Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты
Описывается способ получения соединений пирролидинил гидроксамовой кислоты, которые используются в качестве анестезирующих противовоспалительных или нейропротекторных средств. Описываются также новые промежуточные соединения, которые полезны для получения целевых продуктов. 9 с. и 9 з.п. ф-лы.
,
,
в периферических нервах у различных видов, включая человека, положило начало к созданию новых анальгетиков. Так как считается, что опиоидные анальгетики, такие как морфин, действуют как агонист - рецептора, то изучалось отличие действия, основанного на агонизме к -рецептору, от действия, основанного на агонизме к - рецептору. Недавно в свете вышеупомянутой проблемы поступило сообщение о -селективных агонистах, например EMD-60400: A. Barber et al. , Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol. , 345 (Suppl.): Abst456. Причем некоторые из них были изучены в клинических испытаниях (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)). WO 96/30339 описывает соединение формулы: 
и его соль, где A обозначает водород, гидрокси или OY, где Y обозначает гидрокси-защитную группу; Ar обозначает фенил, возможно замещенный одним или более (предпочтительно до 3-х) заместителями, выбранными из гало, гидрокси, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, C1-C4алкокси-C1-C4алкилокси, и карбокси-C1-C4алкилокси; X обозначает фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, C1-C4алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, причем эти группы возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из гало, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, гидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3; и R обозначает водород, C1-C4алкил или гидрокси-защитную группу. Производные гидроксамовой кислоты формулы (I), в которой A обозначает водород или гидрокси и R обозначает водород или 1-C4 алкил, проявляют значительную агонистическую активность по отношению к опиоидному -рецептору. Поэтому эти -агонисты особенно полезны в качестве аналгезирующих средств у млекопитающих, особенно у людей. Они также полезны в качестве противовоспалительных, диуретических, анестезирующих или нейропротекторных средств, или средств для лечения острых или функциональных кишечных заболеваний, таких боль в животе, для лечения млекопитающих, особенно человека. Краткое описание изобретения Согласно данному изобретению предложен выгодный синтетический способ получения соединений формулы I, указанной выше, в которой A обозначает гидрокси, Ar обозначает фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из хлора, метила и CF3, более предпочтителен 3,4-дихлорфенил, и R обозначает водород. Предпочтительная конфигурация атома углерода, к которому присоединяется группа Ar, (S). Предпочтительными индивидуальными соединениями, которые могут быть получены способом по изобретению являются: 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;2-(4-бромфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(4-трифторметилфенил]ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,5-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] - 2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
2-(3,4-дихлорфенил)-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)- фенилэтил]ацетамид; и
2-(3,4-диметилфенил)-N-гидрокси-N-[2-[(3-(S)-гидроксипирролидин- 1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид. Согласно данному изобретению также предложены новые промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений формулы 1; эти промежуточные соединения включают:
пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты п-метилфенилсульфонат структуры
композицию, включающую 1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
и его региоизомер структуры
1-(2-хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты структуры
и N-бенэилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир структуры
и N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамид структуры
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I могут быть выгодно получены с помощью реакционной схемы 1 (схему 1 см. в конце текста),
где A обозначает гидрокси или OY, где Y обозначает гидрокси-защитную группу;
Ar обозначает фенил, возможно замещенный одним или более (предпочтительно до 3-х) заместителями, выбранными из гало, гидрокси, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, C1-C4алкокси-C1-C4алкилокси, и карбокси-C1-C4алкилокси;
