Способ получения пенициллинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ссАТЕИТУ

Союз Советскик

Сопиалистическик

Республик

Зависимый от патента №. 1. Кл. С 074 99 16

Заявлено 26Л 11.1968 (№ 1260751/23-4) Приоритет 28ХП,1967, ¹ 656669, США

Кс.зитет по делатл

is:ëñåiàêèé и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.1.1973. Бюллетень ¹ 8

УДК 547.789.07(088.8) Дата опубликования описания 22Х.1973

Авторы

v=-обретенпя

Иностранцы

Гарви Юджин Элберн, Дональд 10джин Кларк, Норман Говард Грант и Питер Байром Расселл (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

Иностранная фирма

«Американ Хоум Продактс Корпорейшн» (Сосднненныс Шта гы Америк|1) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Ri

NHg

СООН (СН2)п

R) 10 (.Hg

С ОЫН вЂ” ("H — СН (-! ! CHз

Q — g — СН "ООН

О

Изобретение относится к области получения новых производных пенициллина, обладающих широким спектром бактерицидной активности, не уступающей активности известных пенициллинов, т. е. соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения N-ацилпроизводных пенициллина путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом, таким как кислота или ее ангидрид.

Предложен способ получения пенициллинов общей формулы где К и Rz имеют одинаковые или различные значения: водород, низший алкил или алкоксил, содержащие от одного до шести атомов углерода, арил, арилоксигруппа;

n= l — 2, основанный на известной реакции.

Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее сплильное производное или ее соль подвергают взаимодействию с аминокислотой общей формулы А где R>, Кз, п имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как ангидрид, соответствующий

Х-карбоксиаминокарбоновой кислоты, или ан15 гидрид, или смешанный ангидрид аминокислоты А, в которой аминогруппа защищена трифенилметнлом или группой ЯзОСΠ—, где Язв аллил, незамещенный или замещенный бензил или фенил, или галоидангндрид этой кислоты.

20 В случае использования ангидрида N-карбоксиаминокарбоновой кислоты процесс желательно проводить при рН 6 в присутствии основного конденсирующего средства в среде водного растворителя.

25 Прн использовании снлильных производных

6-амннопенициллановой кислоты процесс предпочтительно вести в среде растворителя, тако367605

3 го как тетрагидрофуран, диметилформамид, в присутствии основания, например триэтиламина. В этом случае надо избегать присутствия воды или спиртов. Процесс ведут также и в токе азота. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

При необходимости имеющиеся защитные группы удаляют общеизвестными приемами, например гидролизом или алкоголизом удаляют силильную группу, гидрогенолизом удаляют трифенилметильную группу или группу

Ra — ОСΠ—, где Кз — имеет вышеуказанные значения.

В качестве силильной группы используют группу, имеющую формулу бR5 — Si — R,, ",р где R5, RI;, R; имеют одинаковые или различные значения †низш алкил, циклоалкил, арил-низший алкил.

Используемый в качестве ацилирующего агента ангидрид N-карбоксиаминокарбоновой кислоты имеет общую формулу где RI, R, п имеют вышеуказанные значения, может быть получен путем взаимодействия аминокислоты А с фосгеном. Аминокислота может быть получена нагреванием соответствующего производного тетралона или индандиона с карбонатом аммония и цианидом щелочного металла, с последующей обработкой гидантоина гидроокисью щелочного или щелочноземельного металла.

П р и мер 1. 6-(Индан-2-амино-2,2-карбоксамидо) -пенициллановая кислота.

А. Приготовление 2-инданона. 325 мл муравьиной кислоты, 43 мл воды и 70 мл 30%-ной перекиси водорода смешивают и нагревают до 35 С в течение 15 мин. 3а 2 час добавляют 58,1 г свежеперегнанного индена, поддерживая температуру 34 — 36 С с помощью охлаждающей водяной бани. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 час при той же температуре, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Для удаления активных кислородных соединений добавляют 10,6 г шестиводного сульфата железа в 53 мл воды, а затем раствор сконцентрируют в вакууме до 170 мл. К остатку добавляют раствор 140 мл концентрированной серной кислоты в 860 мл воды и отгоняют

200 мл дистиллата, который экстрагируют тремя порциями по 100 мл хлористого метилена. Экстракты объединяют, промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до получения масла, которое кристаллизуется; т. пл. 57 — 59 С; выход 67%.

