Способ получения 6-галоген-9р,10а-стероидов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Комитет по делаю изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Авторы изобретения

Иностр анцы

Андор Фюрст и Марсель Мюллер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ла Рош и Ко А. Ол (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ГАЛОГЕН-9р,10а-СТЕРОИДОВ

15

Изобретение относится к способу получения новых, неописанных в литературе Л -3кетонов стероидного ряда, обла1дающих физиологической активностью, и которые в связи с этим могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ .получения 6-галоид9р-Иа-,стероидов, основа нный на известной реакции галоидирования в положение 6 Л4-3кетонов стероидного ряда, например с помощью N-бромсуицинимида, приводит к получению неизвестных до сих пор 9р,10а-сгероидо в.

Описывают способ получения 6-галоген9р, 10а-стероидов общей формулы

СН

CO -Р где R обозначает З-,кето-4-дегидро-, 3-кето4,6-бисдегидро-, З-кето-1,4-.бисдегидро-, 3-кето-1,4,6-трисдегидро-, 3-алкокси- или 3-ацилокси-3,5-бисдегидро- или З-ацилокси-2,4,6трисдегидросистему; R обозначает низшую алкильную труппу и На1 — атом фтора, хлора или брома, заключающийся,в том, что

9р, 10а-стероид общей формулы

CHJ

С0

10 1т С где R — З-кето-4-дегидро-, Зчкето, 4,6-бисдегидро-, или З-OR3-3,5-бисдегидросистема, где

20 OR — этерифицированная в простой или сложный эфир оксигрупла, и R имеет вышеуказанное значение, галогенируют в поло. жение 6 с использованием известных галогенирующих агентов, например N-галогеними25 дов, галогенов, перхлорилфторидов или хромилхлоридов. Полученный, продукт при желании дегидрируют в 1 и/или 6 положении или переводят в 3-енольные эфиры известным способом, например путем обработки

35025 2

3 ацилирующим агентом в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. Раствор 20,0 г 3-ацстоксц17а-метил-9р, 10а-прегна-3,5- диен-20 - она в

300 мл а бселютного эфира прибавляют при перемешивании - к раствору 40,0 г ацетата калия в 700 -мл,уксусной- кислоты и 120 мл воды. Охлаждают до 0 — 5 С и прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 3,5 г хлора в 120 мл у ксусной кислоты. Затем размешивают смесь еще

10 мин при 0 С, затем вливают ее в воду и экстрагируют эфиром. Экстракты эфира .промывают раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя перекристаллизовывают 6р-хлоp17а-метил-9Р, 10а-прегн-4-ен-3,20-дион из смеси ацетона и изопропилового эфира. Поглощение в ультра фиолетовой области: с 35

1 5 500; т. пл. 147 †1 С; (а) „ с= — 86 (диоксан).

Применяемый, как исходный материал, З-ацетокси-17а-метил-9р, 10а-прегна-3,5- диеч20-он можно получать следующим образом.

К раствору 1,0 г 18а-метил-9р, 10а-прегн4-ен-3,20-диона и 0,1 г и-толуолсульфокислоты в 40 мл абсол ютного бензола приоавляют по каплям в течение 3 час раствор 40 мл изопропенилацетата в 80 мл бензола, одновременно дистиллируют 80 мл бензола. через колонну Вигре. К охлажденной реакционной смеси прибавляют 0,1 мл пиридина, фильтруют выпавший осадок и концентрируют (фильтрат в вакууме. Перекристаллизо|ванный из изопропилового эфира остаток—

3-ацетокси-17а- метил-9Р, IОа - прегна - 3,5диен-20-он. Поглощение в ультрафиолетовой области: в 3 18 000; т. пл. 108 — 110 С; (а) „ с = +97 (диоксан) . Пример 2. Смесь из 4,2 г бр-хлор-17аметил-9Р, 1 0а-прегн-4-ен-3,20-диона, 230 мг п-толуолсульфокислоты, 3,6 г этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 60 мл дноксана держат в течение 16 час при комнатной температуре в темноте. Этот раствор прибавляют в течение 5 мин в хорошо смешанной смеси из 240 мл ледяной уксусной

:кислоты, 17 мл воды и 21,0 г двуокиси марган ца. Перемешивают в течение 60 мин при

125 С, затем опфильтровывают до двуокиси марганца и хорошо промы<вают ледяной уксусной кислотой и метиленхлоридом.

Фильтрат выливают в ледяную воду и экстрагируют смесью метиленхлорида и петролейного эфира (1: 1). Органический экстракт промывают раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Растворенный в бензоле оста гок (4,0 г) фильтруют 50 г окиси алюминия. Полученный из элюата 6-хлор-17 - v. - метил9р, 10а-прегна-4,6-диен - 3,20 - дион перекристаллизовывают из смеси ацетона и изопро5

4 пилового эфира. Поглощение в ультрафиолетовой области: е»3 21900; т. пл. 177 — 178 С; (а) с = — 381 (диоксан). Пример 3. Раствор из 1,7 г 6-хлор-17аметил-9Р, 10а-прегна-4,6-диен - 3,20 - диона и

1,6 г 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона в

180 мл диоксана разогревают 5 час .при введении азота с обратным холодильником.

С целью переработки разбавляют сме"b

200 мл бензола и фильтруют через 30 г окиси алюминия (активность II). Вещество полностью элюируют эфиром. Выпарива от элюат и получают 1,4 г сырого продукта, который хроматографируют окисью алюми,ния. Фракции петролейного эфира и бензола дают чистый б-хлор-17а-метил-9Р, 10а-прегна1,4,6-триен-3,20-дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: г»3 11 800, г»1 10 800 и F3pp 10400; т. пл. 221 — 222 С; (а)»

= — 220 (диоксан) . Пример 4. К охлажденному до — 15 С раствору 25,0 г 17а-метил-9(3,10а-прегна-4,6диен-3,20-диона,в 1200 мл метиленхлорида прибавляют:в течение 30 мин при перемешивании и введении азота раствор 42,0 г хромилхлорида в 200 мл метиленхлорида. 3атем перемешивают еще 2 час при — 15 С.