X обозначает фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, C1-C4алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, причем эти группы возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из гало, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, гидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3, и
R обозначает бензильную группу. Авторами данного изобретения найдена схема внедрения и удаления защитных групп, которые превращают промежуточные соединения, которые ранее считались нестабильными, в соединения, с которыми можно работать. Было обнаружено, что бензоильная группа является особенно полезной в качестве защитной группы Y. Селективное расщепление бензил-защищенной гидроксамовой кислоты требует выбора подходящего катализатора. Соединение, с которого снимают защиту в примере девять (стадия 9), содержит дополнительную функциональность, которая не инертна в условиях гидрогенизации. А именно, 3,4-дихлорзамещенное ароматическое кольцо склонно к дегалогенизации, и связь азот - кислород в группировке гидроксамовой кислоты может подвергаться гидрогенолизу до вторичного амида. Эти нежелательные реакции контролируются выбором подходящего катализатора и содержанием кислоты. Отбор проводили среди большого круга катализаторов гидрогенизации, которые доводят до минимума возможность этих двух побочных реакций (Предпочтительным является Johnson Matthey тип A 11190A - 5). Кроме того, содержание кислоты значительно уменьшает степень дегалогенизации. Хотя в присутствии кислоты наблюдается дополнительное дезоксигенирование, этот побочный продукт удаляется на последующих стадиях. Образование специфических солей соединений, показанных на следующей схеме, делает ключевые промежуточные соединения кристаллическими, позволяя провести очистку. Подробная схема 2 получения 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)- фенил-2-(3-(S)-гидрокси-пирролидин-1-ил)этил] ацетамида п-метилфенилсульфоната показана ниже (схему 2 см. в конце текста) и описывается подробно в примерах 1-10. Примеры
Данное изобретение иллюстрируется примерами, приведенными ниже. Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными подробностями этих примеров. Пример 1
1-бензил-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К раствору 100,0 г S-N-бензил-3-гидроксипирролидина (0,56 моль, 1,0 экв. ) в 500 мл метиленхлорида добавляют 65,0 мл бензоилхлорида (0,56 моль, 1,0 экв. ) при 0oC в течение 15 мин. Реакция протекает при перемешивании в течение дополнительного часа. ВЭЖХ анализ показал, что остаются только следы исходных веществ. К полученной желтой суспензии при 0oC добавляют раствор 59,4 г карбоната натрия (0,56 моль, 1,0 экв.), растворенного в 500 мл воды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 500 мл метиленхлорида. Летучие примеси удаляют при атмосферном давлении с получением 155,1 г (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3)
7,99 (m, 2H), 7.63-7.19 (m, 8H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H). ПБМС (масс-спектрометрия с использованием протонной бомбардировки) (M+1)+ = 282ВЭЖХ tr (время удерживания) = 12,39 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 H2O:TEA (триэтаноламин):OHAc (уксусная кислота). Пример 2
Пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты п-метилфенилсульфонат
К раствору 25,0 г соединения примера 1 (89 ммоль, 1,0 экв.) в 250 мл ТГФ добавляют 7,5 г 10% палладия на углероде (50% увлажнение) и 16,9 г (89 ммоль, 1,0 экв.) моногидрата пара-толуолсульфокислоты. Затем смесь гидрогенизируют на шейкере Парра при 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) избыточное и 50oC на протяжении всей ночи. В первой половине дня водород удаляют и смесь фильтруют через броунмиллерит, чтобы удалить катализатор. ВЭЖХ анализ показал, что остаются только следы исходных веществ. Осадок с фильтра промывают ТГФ, и летучие примеси удаляют под вакуумом, чтобы получить суспензию. Далее замещают ТГФ изопропиловым эфиром, проводят фильтрацию и высушивание под вакуумом, чтобы получить 30,2 г (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого осадка. 1H ЯМР (d6-ДМСО)
8,97 (шир. s, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 4H), 2.30-2.12 (m, 5H). ХИАД/МС (химическая ионизация при атмосферном давлении/масс-спектрометрия) (M+1)+ = 192 (свободное основание)ВЭЖХ tr = 2,29 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400: 2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc)
