Всесоюзная iп *: yv''i i .-- , . - ...iпги[ик;;-^]и.;:; г'1{дя|ьиблио7е:{а !

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сотов Советским

Социапиотичеонив

Реопублин

Зависимый от патента №

Заявлено 0411,19 69 (№ 1302224/2,3-4)

Приоритет 09.11.1968, № 1987/68, Швейцария

М. Кл. С 07с1 27/56

УДК 547.751.07(088.8) Опубликовано 21.!Х.1972. Бюллетень № 28

Дата опубликования описания 29.111.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Франц Трокслер и Альберт Хофманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕВОВРАЩАЮЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛА

Изобретение относится к способам получения биологически активных соединений индольного ряда, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Известен способ получения рацемических производных индола общей формулы

; т,-H3

0 CH @cHcH gN11с (ОН В.п

10 где R> и R — водород пли метил, и их солей заключается в том, что соединение общей формулы

15 где R> и R — водород, метил, заключающийся в том, что производное

4-гидроксииндола подвергают взаимодействию с рацемическим эпихлоргидрином и амином.

20 где Кт — водород или метил, по двергают взаимодействию с левовращающим эпихлор (бром) гидри ном в щелочной среде, например в растворе водной щелочи, в атмосфере инертного газа, например азота,, 25 с последующей обработкой полученного соединения амином общей формулы

Использование в качестве исходного продукта левовращающего эпихлоргидрина позволило получить левовращающие производные индола, которые по своей физиологической активности превосходят известные рацематы. сн, R, — NH — С вЂ” сн, .р

Предлагаемый способ получения левоврадающих производных индола общей формулы 30

Ковтитет по депввт изобретений и отнрытий при Совете Министров

СССР т- :Cтт1т ДН,,Отя тт ь

Ь. -1ЬЛЙД,-„-.;,-, СН3

0CH2CHCHglHC ! CH3

ОН R2

352461

40 СН3

0cH2cHCH2NHC

I сн

0Н В2

Аналогично получают следующие соединения: 45

50

65 где R2 — водород или метил, R3 — водород или бензил, в среде и нертного орга н ичеокого растворителя, например в диоксане, бензоле, высшем спирте, при температуре 50 — 150 С с дальнейшим отщеплением бензила в случае, если

R> — бензил, посредством гидрирования в среде инертного растворителя, например в спирте, уксусной кислоте, тетрагидрофуране, воде, в присутствии палладия как катализатора и выделением целевого продукта или переводом его в соль известным способом, Пример 1. (— )4-(2-Гидрокси-3-изопропиламинопропокси) -индол.

К раствору 6,5 г гидроокиси натрия в 150 мл воды в атмосфере азота и при перемешивании прибавляют 21,6 г 4-гидроксииндола, а затем 15,0 г (— ) -эпихлоргидрина, после чето продолжают перемешивать 14 час при комнатной температуре. Далее экстрагируют реакционную смесь 4 раза при помощи хлористого метилена и выпаривают соединенные, высушенные сульфатом магния органические слои при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 120 мл диоксана и 60мл изопропиламина и нагревают 20 час до 80 С, после чего выпаривают досуха при пониженном давлении, встряхивают 3 раза с уксусным эфиром и 1 н. водным раствором винной кислоты и к соединенным виннокислым слоям прибавляют 5 н. натровый щелок до щелочной реакции. Затем экстрагируют 3 раза хлористым метиленом и выпаривают соединенные, высушенные сульфатом магния органические фазы при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле, фильтруют, выпаривают фильтрат и кристаллизуют остаток

3 раза из бензола. Полученный (— )-4-(2-гидрокси-3-изопропиламинопропокси) -индол плавится при 89 — 91 С, (а) о — — — 4,2 (с = 5,3 в метаноле). (— ) -4- (2-Гидрокси - 3 - изопропиламинопропокси) -2-метилиндол, (а) и = — 3,8, используя 4-гидрокси-2-метилиндол, (— ) -эпихлоргидрин и изопропиламин (— ) -4- (2 - Гидрокси-3-изопропиламинопролокси) -З-метилиндол, (а) о = — 4.5, применяя

4-гидрокси-3-метилиндол, (— ) -эпихлоргидрин и изопропиламин (— ) -4- (2-Гидрокси - 3 - трет-бутиламино20 о пропокси) -индол, (а) o = — 4,1, используя гидроксииндол, (— ) -эпихлоргидрин и третбутиламин (— ) -4- (2-Гидрокси-3-трет - бутиламинопропокси)-2-метилиндол, (а) о = — 4,9 при взаимодействи и 4-ги дрокси-2-метилиндола, (— )эпихлоргидри на и трет-бутилам ипа

Зо

4 (— ) -4-(2-Гидрокси-3-трет - бутиламинопроIiGKcH) -3-метилиндол (а) g = — 4,3, используя

4-гидрокси-З-метилиндол, (†)-эпихлоргидрин и трет-бутиламин.

Пример 2. (— ) 4-(2-Гидрокси-3 - изопролиламинопропокси) -индол получают по примеру 1, но вместо (†)-эпихлоргидрина применяют (†)-эпибромгидрин. Целевой продукт идентичен с соединением, полученным в примере 1. Т. пл. 89 — 91 С (после трехкратной кристаллизации из бензола), (а) о = — 4.2 (с = 5,3 в метаноле).

П р и.м ер 3. (— )4-(2-Гидрокси - 3-изопропиламинопропокси)-индол.

Аналогично примеру 1 4-тидроксииндол подвергают реакции обмена с (†)-эпихлоргидрином в водном растворе гидроокиси натрия в атмосфере азота, после чего продукт реакции нагревают с N-бензилизопропиламином в диоксане в течение 20 час до 80 С. Затем

15 г полученного продукта растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г палладиевого катализатора (5% на окиси алюминия),при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Далее фильтруют от катализатора, выпаривают остаток при пониженном давлении досуха и растворяют его в бензоле. Затем снова фильтруют, выпаривают фильтрат и кристаллизуют остаток 3 раза из бензола. Полученный (— )-4-(2гидрокси-3-изопропиламинопропокси) - индол идентичен с продуктом, изготовленным по примерам 1 и 2. Т. пл. 89 — 91 Т (после трехкратной кристаллизации из бензола), (а)о = — 4,2 (с = 5,3 в метаноле).

Предмет изобретения

Способ получения левовращающих производных индола общей формулы где Ri и R — водород или метил, и их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R> — водород или метил, подвергают взаимодействию с левовращающим эпихлор (или бром)-гидрином в щелочной среде, например в растворе водной щелочи, в атмосфере инертного газа, например

352461

6 сн, R, — NH — С вЂ” CH, XR где R — водород или метил;

Кз — водород или бензил, Составитель С. Дашкевич

Редактор 3. Горбунова Техред А. Евдонов

Корректор Л. Чуркина

Заказ 655/10 Изд. № 1860 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 азота, с последующей обработкой полученного соединения амином общей формулы в среде инертного органического растворителя, например в диоксане, бензоле, высшем спирте, при температуре 50 †1 С с дальнейшим отщеплением бензила в случае, если

5 Кз — бензил, посредством гидрирования в среде инертного растворителя, например в спирте, уксусной кислоте, тетрагидрофуране, воде, в присутствии палладия как катализатора и выделением целевого продукта или перево10 дом его в соль известным способом,