4

Б. Приготовление 2-инданонгидантоина.

22,5 г 2-инданона (0,17 моль), 48,5 г одноводного карбоната аммония (0,425 моль) и 16,3 г цианата калия (0,25 моль) смешивают в 210 мл формамида и нагревают в бомбе, рассчитанной на давление, при температуре 100 С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 600 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2 при тщательном вентилировании. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат; т. пл. 255 — 257 С; выход 46,5 г. Продукт очищают при растворении в 5%-ном водном растворе едкого натра, экстрагируют эфиром и подкисляют; т. пл. 260 — 262 С.

В. Приготовление 2-аминоиндан-2-карбоновой кислоты. 55,75 г (0,273 моль) 2-инданонгидантоина, 215 г (0,685 моль) восьмиводной гидроокиси бария в 300 мл воды нагревают в бомбе при температуре 200 С в течение 20 час.

Давление достигает 17,5 кг/слР. Смесь, полученную при гидролизе, подкисляют концентированной соляной кислотой до рН 2, нагревают до кипения, обрабатывают Дарко-С-60 и фильтруют. К фильтрату добавляют при перемешивании 38 мл концентрированной серной кислоты, а суспензию нагревают и фильтруют.

Осадок сернокислого бария промывают горячей водой и объединенные фильтраты упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл воды, доводят рН до 4,5 водным раствором едкого патра и охлаждают, сушат. Дополнительное количество продукта получают при концентрировании маточного раствора. Выход основного продукта 12,2 г; т. пл. 309 †3 С, дополнительно 3,8 г; т. пл. 291 — 293 С.

Г. Приготовление 2-аминоиндан-2-карбоновой кислоты. 11,9 г (0,068 моль) 2-аминоиндан2-карбоновой кислоты смешивают с 250 мл безводного диоксана, и в смесь подают фосген до температуры 90 С. Температуру на этом уровне поддерживают в течение 2 час, барботируя через раствор фосген. После прекращения чодачи фосгена реакционную смесь продувают безводным азотом при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают с гексаном и фильтруют. Выход 12,0 г (89%); т. пл. 123 — 125 С. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном.

Выход 8 г (59%); т. пл. 156 — 157 С.

Д. Получение б-индан-2-амино-2-карбоксиамадопениаиллановой кислоты. 5 г ангидрида

N-карбоксииндан-2-амино-2-карбоновой кислоты добавляют при перемешивании к раствору, содержащему 5,6 г 6-АПК в 100 мл воды и доводят рН до 6,0 триэтиламином. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, рН 5, отделяют нерастворимый продукт. После сушки в вакууме при комнатной температуре продукт весит 6,6 г.

Вычислено для CIIIH IN30

Н 6,1; N 10,2.

Найдено, %: С 52,6; Н 6,0; N 10,1.

367605

15

50 -- eH3 соын — сн — c í с

1 ! "-нз с — v — сн-соон ф о

g n

Пример 2. В соответствии с процедурой примера 1 готовят 2-ипданоны или 1,2,3,4-тетрагидронафтаноны и соответствующие гидантоины, карбоновые кислоты и конечные ангидN-Карбоксиаминоангидрид

2-Амина-1,2,3,4 - тетрагидро-6-метокси-2-нафтойной кислоты

2-Амино-1,2,3,4 - тетрагидро-7 - этокси-2-нафтойной кислоты

2-Лмино-1,2,3,4- тетрагидро - 3,6 -диметил-2наф1ойной кислоты.