Пример 3
1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К двухфазной смеси 25,0 г соединения примера 2 (69 ммоль, 1,0 экв.) в 125 мл толуола добавляют 2,75 г гидроксида натрия (69 ммоль, 1,0 экв.), растворенного в 20 мл воды, а затем 8,27 г (69 ммоль, 1 экв.) оксида (S)-стирола. Реакционную смесь нагревают с дефлегмацией в течение ночи, после чего ВЭЖХ анализ показал, что определяются только следы исходных веществ. После охлаждения до комнатной температуры слои разделяют. Органический слой промывают дополнительными 1,4 г (35 ммоль, 0,5 экв.) гидроксида натрия, растворенного в 20 мл воды, затем 20 мл воды. Растворитель толуол удаляют под вакуумом с получением 19,77 г (92%) густого масла, которое затвердевает при стоянии. Сырой продукт содержит смесь региоизомеров в соотношении ~1,2:1,0 и используется без дополнительной очистки в следующей стадии. ЯМР двух региоизомеров
- открытый региоизомер: 1H ЯМР (CDCl3) 8,06 (m, 2H), 7.63-7.23 (m, 8H), 5.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.27-3.03 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 1H). - открытый региоизомер: 1H ЯМР (CDCl3) 8,00 (m, 2H), 7.61-7.22 (m, 8H), 5.38 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 2H). ХИАД/МС (M+1)+ = 312ВЭЖХ tr = 11,65 и 12,19 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc)
Пример 4
1-(2-хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К раствору смеси 50,0 г (161 ммоль) соединения примера 3 в 500 мл дихлорэтана добавляют 24,7 мл (177 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина. При 0oC 13,7 мл (177 ммоль, 1,1 экв.) метансульфонилхлорида добавляют по каплям в течение 20 минут, чтобы поддержать температуру <5
8,03 (d, 2H), 7.64-7.22 (m, 8H), 5.40 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 3.30-2.98 (m, 2H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H). ПБМС (M+1)+ = 330Пример 5
1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
Раствор соединения примера 4 обрабатывают дополнительными 25,4 мл триэтиламина (354 ммоль, 2,2 экв.) и 30,8 г (193 ммоль, 1,2 экв.) O-бензилгидроксиламина гидрохлорида. Реакционную смесь доводят до 50oC и затем добавляют 100 мл изопропанола, чтобы растворить O-бензилгидроксиламина гидрохлорид. Реакционной смеси дают возможность в течение ночи перемешиваться при дефлегмации в атмосфере азота. В первой половине дня ТСХ анализ (силикагель, 254 нм, 60: 40 гексаны/этилацетат) показал, что исходные вещества израсходованы. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем быстро нейтрализуют добавлением 400 мл 1н. NaOH (pH реакционной смеси 11). После разделения слоев органическую фазу промывают 250 мл воды. Органический слой отделяют и удаляют летучие примеси под вакуумом с получением сырого продукта в виде масла. Пример 6
Оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты
Сырое масло из примера 5 растворяют в 500 мл изопропанола и обрабатывают 20,3 г (161 моль, 1,0 экв.) щавелевой кислоты
2H2O. Полученную суспензию перемешивают в течение ночи и затем охлаждают до 0oC и фильтруют. Затем сырой осадок с фильтра разжижают 300 мл горячего изопропанола. Суспензии дают возможность остыть до комнатной температуры в течение ночи. В первой половине дня твердое вещество отфильтровывают и полученный осадок на фильтре промывают сначала изопропанолом, затем изопропиловым эфиром. Твердый осадок высушивают под вакуумом с получением 48,1 г (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде тусклого белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) 7,97 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.56-7.17 (m, 12H), 5.38 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 4H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H). ХИАД/МС (M+1)+ = 417ВЭЖХ tr = 4,26 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 7
N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир
К раствору 899 г (4,37 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 10,5 л метиленхлорида добавляют 586 г (4,62 моль, 1,05 экв.) оксалилхлорида при комнатной температуре. За этим следует осторожное добавление 31 г (0,42 моль, 0,10 экв. ) диметилформамида (остерегаться выделения газа). После прекращения выделения газа аликвоту быстро гасят в метаноле, чтобы гарантировать завершение реакции путем превращения в соответствующий метиловый эфир. ВЭЖХ анализ показал, что определяются только следы исходных веществ. Раствор (3,4-дихлор-фенил)-ацетилхлорида (UK-279292) используется в следующей реакции. 1H ЯМР (CDCl3)
