Способ получения галогенпрегнадиенов

 

О П И С А Н И Е 334692

ИЗО6РЕТЕН ИЯ

Союз Соеетских

Социалистических

Реслтблик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М Кл С 07с 169f02

Заявлено 26.VI.1969 (¹ 1,344001/23-4)

Приоритет 28Х1.1968, № 9707/68, Швейцария

Опубликовано,ЗО.Ill.1972. Бюллетень № 12

Дата о публииова ния описания 26.ХП.1972

Комитет оо делам изобретеиий и открытий лри Сосете Мииистрое

СССР

УДК 547.689.6.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Людвиг Эманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНОВ

Изобретение относится к способу лолучения новых галогенпрегнадиенов, обладающих физиологическими свойствами.

Применение известной в органической химии реакции присоединения галоида по двой- 5 ной связи обеспечивает получение неописанных галогенпрегнадиенов с ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения галогенпрегнадиенов формулы

ОЯ-3

R1 с1 Л, Л) R1 где R — атом водорода, метил или атом галоида;

R — атом водорода, а- или Р-метил;

R — свободная или этерифицированная оксигруппа;

Х и Y — атом галоида, заключается в том, что соединение формулы где R, Рь Кз, R4 .имеют:вышеуказааные

15 значения, галоидируют преимущественно

N-галогенамидом или N-галогенимидом в присутствии галоген-анионов. От полученного

1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористоводородную кислоту и целевой продукт вы20 деляют в свободном виде или этерифицируют известными приемами.

Этерифицированные в сложный эфир гидроксильные группы представляют собой про25 изводные от органических карбоновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда, в частности с 1 — 18 атомами углерода.

В качестве этерифицированных в простой

30 эфир оксигрупп следует назвать те, ко334692 торые являются производными спиртов с 1—

8 атомами углерода.

Особо следует выделить соединения вышеуказанной структурной формулы, где Ri— атом водорода или фтора, R — а-метиловая группа, R3 — водород или остаток низшей алканкарбоновой кислоты, R4 — свободная, этерифицированная в сложный эфир или низш им спиртом, тетрагидрофуранолом или тетрагидропиранолом в простой эфир гидроксильная группа, а Х вЂ” атом хлора и Y — атом хлора или фтора, и в первую очередь 6а-фтор-2,9а-, 11р-трихлор-lба - метил-17а - окси-21 - ацетокси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен и 2,9а, l l р-трихлор-16а-метил-17а-окси-21 — ацетокси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен.

В качестве отдающих положительно заряженный галоид соединений используют в частности N-галогенамид или N-галогенимид, как N-бром- или N-хлор-сукцинимид или фтальимид, N-бром- или N-хлор-ацетамнд, амид N-хлор- или N-бром-толуолсульфоновой кислоты.

Реакцию ведут в присутствии галоген-анионов, как хлор-, бром- или фторанионов, в частности в виде соответствующих галогенидов щелочных металлов, в первую очередь калия или лития, или соответствующих галогенводородных кислоты. При этом положительно заряженный галоид может отличаться от галоген-аниона. Реакция осуществляется преимущественно в органическом растворителе, например низшей алифатической карбоновой кислоте (уксусной, диэтилуксусной, пропионовой или масляной), в простом эфире, как тетрагидрофуран или диоксан, галогенированном углеводороде, как хлористый метилен или хлороформ, или в смеси таких растворителей.

Галоидирование проводится в инертном растворителе при низкой температуре в темноте. Отщепление хлористого водорода от 1,2дихлорных соединений проводят нутем воздействия основанием, преимущественно третичным органическим азотным основанием, например триэтиламин, пиридин или коллидин.

Свободные гидроксильные группы этерифицируют в сложный эфир в положен ии 17 и 21.

Можно получить также 17а- или 21-сложные моноэфиры, а также 17а, 21-сложные диэфиры. Для получения 21-сложных моноэфиров, 21-оксисоединения вводят в реакцию общеизвестным способом с реактив ными функциональными производными карбоновой кислоты, преимущественно с ангидридом или галогенидом кислоты, в третичHOM основании, например пиридине.

Свободную оксигруппу в 17а-положении можно общеизвестными опособами селективно этерифицировать в сложный эфир. Например, получают 17а, 21-сложные диэфиры путем ацилирования ангидридом карбоновой кислоты, как ацетангидрид, при добавлении сильной кислоты, как и-толуолсульфоновой

65 (ароматическая сульфоновая кислота) в качестве катализатора, и затем омыляют группу

21-сложных эфиров в мягких условиях. Для этого используют, например, растворы карбоната или бикарбоната щелочных металлов в водном алифатическом спирте, как метанол или этанол.

