Способ получения эстратриола

 

О П И С А Н И Е 335835

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 27Л!.1970 (№ 1407597/23-4) М. Кл. С 07с 167/00

С 07с 169/08

Приоритет 27.П.1969, № 2963/69, Швейцария

13.1.1970, № 425/70, Швейцария

Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 11.IV.1972. Бюллетень № 13

Дата опубликования описания 16.VI.1972

УДК 547.689.6(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) гт ;щ :: . °,ëг :

Иностранная фирма

«Циба АГ», ло!1иот р ViEA (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТРАТРИОЛА

ОН

0Н

НО

Изобретен ие относится к получению нового эстратриола, который может быть использован в качестве лечебного препарата.

По предлагаемому способу используют общеизвестные методы восстановления различных функциональных групп и получают не описанное ранее соединение.

Способ получения эстратриола формулы заключается в том, что соединение общей формулы где RO — свободная или этерифицированная оксигруппа, R> — кетогруппа, йе — атом водорода и сложноэфирная группа, находящиеся в а-положении, или R> — атом водорода и свободная или эте5 рифицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в Р-положении, Rg — кетогруппа, или R> — сложноэфирная группа, находящаяся в Р- положении, и К с Кх — а,яэпоксигруппа, восстанавливают, например, литийалюминийгидридом, полученное диоксисоедпнение омыляют, если RO — этерифицировапная окси15 группа, и целевой продукт выделяют известными приемами.

Восстановление осуществляют общеизвестным способом. Так 16а-ацилокси-17-оксосоединение или 16сс, 17o.— ýïoêñè-17Р-ацилокспсоедп20 нение можно восстановить гидридами металлов, преимущественно литийалюминийгидрпдом или натрийборгидридом. Это восстановление можно проводить и каталитически, например водородом, в присутствии платинового ка25 тализатора. 16-Оксо-17р-оксисоединение, где гидроксильная группа может также быть этерифицирована в сложный эфир, восстанавливают, преимущественно водородом в момент его выделения при реакции натрия со спиртом

30 или жс каталитически в присутствии, напри335835

65 мер, платинового катализатора. Этерифицированные в сложный или простой эфир гидроксильные группы омыляют обычным способом в свободную гидроксильную группу.

Этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа в исходных веществах представляет собой преимущественно гидроксильную группу, этерифицированную в сложный эфир низшей алифатической карбоновой кислотой, например уксусной.

Целевой продукт из содержащей изомерные соединения реакционной смеси выделяют общеизвестным способом, например фракционированной кристаллизацией или хроматографией.

Исходные вещества известны или легко получаются из известных соединений общеизвестным путем. Так 16,17-эпокси-17-ацилоксисоединение можно получить путем перевода известного 7а-метилэстрона в его 17-энолацилат и введением в реакцию с перкислотой. Из этого можно получить путем введения в реакц ию с, например, перхлорной кислотой 16аацилокси-17-оксосоединение, а из него путем перегруппировки основанием, например карбонатом калия, 16-оксо-17Р-оксисоединение. Для приготовления лечебных препаратов можно использовать такие вещества, которые не реагируют с новым соединением, наприте ".р, воду, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, бензиловые спирты, камедь, полиалкиленгликоли, холестерин или другие известные наполнители.

Фармацевтические препараты могут быть, например, в виде таблеток, драже, капсул, или же в жидком виде, как растворы, взвеси или эмульсии. В соответствующем случае они стерилизованы и/или содержат вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующ ие, смачивающие или эмульгирующие, соли для изменения осмотического давления или буферы. Они могут содержать также и другие терапевтически ценные вещества.

Пример 1. 3,0 г 3,16а-диацетокси-7а-метил-17-оксо-Л з <1О>-эстратриена в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана при 5 — 10 С добавляют Ilo каплям в взвесь 1 г литийалюминийгидрида в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана, затем вымывают 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и 14 «ас кипятят реакционную смесь с обратным холодильником. При 5 С сначала добавляют 5 мл этилацетата в 10 мл тетрагидрофурана и затем 5 мл воды по каплям, быстро разогревают до 40 С, отфильтровывают на нутч-фильтре и тщательно промывают затем хлороформом. Отфильтрованный остаток 1 «ас перемешивают при комнатной температуре с 300 мл 2 н. соляной кислоты, фильтруют и тщательно промывают хлороформом. Остаток взмучивают в воде и четыре раза экстрагируют смесью хлороформа с метанолом (4: 1) по 300 мл. Объединенные органические фазы высушивают сульфатом натрля и упаривают под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Так получают

3,16а,17(- триокси-7а - метил-Л "I"О1-эстратр иен(7а-метилэстриол) с т. пл. при повторном растворении из хлористого метилена †метанола †просто эфира 235 †2 С;(а) ро —— 55 ++.

4-1 (с=0,912, этанол).

Используемый в этом примере исходный материал можно получить, например, так: из раствора 30 г 7а-метилэстрона, 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл раствора 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты отгоняют при нормальном давлении — 100 мл. При дальнейшем добавлении

300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл раствора

40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты в течение еще 3 «ас при нормальном давлении отгоняют 400 мл, потом после охлаждения до 5 С добавляют раствор 42 мл пиридина в 300 мл простого эфира, После разбавления льдом и водой темную смесь экстрагируют два раза смесью простого эфира — хлористого метилена (4: 1), вымывают орган ические составные части водой, ледяной разбавленной серной ки лотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции. Затем высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, досуха. Образующуюся коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля. Путем элюирования смесью толуол — этилацетат (95: 5) получают сырой

3,17 - диацетокс и - 7а-метил-Л з 0 6-эстратетраен, т. пл.,при однократном повторном растворении из простого эфира — петролейного эфира 110 †1 С. (а)р = +77 +2 (с=

= 0,639) .

