хлорфениль20 ная или фенильная группа, причем Y имеет в пределах одного соединения одинаковое значение;
Рз — остаток общей формулы
Го где гг — 0 — 4, и 4 5, R3 — радикал алкила с
Ç0 1 — 4 атомами углерода, или их солей, отличаюи1ийся тем, что соединение общей формулы где Y имеет указанное значение, Х вЂ” атом
40 хлора или брома, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы R2 — ОН, R — ОМе, где R2 имеет указанное значение, Ме — атом щелочного металла, с выделением целевого продукта известными приемами.
45 2. Способ по и. 1, отличаюи; ийся тем, что процесс ведут при 5 — минус 10 С.
3. Способ по пп. 1 и 2, отаачающийся тем, что процесс ведут в среде органического раствор ителя.