17а-сложные моноэфиры можно также получить следующим общеизвестным способом.

Из соединений, имеющих .в положении 17а и

21 свободные гидроксильные группы, получают при введении в реакцию со сложным ортоэфиром типа R -С (OR" ),, причем R означает атом водорода или алкиловый остаток, а R" — алкиловый остаток, в присутствии сильнои кислоты, например п-толуолсульфоновой, в качестве катализатора, в инертном растворителе, например бензоле, циклические 17а, 21-сложные ортоэфиры, Путем гидролиза слабой органической кислотой, как, например, щавелевая, затем 21-сложный эфир селективно гидролизируют, получая 17а-сложный моноэфир.

По предложенному способу свободную гидроисильную группу в положении 21 этерифицируют в простой эфир преимущественно реактивными производными вышеназванных спиртов. 21-тетрагидропираниловые сложные эфиры получают, на пример, действием дигидропирана в инертном растворителе (тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир или хлороформ) в присутствии фосфороксихлорида.

Пример 1. 12,9 г Л 4 <">-6-а-фтор-2хлор-lба-метил-17а - окси-21 - ацетокси - 3,20диоксо.прегнатриена, а также 55 г мелко пульверизованного хлористого лития один за другим растворяют:при перемешивании и нагреван ии до 30 — 40 С в 440 мл ледяной уксусной кислоты. Затем полученный раствор охлаждают в токе азота ледяной водой до 1—

3 С и добавляют в один прием 5,28 г N-хлорсукцинимида, затем 13,8 мл раствора 70 г хлористого водорода в 700 мл тетрагидрофурана. Охлаждающую ванну удаляют, затем еще перемешивают в течение 2 — 3 час под азотом при медленно возрастающей комнатной температуре до 25 С, Не вошедший в реакцию N-хлор-сукцинимид хорошо растворяетсяя.

Прозрачный, слегка желтый реакционный раствор, показывающий еще избыточный

N-хлор-сукцинимид, прибавляют к 3 л ледяной |воды. Затем трижды экстрагируют каждый раз по 300 мл хлористого метилена и вымывают экстракты поочередно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Вымытые объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме.

Для очистки полученный кристаллический сырой продукт (17,0 г) растворяют в хлористом метилене, фильтруют через 730 г силикагеля и затем элюируют хлористым метиленом. Среднюю фракцию концентрируют по добавлении простого эфира, образуется 6,0 г

334692

Л 4-ба-фтор - 2,9а, 11Р-трихлор- lба-метил-17аокси-21-ацетокси-3,20-диоксо - прегнадиена с т. пл. (247 С) 248 — 249 С (при разложении). (а)п20 = 103 (-1 (С = 1,181 /О в диоксане) .

Хмакс. (ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ ВЫСШЕЙ ОЧИСТКИ)

246 ммк (в=15700).

Маточный раствор дает при переработке дополнительные количества того же продукта.

Пример 2. 2,60 г Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Ртрихлор-lба-метил-17а - окси-21-ацетокси-3,20д иоксо-прегнадиена растворяют в 200 мл метанола при .нагревании до кипения и .при пропускании азота. Затем полученный раствор охлаждают под азотом до 1 — 3 С и затем добавляют по каплям в течение 30 — 60 мин раствор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор затем в течение ночи перемешивают при 1 — 3 С под азотом, пр|ичем реакционный продукт хорошо кристаллизуется, Процесс омыления контролируют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с толуол-этилацетатом (1: 1) в качестве растворителя.

После 10 — 15 час омыления в реакционном растворе не обнаруживается исходный материал. В этот момент, реакционную смесь вносят в 1500 мл воды. Затем несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты вымывают несколько раз поочередно водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и полностью выпаривают. Выход кристаллического продукта 2,4 г, т. пл, 232—

233 С, Продукт чист с точки зрения тонкослойной хроматографии (силикагель, толуолэтилацетат 1:1). Для дальнейшей очистки слегка желтый продукт кристаллизуют из метанола, причемсперваобразуется 1,0г Л "-бафтор-2,9а, 11(-трихлор-1 ба-метил-17а, 21-диокси-3,20 диоксо-прегнадиена с т. пл. (231 С)

232 — 233 С.

Маточный раствор дает .по концентрировании дополнительные количества того же продукта.

