Патент ссср 346869

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

346869

Gates Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 49/30

С 074 51/70

Заявлено 10.VIII.1970 (№ 1469809/23-4) Приоритет 11 VIII.1969, ¹ 12120/69, Швейцария

Опубликовано 28Х11.1972. Бюллетень № 23

Комитет по делам иаобретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.781.1(088.8)

547.8б1.3 (088.8) Дата опубликования описания 24Х111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Шиндлер и Армии Цюст (Швейцария) Иностранчая фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ИМИДАЗОЛИДИНОНА

10 -н,с-н,с-ъ — сн,! I

O= C СН2-х

/X

В,- Н

Х сн сн о

l г

Изобретение относится к области получения новых сондинений, производных имидазолидинона, которые проявляют многократно улучшенные свойства по сравнению с соединениями подобного действия и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения новых соединений основан HB известной в органической химии реакции взаимодействия амина с галогеном с одновременной внутримолекулярной конденсацией. Предлагается способ получения новых производных имидазолидинона общей формулы 1 где Х вЂ” атом водорода, хлора, метил- или метоксигруппа, RI — низшая алкилгруппа с одним †четырьмя атомами углерода, Rz — атом водорода илп мстнлгруппа, нли их солей, зак. Iþ÷àþùèécn в том, что соединение обшей формулы 11 где Х и Ка имеют указанное значение, или е о производное, содержащее щелочной ме15 талл, подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы 111 где Y — атом галогена и I < имеет указан25 ное значение, или его производным, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде соли, В формуле I II Y — — предпочтительно хлор или бром. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии растворителей, инертных при реакционных услов««ях, углеводородов, например бензола, толуола или ксилола, галоидуглевсдородов, например хлороформа, эфирообразных кидкостей, например простого эфира или диоксана, а также и низших алканов, например ацетона, метилэтилкетона или диэтилектона. Температура реакции находится между 50 и 150 С, предпочт««тельно около точки кипения « .сцользусмого растьорителя.

При взаимодействии 1 моль экв основания формулы II с 1 моль экв производного мочевины отщепляются 2 лоль-экв кислоты. Эта кислота может быть связана с избыточным основанием общей формулы II или с диосновной реакционной смесью. К реакционной смеси предпочтительно добавляют связывающее кислоту средство. Такими средствами являются, например, карбонаты щелочного металла, как карбонат натрия или калия, трет-органические основания, как например пиридин, триэтиламин или Х,Х-диизопропилэтиламнн. Избыточные трет-основания можно использовать в качестве растворителя.

Если применять в реакции вместо свободного основания общей формулы II производное основания щелочного металла, например натрия, калия или лития, то выгодно проводить реакцию в углеводороде, например бензоле или толуоле.

Пример 1. А. 2,92 г (0,01 моль) 8-метил10-(1-пиперазинил)-10,11 - дигидро-5Н - дибензо-(а,d)-циклогептепа кипятят 12 час с обратным холодильником с 2,80 г (0,014 люль) сырой 1-метил- (3,3-бис-2-хлорэтил) -мочевины и

3,6 г (0,036 люль) безводного карбоната калия в 36 ял диэтилкетона. После 4 или 8 час реакции добавляют по 2,4 г (0,018 л«оль) карбоната калия. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют простым эфиром, филыруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток поглощается (5,22 г) простым эфиром, и раствор экстрагируют при помощи 1 н. ссляной кислотой, солянокислый экстракт промывают простым эфиром и к нему прибавляют избыточный карбонат натрия. Выпазшееся свободное основание поглощается эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонне силикагеля (Меге1<Я крупность зерна 0,05 — 0,2 я я), который был пропитан 0,5 н. натровым щелоком. В качестве элюента применяют хлороформ. Содержащие продукт-сырец фракции выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты — петролейного эфира, после чего чистый 1-(2-(4-(8метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо - fa,d)-циклогептен-10-ил) - 1-пиперазинил)-этила-3-метил2-имидазолидинон плавится при 116 †1 С; выход 2,72 г, 65% от теоретического.

Б. 8-Метил-10- (1-пиперазинил) - 10,11-дигидро-5Н-дибензо- (а,dj -циклогептен, который ну5

65 жен как исходное вещество, можно получать следующим образом.