7,39-7,46 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 4.11 (s, 2H). ВЭЖХ (сложного метилового эфира) tr = 1,72 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600:400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)К суспензии 2118 г (4,18 моль) продукта из примера 6 в 10,5 л метиленхлорида добавляют суспензию 1,780 г (21,1 моль, 5,0 экв.) натрия бикарбоната в 21 л воды (остерегаться выделения газа). Двухфазную смесь охлаждают до 0oC и добавляют раствор (3,4-дихлор-фенил)-ацетилхлорида (UK-279292) (4,37 моль, 1,05 экв.) в метиленхлориде с такой скоростью, чтобы температура оставалась менее чем 10oC. pH контролируют и поддерживают между 8 и 9. После завершения добавления ВЭЖХ анализ показал, что исходные вещества израсходованы. Добавляют дополнительные 10,5 л воды и реакция протекает при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. В первой половине дня помешивание прекращают и позволяют слоям разделиться. Органический слой собирают и концентрируют под вакуумом до получения масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии (чистота сырого продукта 93,9%). 1H ЯМР (CD3OH)
7,92 (d, 2H), 7.56-7.17 (m, 15H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.14-2,96 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H). ХИАД/МС (M+1)+ = 603ВЭЖХ tг = 10,4 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 8
N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамид
К раствору сырого продукта из примера 7 (4,18 моль теоретически) в 26 л в 1: 1 (по объему) смеси ТГФ и метанола добавляют раствор 356 г (8,28 моль, 2,0 экв. ) гидроксида лития
H2O, растворенного в 6,5 л воды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В первой половине дня pH было более 13, и ВЭЖХ анализ показал, что исходные вещества израсходованы. Затем летучие примеси удаляют под вакуумом, выдерживая тигель при температуре менее 40oC. К неочищенному продукту добавляют 13 л метиленхлорида и 13 л воды. Слои разделяют и органическую фазу промывают дополнительными 13 л воды. Растворитель удаляют под вакуумом с получением сырого продукта (1,990 г, 95% теоретически за две стадии), который переносят непосредственно в следующую реакцию (чистота сырого продукта 84,1%). 1H ЯМР (CD3OH) 7,49-7,23 (m, 12H), 7.10-7.02 (m, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H). ХИАД/МС (M+1)+ = 499ВЭЖХ tr = 3,13 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 9
2-(3,4-дихлор-фенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-S-фенил-этил]-ацетамид
Раствор продукта из примера 8 (3,98 моль теоретически) в 40 л метанола обрабатывают 995 мл (12 моль, 3.0 экв.) концентрированной соляной кислоты и 400 r 5% Pd
С (50% увлажнение, Johnson Matthey тип A 11190A-5). После откачки паров и трехкратной продувки азотом подают водород, чтобы создать незначительное повышенное давление. Дополнительный водород добавляют, чтобы поддерживать незначительное повышенное давление. Протекание реакции контролируют ТСХ (силикагель, 90:10 метиленхлорид:метанол с добавкой гидроксида аммония, Rf исходного вещества 0,65, Rf продукта 0,30), исходное вещество расходуется за ~5 часов. Из системы откачивают пары и трижды продувают азотом. Катализатор удаляют фильтрацией через броунмиллерит, далее 30 л метанола промывают осадок катализатора. Затем HCl/MeOH нейтрализуют осторожным добавлением продукта, содержащего раствор 1350 г (16 моль, 4,0 экв.) натрия бикарбоната, растворенного в 10 л воды. Затем удаляют метанол под вакуумом и добавляют 4 л метиленхлорида и 2 л воды. После разделения слоев органическую фазу промывают дополнительными 10 л воды, снова разделяют и переводят на стадию получения соли без дополнительной очистки. Пример 102-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(3-(S)-гидрокси- пирролидин-1-ил)этил]ацетамида п-метилфенилсульфонат
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1- пирролидинил)этил] ацетамида (3,98 моль теоретически) в метиленхлориде из предыдущего примера обрабатывают 757 г (3,98 моль, 1,0 экв.) пара-толуолсульфоновой кислоты