Hip и м е р 3. 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют пр и перемешивании в атмосфере азота в 25 ил чистого сухого пиридина при 0 С. К полученному прозрачному бесцветному раствору в течение

5 мин добавляют раствор 1,0 г Л 4-ба-фтор2,9а, 11Р-трихлор - 1 ба-метил-17а, 21 - диокси3,20-диоксо-прегнадиена в 15 мл чистого сухого пиридина при постоянном перемешивании при 0 С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивают 8 — 12 час при 0 С в атмосфере азота.

После этого срока в реакционной смеси нельзя более путем тонкослойной хроматографии (силикагель, толуол-этилацетат 1:1) определить исходный материал. Реакционный материал затем добавляют к ледяной воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой.

Продукты реакции экстрагируют этилацетатом и вымывают экстракты этилацетата поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором соды, высуши5

Зо

65 вают их над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Белый, мелкокристаллический остаток (1,3 г) перекристаллизовывают из этилацетата.

Образуется чистый Л" - ба-фтор - 2,9а, 11ртрихлор-lба-метил-17а-окси - 21-триметилацетокси-3,20-диоксо-прегнадиен с т. пл. 215—

217 С.

Аналогичным образом из Л 4-6а-фтор-2,9а, 11(1-трихлор-lба-метил - 17а, 21-диокси - 3,20диоксо-прегнадиена получают путем введения в реакцию: с хлоридом ундециленовой кислоты — Л 4-6а-фтор-2,9а, 11р - трихлор - lба-метил-17а-окси-21 - ундециленоилокси - 3,20-диоксо;прегнадиен; с ангидридом янтарной кислоты — Л 4-ба-фтор - 2,9а, 11Р-трихлор - l баметил-17а-окси - 21-гемисукциноилокси - 3,20диоксо-прегнадиен; с ангидридом дигликолевой кислоты — Л" - ба - фтор — 2,9а, 11(1-трихлор- 1 ба-метил — 17а-окси-21-гемидигликолоилокси-3,20-диоксо-тгрегнадие н; с ангидридом хинолиновой кислоты — Л 4 - ба - фтор — 2,9а, 116-трихлор-lба-метил - 17а-окси-21 - гемихинолиноил-окси-3,20-диоксо -; с ангидридом пропионовой кислоты — Л" -бафтор-2,9а, 11Р— трихлор-lба-метил-17а - окси21-пропионокси-3,20 - диоксо — прегнадиен; с хлоридом бензойной кислоты — Л 4-ба-фтор2,9а, 11(1-трихлор - 1 ба-метил-17а-окси-21-бензоилокси-3,20-д иоксо-прегнадиен; с хлоридом р-фенил пропионовой кислоты — Л 4-ба — фто р2,9а, 11Р-трихлор-lба — метил-17а-окси-21Р-фенилпропионилокси-3,20 - диоксо-прегнадиен; с хлорацетилхлоридом — Л 4 - ба - фтор - 2,9а, l l р-трихлор-lба-метил - 17а-окси-21-хлорацетокси-3,20-диоксо-прегнадиен.

Пример 4. 4,8 г Л -ба-фтор-2,9а, 11(1-трихлор-lба-метил-17а, 21-диокси - 3,20 - диоксопрегнадиена, 0,025 г и-толуолсульфоиовой кислоты, 6,0 мл диметилформамида, б,О мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 час до 115 С.

Празрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и выпаривают полностью в вакууме. Кристаллический остаток перетирают с 25 мл метанола, фильтруют на нутче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме при 60—

70 С.

Образуется чистый Л 4-ба - фтор-2,9а, 11(1трихлор-lба-метил - 17а, 21- (1 — этокси) -пропилидендиокси-3,20 - диоксо-прегнадиен в виде тонких игл.