Затем отфильтровывают буро-красный осадок, промы|вают не большим количеством метиленхлорида и затем прибавляют его в порциях,при перемешивании к раствору из

150 г ацетата натрия и 185 г .пиросульфита натрия в 3000 мл ледяной воды. После прибавления 3000 мл этилового эфира у ксусно и кислоты размешивают еще .в течение 20 мин.

Разделяют органическую фазу, промывают раствором ацетата натрия и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Растворяют остаток в 400 мл диоксана и 100 мл метиленхлорида и размешивают при приба влении 50 мл смеси из соляной кислоты и диоксана .в течение 4 час при комнатной температуре. Выливают реакционный раствор в ледяную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический э кстракт дает

19 г сырого продукта, который хроматогра фируют силикагелем, Смесью из бензола и ацетона 9: 1 элюируют чистый 6-хлор-17аметил-9Р, 10а-прегна-4,6-диен-3,20-дион.

Пример 5. 15,0 г 3-ацетокси-17а-метил9Р, 10а-прегна-3,5-диен-20-она обрабатывают в растворе 8,0 г безводного ацетата калия в

350 мл ацетона и 250 мл этанола в течение

6 час перхлорилфторидом. Получают 15,5 г сырого продукта, который хроматографнруют сцликагелем. Фракции метиленхлорида: ацетона (97: 3) дают сперва ба-фтор17а-метил-9Р, 10а-прегн-4-ен-3,20 - дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: е»3

13 300.

Последующие за ним фракции дают чистый бр-фтор-17а-метил-9р, 10а-прегн-4-ен350252

Предмет изобрстения

СН, 2

СО. B

15 сн

СО

-R а

35

Составитель Л. Иоффе

Текред E. Борисова

Редактор Л. Новожилова

Корректор А. Васильева

Заказ 3216/17 Изд. М 1298 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

3,20-дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: в2з4 16 400.

П р и м с р 6. К раствор у 4,5 г бр-фтор17сс-метил-9р, 10и-прегн -4-ен - 3,20 - диона в

100 мл абсолютного диоксана прили вают

4,0 мл этилового эфира ортомуравьиной 1кислоты и 150 лл fl-толуолсульфокислоты и держат раствор в течение 15 час при комнатной температуре. Затем разбавляют раствор

150 мл ацетона и охлаждают до 0 С. Затем при<бавляют при перемешивании сначала раствор 1,5 г ацетата натрия в 20 мл воды, затем 4,0 г и-бромсукцинимида и наконец

2 мл уксусной кислоты, Затем перемешивают еще в течение 30 мин и после этого перерабатывают обычным образом. Сырой продукт разогревают 45 мин в 8 лл пиридина до 90 С. Обычная переработка дает 4,0 г сырого продукта, который хроматографируют силикагелем. Псракристаллизовывают однородные IIO тонкослойной хроматографии фракции из смеси ацетона и изопропилового эфира; фракции дают 6-фтор-17а-метил9р, 10сс-прегна-4,6-диен-3,20 — дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: е»з 24000.

П р и м с р 7. 6-Фтор-17сс-метил - 91з, 10ппрегна-4,6-диен-3,20-дион дегидрируют аналогично примеру 3 2,3-дихлор-5,6-дицианобснзохиноном. Полученный после хроматографии сырого продукта 6-фтор-17я-метил9р, 10я-прегна-1,4,6-триен-3,20 - дион показывает в ультрафиолетовом спектре 3 максимy ìа: F2» 11 600, еазз 10 500, взо 10 200.

П ри м е р 8. Смесь из 1,0 г 6-хлор-17а-метил-9Р, 10сс-прегна-4,6-диен-3,20-диона (полученного согласно примеру 2 или 4), 100 чг

tl-толуолсульфокислоты, 60 мл бензола и

30 лл изопропенилацетата разогревают на водоотделителе с обратным холодильником.

Реакционную смесь раз бавляют 50 мл петролейного эфира и хроматографируют 10 г окиси алюминия. Получают 3-ацетокси-6хлор-17п-метил-9Р, 10и-прегна-3,5-диен - 20-он в виде желтоватых кристаллов, которые перекристаллизовывают из содержащего 0,5% пиридина метанола. Поглощение в ультрафиолетовой области: взоз 13 000.

Способ получения б-галоген-9$, 10а-стероидов общей формулы

5 где R обозначает З-кето-4-дегидро-, 3-кето4,6-6исдсгидро-, З-кето-1,4-бисдегидро-, 3-ке20 то-1,4,6-трпсдсгидро-, 3-алкокси- или 3-ацилокси-3,5-бисдегпдро- нли З-ацилокси-2,4,6трисдегидросистему;

R обозначает низшую алкильную группу и На! — атом фтора, хлора или брома, отли25 чаюи1ийся тем, что 9р, 10а-стеропд общей формулы где R — З-кето-4-дегидро-, З-кето-4,6-6исдегидро- или З-OR3-3,5-бисдегидросистема, где

40 OR — эгерифицированная в простой или слозкный эфир оксигруппа, и R имеет вышеу казанное значение, галогенпруют в положение 6 известным способом, например обработкой N-галогенимидом, и полученный про45 дукт или выделяют, илн дегидрируют, или переводят в 3-енольные эфиры известным способом.