В раствор 3,38 г полученного соединения в

70 мл хлористого метилена добавляют при

18 С 2,3 г 88 /о-ной м-хлорпербензойной кислоты и 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют простым эфиром, промывают раствором йодида калия, раствором тиосульфата натрия водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции. Промывные воды экстрагируют,простым эфиром и высушивают органические объединенные фазы над сульфатом .натрия. После упаривания и повторного растворения остатка в смеси хлористого метилена — простого эфира — петролейного эфира получают 3,17Р-диацетокси-7а-метил16а,17а-оксидо — Л 0О>-эстратриен с т. пл.

156 — 167 С. (аgo =51+2 (с=0,635), 3,22 г этого соединения растворяют в растворе из уксусной кислоты — перхлорной кислоты, полученной из 49 мл 96О/о-ной уксусной кислоты и 1 мл 70 /о-,ной,перхлорной кислоты, и 10 мин перемешивают при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляют лед и воду, дважды экстрагируют лростым эфиром — хлористым метиленом, промывают органические экстракты два раза водой, су335835 шат над сульфатом натрия н упаривают досуха под вакуу IQM, создаваемым водоструйным насосом. Остаток ацилируют в течение ночи

15 мл пиридина и 15 мл уксусного ангидрида.

Затем выливают на лед/воду, оставляют 5 стоять при комнатной температуре, дважды экстрагируют простым эфиром и вымывают органическу10 фазу разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбонага натрия и снова водой. Экстракт высу- 10 шивают над сульфатом натрия и упаривают его под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Получают 3,16и-диацетокси-17а-метил-17-оксо-Л < -эстратриен, т. пл.,при повторном растворении из простого эфира — 15 петролейного эфира 138 — 139 С; (х) D =

=+135-+2 (с=0,550).

Пример 2. Во взвесь 2,85 г литийалюминийгидрида в 285 мл тетрагидрофурана при

10 — 15 С добавляют раствор 7,14 г 3,1713-диацетокси-7а - метил-16а,17а-оксидо-Л з (-эстратриена в 285 мл тетрагидрофурана. При повторной промывке 140 мл тетрагидрофурана

2 час кипятят с обратным холодильником, добавляют в реакционную смесь при 10 С сначала 30 мл этилацетата, а затем 550 лл 2 н. соляной кислоты. Затем добавляют еще 1 л хлороформа, 10 мин перемешивают при комнатной температуре, отделяют органические составные части, промывают их водой, высуш ивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток адсорбируют на 50-кратном количестве силика геля, кислоту элюируют смесью толуола и этилацетата (7: 3) и потом этилацетатом. Упаривание полученного при помощи этилацетата элюата дает 3,16а17Р-триокси-7п - метил — Л по> - эстратриен, т. пл. при повторном растворении из хлори- 40 стого метилена — метанола —.простого эфира

235 †2 С; (а) „ = +551-1 (с=0,912, этанол).

Пример 3. 600 яг 3,17о.-диокси-7а-метил16-оксо-Л" " -эстратриена кипятят с обрат- 4s ным холодильником в 50 мл изопропанола. В течение 20 мин по порциям добавляют 2,0 г натрия. После того как весь натрий растворится, охлажденный раствор выливают на лед/воду и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осевшее вещество отфильтровывают и после растворения в хлористом метилене/метаноле, высушиван ия над сульфатом натрия и упаривания под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом, хроматографируют на 30кратном количестве силикагеля. Путем элюирования смесью толуол-этилацетат (30: 70) получают 365 лг сырого 7сс-метилэстр иола с т. пл., после повторного растворения из хлористого метилена — метанола —,простого эфира 60

235 †2 С, 6

Используемый в этом примере исходный материал можно получить следующим образом, Во вскипяченную взвесь 5,0 г карбоната калия в 100 мл метилового спирта добавляют 4,0 г

3,16и — диацетокси-7я-метил-17-оксо-Л" ">-эстратриена в твердом виде. Реакционную смесь затем 45 мин кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота, выливают на лед/воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и фильтруют. Отфильтрованный осадок высушивают, растворяют в хлористом метилене в целях отделения полярного загрязнения л фильтруют через 50 г окиси алюминия (активная ступень П, нейтральная),,и получают

2,50 г чистого, не кристаллизующегося 3,17Рдиокси-7и-метил-16-оксо-Л з " - эстратриена.

Предмет изобретения

Способ получения эстратриола формулы

ОН

0Н

НО отличающийся тем, что соединение формулы

R.)

R2 где RO --- свободная или этерифицированная оксигруппа, R> — кетогруппа, R — атом водорода и сложноэфирная группа, находящиеся в и-положении, плн R> — атом водорода и свободная или этери фицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в

Р-положении, R — кетогруппа, или R> — сложноэфирная группа, находящаяся в р-положении, и Ri с К вЂ” а,а-эпоксигруппа, восстанавливают, например, литийалюминийгидридом, с последующим омылением полученного диоксисоединения, если RO — этерифицированная оксигруппа, и выделением целевого продукта .известными приемами.