Аналогичным способом получают из Л 4-бафтор-2,9а, l l р-трихлор - lба-метил-17а, 21-диокси-3,20-д иоксо - прегнадиена путем введения в реакцию: с триэтиловым сложным эфиром ортоуксусной кислоты — Л 4-ба-фтор2,9а, l l р-трихлор- 1 ба - метил-17а, 21- (1 - этокси)-этилидендиокси-3,20-диоксо - прегнадиен; с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты — Л -ба-фтор-2,9а, 11Р-трихлор-lба-метил - 17а, 21-(Г-метокси) - пентилидендиокси-3,20-диоксо-прегнадиен; с три334692 этиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты — Л 4-6а - фтор - 2,9а, 11р - трихлор16а-метил-17а, 21- (1 -это кси) — бензилидендиокси-3,20-диоксо-прегнадиен; с циклопентаном-диэтилацеталом — Л 4-ба-фтор - 2,9а, 11Ртрихлор-1ácc-метил-17а, 21 - циклопентилидендиокси-3,20-диоксо - прегнадиен; с бензальдегиддиэтилацеталом — Л -6а-фтор-2,9а, 11Ртрихлор - 16а - метил - 17а, 21 - бензилидендиокси-3,20-диоксо - прегнадиен; с триметиловым сложным эфиром Р-карбометоксиортопропионовой кислоты — Л 4-бсср-фтор-2,9а, 11Ртрихлор-16а - метил-17а, 21- (1 -метокси-3 -карбометокси) -пропилидендиокси;прегн адиен.

Смесь &-ба-фтор - 2,9а, 11р - трихлор-16аметил-17п, 21 - (Г-метокси-3 -карбометокси)пропилиден-диокси-3,20-диоксо-,прегнадиена в метаноле с водным раствором бикарбоната натрия перемешивают под азотом до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии не будет определяться исходный материал. Раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают хлористым метиленом. Образующийся по выпаривании маслянистый остаток растворяют в метаноле, причем выкристаллизовывается Л 4-6а-фтор-2,9а, 11р - трихлор-16а-метил17к,21(1 -метокси - 3 -карбокси) -пропилидендиокси-3,20-диоксо-прегнадиен; новое соединение растворяется в водном растворе бикарбоната натрия.

Пример 5. Взвесь Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Ртрихлор-16к-метил-17а, 21- (1 -этокси) - пропилидендиокси-3,20-диоксо-прегнадиена в метаноле вводят в реакцию с 2 н. раствором щавелевой кислоты в воде при 45 С до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем раствор выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты вымывают водой, высушивают и выпаривают. По перекристаллизации остатка из этиланатата получают Л 4-6а-фтор - 2,9а, 11р-трихлор - 16а-метил-21-окси - 17а-пропионокси - 3,20- диоксопрегнадиен.

Аналогичным способом из Л 4-6а-фтор-2,9а, 11P - трихлор - 16а-метил - 17а, 21- (1 -м етокси3 -карбокси) -пропилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена получают путем расщепления разбавленной водной щавелевой кислотой:

Л 4-6а-фтор-2,9а, 11P - трихлор-16а - метил-21окси - 17а - гемисукциноилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, растворяющийся в водном растворе бикарбоната натрия, из Л 4-ба-фтор2,9а-11P - трихлор-16а - метил - 17а, 21- (1 -метокси) - пентилидендиокси - 3,20 - д иоксо-прегнадиена, Л 4-6к-фтор-2,9к,11Р-трихлор-16я-метил-21 - окси-17а-n - валериа нилокси - 3,20-диоксо-прегнадиен, из Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Р-трихлор-16а- метил - 17а,21- бензилиденд иокси3,20-диоксо-прегнадиена, Л 4-6 х-фтор-2,9а, 11Ртрихлор-16а-метил-21-окси - 17а-бензоилокси3,20-диоксо-прегнадиен и из Л 4-6а-фтор-2,9а, l l P-трихлор-16а-метил - 17а, 21- (1 - этокси) этилендио кси-3,20-дно ксо-прегн адиен а Л 4-6 афтор-2,9а-11P - трихлор-16а - метил-21-окси17а-ацетокси-3,20-диоксо-прегнадиен.

Пример 6. Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Р-трихлор16а-метил-17а, 21-диокси-3,20-диоксо - прегнадиен растворяют в метилйодиде с добавлением диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре после добавления окиси серебра до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить

10 исходного материала. Серебряные соли отделяют, реакционный раствор полностью упаривают, и остаток хроматографически очищают на силикагеле. Средняя фракция дает по перекристаллизации из метанола Л 4-6а-фтор2,9а, 11Р-трихлор-16n - метил-17а - окси-21-метокси-3,20-диоксо-п реги адиен.

Аналогичным способом из Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Р-тр ихлор-16а - метил-17а,21-диокои-3,20-диоксо-прегнадиена получают введением,в реак2р цию с этилйодидом Л 4-6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор-16а-метил-17а - окси-21-этокси - 3,20-диоксо-прегнадиен; с аллилйодидом Л 4-6афтор-2,9а, 11 -трихлор-16а - метил-17а-окси21-аллилокси-3,20-диоксо — прегнадиен; с бен25 зилйодидом Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Р-трихлор-16аметил-17а-окси-21 - бензилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.