H2O и перемешивают до растворения. За этим следует фильтрация через фильтр с размером пор 0,2 микрона, чтобы удалить частицы. Затем метиленхлорид замещают этилацетатом до конечного объема 6 л. После охлаждения при комнатной температуре продукт осаждается и его оставляют для перемешивания в течение ночи. В первой половине дня суспензию охлаждают до 0oC в течение 90 минут и фильтруют. Осадок с фильтра промывают 2 раза по 500 мл холодного этилацетата. После высушивания масса стала 1,529 г, 66% от теоретического за две стадии. Чистота по ВЭЖХ на этот момент составляла 96,5%. 1,514 г твердого вещества, полученного выше, обрабатывают 7,5 л воды и суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и осадок с фильтра промывают 2 л изопропилового эфира. После высушивания масса стала 1,440 г (95,1%, чистота по ВЭЖХ 97,3%). 1,429 г твердого вещества, полученного выше, обрабатывают 5 л смеси этилацетат: метанол в соотношении 6:1. Суспензию нагревают до растворения и затем раствор охлаждают до 50oC. Добавляют 3 л изопропилового эфира и затем реакционную смесь охлаждают и при 30oC осаждают. После перемешивания при 15oC в течение 2-х часов продукт фильтруют. Осадок на фильтре промывают 2 л изопропилового эфира и затем высушивают в сушильном шкафу с получением 1,219 г белого твердого вещества (85,3%, чистота по ВЭЖХ 99,6%). 1H ЯМР (CD3OD) 7,41-7,24 (m, 7H), 7,15 (m, 1H), 5.67 (dd, 5.67), 4.29 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H). ХИАД/МС (M+1)+ = 409ВЭЖХ tr = 9,96 мин (Inertsil C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 1 мл/мин, 30:70 MeCN:(0,2% TEA + 0,1% H3PO4 в воде)т
Формула изобретения
2. Композиция, содержащая 1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
и его региоизомер структуры
3. 1-(2-Хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
4. 1-(2-Бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
5. Оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты структуры
6. N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир структуры
7. N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-1-фенил-этил]-ацетамид структуры
8. Способ получения соединения структуры
где TsOH - пара-толуолсульфоновая кислота, при котором соединение структуры
подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой. 9. Способ по п. 8, который далее включает способ получения соединения формулы
удалением бензильной группы из соединения структуры
где Bn обозначает бензил, в присутствии катализатора палладий на углероде. 10. Способ по п.9, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bn обозначает бензил, замещением Bz-группы, где Bz обозначает
на водород в соединении структуры:
11. Способ по п.10, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с 3,4-дихлорфенилацетил хлоридом в присутствии основания. 12. Способ по п.11, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с щавелевой кислотой. 13. Способ по п.12, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с NH2OBn в присутствии основания. 14. Способ по п.13, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
взаимодействием смеси соединений формул
с метансульфонилхлоридом в присутствии основания. 15. Способ по п.14, который далее включает способ получения смеси двух соединений формул
где Bz обозначает
взаимодействием соединения формулы
с соединением формулы
в присутствии основания. 16. Способ по п.15, который далее включает способ получения соединения формулы
взаимодействием соединения формулы
с водородом в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты. 17. Способ по п.16, который далее включает способ получения соединения формулы
взаимодействием соединения формулы
с бензоилхлоридом. 18. Способ получения 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2(3-(S)-гидрокси-пирролидин-1-ил)этил] ацетамида п-толуолсульфоната, при котором соединение формулы
где Bn обозначает бензил,
подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом с использованием метиленхлорида в качестве растворителя с получением соединения формулы
Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой с использованием катализатора палладий на углероде, ТГФ (тетрагидрофуран) в качестве растворителя, водорода и температуры 50oC с получением соединения формулы
где Bz обозначает
TsOH обозначает пара-толуолсульфоновую кислоту,
полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы
с использованием толуола в качестве растворителя, гидроксида натрия и температуры 100oC с получением смеси соединений формул
где Bz обозначает
полученную смесь соединений подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с использованием дихлорэтана в качестве растворителя и триэтиламина с получением соединения формулы