К раствору 12,1 г (0,05 воль) 8-мстил-10хлор-10,11 - дигидро-5Н - дибснзо- (а,d) -ццклогептена в 80 лл бензола присавляют 23,7 г (0,15 моль) сло кного этилоього эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты и раствор кипятят

24 час с обратным холодильником. Реакционную смесь BbItIHBBIOT на 200 лл ледяной воды, добавляют 25 л«л 2 и. натрового щелока и отделяют бензольную фазу. Водную фазу встряхивают с бензолом, органич ские фазы промывают водой, сушат над сульфагом магния, растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой остаток употребл ч«о«дальше.

В. 12,9 г полученного согласно пункту Б продукта-сырца растворяют в 50 л«л абсолютного этанола, к нему прибавляют 10 г (0,15 лоль) гидроокиси калия и смесь кипятят

20 час с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают, выпаривают его в вакууме, прибавляют воду к сстатку, и основание поглощается бензолом. Бензольцый раствор промывают водой до нейтральной реакции, встряхивают со 100 лл 2 н. соляной кислоты и кислую водную фазу доводят до щелочной реакции при помощи концентрированного натрового щелока. Выпавшееся свободное основание экстрагируют бензолом, бензольный раствор промывают водой, сушат его над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и пентана. Чистый 8-метил-10-(1-пиперазинил)10,11-дигидро-5Н - дибензо- (а,d) - циклогептен плавится при 85 — 96 С; выход 4,4 г, 30% от теоретического; т. пл. бисметансульфоната

194 †1 С.

Пример 2. А. Аналогично примеру 1 получают из 3,08 г (0,01 моль) сырого 8-метокси10-(1-пиперазинил) - 10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,dj-циклогептена и 3,18 г (0,014 лоль)

1-изопропил-3,3 - бис-(2-хлорэтил) - мочевины

2,92 г 1- (2- (4- (8-метокси-10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,d) - циклогептен - 10-ил) -1-пиперазинил)-этил)-3 - изопропил-2 - имидазолидинона, который (осажден и перекристаллизован из смеси этанола и диэтилэфира) при помощи малеиновой кислоты дает бис-малеат 3/4 гидрат, т. пл. 125 — 127 С.

Б. Требуемую как исходный продукт 1-изопропил-3,3-бис-(2-хлорэтил) — мочевину получают следующим образом. 10,5 г (0,1 моль) только что дистиллированного диэтаноламина растворяют в 100 л«л абсолютного метиленхлорида и в течение 30 мин прибавляют по каплям 8,95 г (0,105 л«оль) изопропилцианата, растворенного в 20 ««л абсол отного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают

1 час при комнатной темпера«уре и 1 час при температуре обратного холодильника. После охлаждения до 0 прибавляют по каплям 25,0 г (0,21 моль) тионилхлорида, растворенного в

25 мл абсолютного метиленхлорида при 0 — 5 С.

Реакционную смесь кипятят 4 чае с обратным

346S69

К 1 И

I!

15

Rg

Составител Т. Архипова

Редактор Е. Хорииа

Корректор А. Васильева

Техред А. Камышиикова

Заказ 2482, 13 Изд. ¹ 1078 Тиракк 40о Подписное

ЦН11ИПИ Комитета по делам изобретении и открытий при Совете Миш1стров СССР

Москва, Ж-ЗЗ, Раушская иаб., д. 4Д

Типография, Il" ã. Саи1 иова, 2 холодильником, выпаривают в вакууме досуха и сушат в высоком вакууме при 10 С. Полученный остаток, маслянистую I-изопропил-3,3бис-(2-хлорэтил) -мочевнну, перерабатывают дальше в сыром состоянии.

Предмет изобретения

Способ получения производных имндазолидинона общей формулы I

Я,,N-(CH,-I" ..И-Н, 1 где Х вЂ” атом водорода, хлора, метил-, мстоксигруппа, Rt — низший алкил с одним — четырьмя атомами углерода, R2 — атом водорода, метил, или Нх солей, отличаюшийся тем, что соединение общей формулы II

10 где Х и R2 имеют указанные значения, илн его производное, содержащее щелочной металл, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где Y — атом raëîèäà и R имеет указанные значения, H;IH его производным, содержащим щелочной металл, с последующим выделением

25 целевого продукта известными приемами в свободном виде нлн в виде сго солей.