Пример 7. Л 4-6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор16а-метил-17а, 21-диокси-3,20 - диоксо-прегна3Q диен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя обнаружить исходного материала.

3S П-толуолсульфоновую кислоту нейтрализуют пиридином и реакционный раствор полностью выпаривают в вакууме. Остаток дает по перекристаллизации из этилацетата чистый Л 46а - фтор - 2,9а, 11P - трихлор-16а - метил-17а4р окси-21-(2 -тетрагидропиранилокси) - 3,20-диоксо-прегнадиен, Аналогичным способом из Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Р-трихлор-16а-метил - 17а, 21-диокси - 3,20диоксо прегеадиена получают введением в

4 реакцию с 2,5-дигидрофураном: Л 4-6а-фтор2,9а, 11р-трихлор-16а - метил-17а-окси-21- (2 тетрапидрофуранилокси) - 3,20-диоксо-прегнадиен; с простым метилвиниловым эфиром—

Л 4-ба - фтор-2,9а, 11р - трихлор - 16а-метилу 17а-окси-21- (1 - метоксиэтокси) -3,20 - диоксопрегнадиен; с фенилвиниловым простым эфиром — Л - 6а-фтор - 2,9а, 11P - трихлор - 16аметил-17а-окси -21- (1 - фенокоиэтокси) - 3,20диоксо-прегнадиен; с н-бутилвиниловым сложу ным эфиром — Л 4-6а-фтор-2,9п, 11Р-трихлор16а-метил-17а - окси-21-(1 -и-бутоксиэтокси)3,20-диоксо-прегнадиен; с изобутилвиниловым простым эфиром — Л 4-6а-фтор-2,9а, 11Р-трихлор-16а-метил-17а - окси-21- (1 - изобутоксиэтокси) -3,20-диоксо-прегнадиен; с н-ацетилвиниловым простым эфиром — Л 4-6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор-16а-метил - 17а-окси-21-(1 -цетилоксиэтокси) -3,20-диоксо-прегнадиен; с н -октадецилвиниловым простым эфиром — Л 4-баg5 фтор-2,9а, 11Р-трихлор-16а - метил-17а - окси334692

10

ОК3

R1

Предмет изобретения

Составитель Г. Жукова

Техред Т. Ускова

Корректор О. Тюрина

Редактор Е, Кравцова

Заказ 4425/6 Изд. № 1373 Тираж 448 Подписнос

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

21 - (1 - октадецилоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен; с бензилвиниловым простым эфиром — Л 4-6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор - 16а-метил-17а-окси-21 - (1 -бензилоксиэтокси) - 3,20диоксо-прегнаднен.

Пример 8. 1,17 г +14,з!"1-6а-фтор-2-хлор16а-метил-17а-окси-21-ацетокси-3,20 - диоксопрегнадиена растворяют в 75 мл диэтиловой уксусной кислоты. При перемешивании добавляют 5 мл раствора фторводорода в хлороформ-тетрагидрофуране 3:2 (0,270 г фторводорода на 1 мл раствора), непосредственно за этим добавляют 0395 г N-бромацетамида. 3атем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 — 20 час и выливают реакционный раствор в 500 мл 10о7о-ного водного раствора соды. Выпавшие продукты реакции растворяют в хлористом метилене, раствор нейтрально вымывают, высушивают и упаривают.

Выход сырого продукта 1,3 г Л 4-6а, 11р-дифтор-2-хлор-9а-бром-16а - метил-17а-окси-21ацетокси-3,20 - диоксо-прегнадиена, который очищают перекристаллизацией из этилацетата.

1. Способ получения галогенпрегнадиенов формулы где R> — атом водорода, метил или атом галоида;

R — атом водорода, а- или р-метил;

R4 и Кз — свободная или этерифицирован5 ная оксигруппа;

Х и Y — атом галоида, отличающийся тем, что соединение формулы где R>, 14, Вз, R4 имеют вышеуказанные значения, галоидируют в присутствии галогенанионов, от полученного 1,2-дихлорпроизвод25 ного отщепляют хлористоводородную кислоту и целевой продукт выделяют в свободном виде или этерифицируют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

30 в качестве галоидирующего агента применяют

N-галогенамид или N-галогенимид.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве N-галогенимида применяют

35 N-бром- или N-хлор-сукцинимид или фтальимид.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве ¹ãàëoãåíàìèäà применяют, 40 например, N-бром- или N-хлор-ацетамид.