где Bz обозначает
полученное соединение подвергают взаимодействию с гидрохлоридом O-бензилгидроксиламина с использованием изопропанола в качестве растворителя и триэтиламина с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с щавелевой кислотой с использованием изопропанола в качестве растворителя с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы
с использованием метиленхлорида в качестве растворителя и суспензии бикарбоната натрия в воде с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с гидроксидом лития, растворенным в воде, с использованием ТГФ и метанола в качестве растворителей с получением соединения формулы
где Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с тремя эквивалентами концентрированной соляной кислоты с использованием катализатора 5% палладий на углероде и метанола в качестве растворителя с получением соединения формулы
полученное соединение подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой с использованием метиленхлорида и этилацетата в качестве растворителей с получением соединения формулы
где TsOH обозначает пара-толуолсульфоновую кислоту.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым производным 1-метилкарбапенема общей формулы (I), описанной в формуле изобретения
Ингибиторы процессов, связанных с dр-iv // 2156237
Изобретение относится к ингибиторам процессов, опосредованных действием DP-IV, которые характеризуются общей формулой: A-B (Группы I и II) или где В представляет собой n = 1 или 2; m = 0, 1 или 2; NH или NR, где R = низший алкил(C-C); A прикрепляется к Y; -Y = -N, -CH или C (когда -CO группа в A замещена группой CH= или CF=), R=H, CN, CHO, B(ОН)2, CC-R7 или CH=N-R8; R7=H, F, низший алкил(C1-C6), CN, NO2, OR9, CO2R9 или COR9; R8=Ph, ОН, OR9, OCOR9 или OBn; R9 = низший алкил (C1-C6); и либо один , либо оба могут отсутствовать
Изобретение относится к содержащим серу производным арила, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью, в частности к арилтиосоединениям нижепредставленной формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной и антивирусной активностью, и способу лечения бактериальных или вирусных инфекций
Способ разделения смеси пролина с валином, или пролина с лейцином, или пролина с оксипролином // 2144530
Изобретение относится к способам выделения индивидуальных аминокислот из смеси и может быть использовано в химической, медицинской, пищевой и других отраслях производства
Изобретение относится к 1,4-дизамещенным пиперазинам общей формулы (I), в которой В означает группу -CO- или CH2-OCO; D - гетероарил, выбранный из ряда, включающего 1, 3, 5-триазинил, пиримидинил и пиридинил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего моно-(С1-С6)-алкиламино, моно-(С3-С7)- алкениламино-, ди-(С1-С6)-алкиламино-, (С1-С6)-алкил-(С3-С7)-алкеламино- и пирролидин-I-ил-группы; Ra и Rb - атом водорода или (С1-С3)-алкил; n является целым числом от 1 до 4; их энантиомеры, рацемические смеси и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями
Производные n-ацилпролилдипептидов // 2119496
Изобретение относится к производным пирролидина формулы (I), в которой либо R означает метилен-, этиленрадикал, >SO, >SO2 группы или атом серы; R1 означает пиридинил, фурил, тиенил, при необходимости замещенной одним или несколькими алкильными группами, нафтил, индолил или фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, алкил-, алкокси-, гидрокси- и диалкиламиногруппы; R5 означает атом водорода; либо R означает метилен, R1 - атом водорода и R5 означает фенил; либо R означает группу > CHR6, R1 и R5 означают атом водорода; R2 означает алкоксикарбонил, циклоалкил-алкилокси-карбонил- и др., R3 означает индолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего атом галогена, алкил-, алкокси-, алкилтио-группу и др.; R4 означает атом водорода и алкилрадикал; R6 означает фенил-радикал в виде рицемической смеси или энантиомеров, а также их соли
Изобретение относится к карбапенемам, предназначенным для использования в медицине для терапевтических целей
Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I: , в которой X означает -CH2-группу или -S-группу; B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу; У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил; A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил; (b) (C1 -C3) алкил; (c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше, (d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями
Производные дипептидов и способ их получения // 2055078
Изобретение относится к новым производным дипептидов, обладающих фармакологической активностью, и способу их получения, и может найти применение в медицине
Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста
Изобретение относится к этанольным аддуктам соединений с формулой 1 где R(1) фенил, который может быть замещен на 1-2 метильные группы и/или хлором, R(2) и R(3) могут быть одинаковыми или различными и являются H, метилом или метилом, а также n число 3 и 4, m число 1 и 2, способу их получения и применению их в качестве средств ингаляции при заболеваниях
Изобретение относится к полициклическим аминосодержащим соединениям, к их оптически чистым энантиомерам, к способу их получения, к фармокомпозиции на их основе, а также к новым промежуточным соединениям синтеза полициклических соединений
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения производного бензопирана, представляющего собой () -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-пирролидинил)-2Н- 1-бензопиран-3-ол формулы VI известного как Кромакалим (DRL-34 915)
Изобретение относится к новым циклическим иминопроизводным общей формулы В Х А Y E (I) где А 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R1 и R2, где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетаминогруппой, алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафталом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении I, если R1 связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом; или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, ами- нометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R1 не связан с атомом азота цикла А; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R1 не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла А, R2 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; В амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; Y-E неразветвленный алкил с 2-5 атомами углерода, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1,2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, 0-метилфосфоногруппой, 0,0-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2- оксо-1-пирролидинил)-этил-]оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1-3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, бифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей; Х группа формулы -Х1 Х2 Х3 Х4 Х5, где Х1 означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил имино, -N(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -N(бензил)-, -СОNH-, -NH-CO- или -NH-SO2-, или между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем Х1 связан с остатком А, а Х5 с остатком В; Х2 неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода или бициклоалкилен с 7 атомами углерода; Х3 связь, -СО-, -СO-NH- или -NHCO-, если за Х3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В, причем -СО-, -CONH- и -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка Х2, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если Х2 не имеет алифатической двойной связи на конце и за Х3 непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В; Х4 связь, неразветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода; Х2 вместе с Х3 и Х4 образует неразветвленный алкилен с 3-6 атомами углерода, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или спироалкилен с 8-11 атомами углерода; Х5 связь
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения ()-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо- 1-1-пирролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола- формулы (I) известного как Кромакалим
Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы Y-R где Y означает - (CH2)n-, причем n = 0; Х - атом водорода, галоген или низшую алкильную группу; R - фенильная группа, фенильная группа замешанная галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтильную группу, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом, при n = 1; Х означает Н или галоген, R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y означает S(O)p, где р = 0 или 2, -О- или -NH; Х означает водород, R-фенил; обладающих гипотензивной активностью
Изобретение относится к производным 2-фенилиндола, смеси их изомеров или отдельных изомеров общей формулы I, где R1 - неразветвленный или разветвленный C1-C8-алкил или водород; R2 - остаток формулы CO-NH2 или -CH2-OH