2-Амино-4- фенил-2 - индан-карбоновой кислоты

2-Амино-3-фенокси-2- индан-карбоновой кислоты

2-Лмино-4-бутил-2 - индан - карбоновой кислоты

Пример 3. 6-(Инден-2-амино-2-карбоксаамидо) -пенициллановой кислоты.

Карбобензоксихлорид (8,5 г) и 1 н. гидроокись натрия добавляют по каплям одновременно к перемешанному раствору индан-2-карбоновой кислоты в 1 н. гидроокиси натрия (50 смз) при 0 С. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при

0 С, а затем ему дают возможность достичь комнатной температуры в течение дополнительных 30 яин. Водный раствор промывают простым эфиром (2Х100 см ) и добавляют к

5 н. соляной кислоте (10 см ). Отделенное вещество собирают, промывают водой и сушат в вакууме. К охлажденному льдом раствору сухого карбобензоксиамино производного (15,6 г) и триэтиламина (8,3 см ) в безводном диоксане (400 смР) добавляют этилхлорформат (4,8 см ). Смесь перемешивают при 0 С в течение 5 мин. Полученную смесь обрабатывают охлажденным льдом раствором 6-аминопенициллановой кислоты (13 г) в 3 -ном растворе бикарбоната натрия (400 см ). Смесь выдерживают при 0 С на протяжении добавления и дают ей возможность достичь комнатной температуры в течение 1 часа. Водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой, и промежуточную пенициллановую кислоту экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат, упаривают, а остаток растворяют в воде (150 см ) при добавлении достаточного количества гидроокиси натрия. Данный раствор добавляют к водной суспензии (125 см ).

30 палладия на карбонате бария (25 г) и встряхивают в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении в течение

1 час. Суспензию фильтруют и доводят до рН

5,8. После перемешивания фильтрованием собирают целевой продукт (3,5 г).

Пример 4. 6- (Индан-2-аминокарбоксамидо) -пенициллановая кислота.

4,3 г (0,02 моль) б-аминопенициллановой кислоты смешивают с 14,5 г (0,1 моль) N-тририды N-карбоксиаминокислот и последние, как показало ниже, подвергают взаимодействию с

6-ЛПК до образования соответствующих пенициллиновых продуктов, показанных ниже.

Полученный продукт пенпцпллановой кислоты

6- (2-Лмино-1,2,3,4 - тетрагидро-6-метокси-2нафтамидо) -пенициллановая кислота б- (2-Амина-1,2,3,4 — тетрагидро - 7-этокси-2нафтамидо) -пенициллановая кислота

6- (2-Лмино-1,2,3,4 - тетрагидро-3,6 - диметил2-нафтамидо) -пенпцпллановая кислота

6- (Индан-2-амино-4 - фенил-2 - карбоксамидо)-пенициллановая кислота

6- (Индан-2-амино-3-фенокси-2 - карбамидо)пенициллановая кислота

6- (Индан-2 — амино-4- бутил-2 - карбоксамидо)-пенициллановая кислота метилсилилдиэтиламина и нагревают при перемешивании, через реакционную смесь пропускают медленно поток сухого азота. При 60—

70 С происходит быстрое растворение 6-аминопенициллановой кислоты, а при 80 С жидкость начинает отгоняться. Через 20 лаан температура постепенно поднимается до 150 С и поддерживается на данном уровне в течение 5 мин для завершения реакции. Общее время реакции составляет 45 мин, Реакционной смеси дают охладиться до 80 С, после чего все летучие компоненты отгоняют, окончательно в вакууме, оставляя маслянистый остаток. Данный остаток растворяют в метиленхлориде (50 см ) содержащем N,N-диметиланилин (3 г) и обрабатывают 2-аминоиндан-2-карбоновой кислотой NCA (4,5 г). Реакционную смесь подвергают перемешиванию в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают ледяной водой (1О слР). Водную часть собирают и доводят до рН 5,8. После перемешивания фильтрованием собирают целевой продукт.

Предмет изобретения

1. Способ получения пенициллинов общей формулы

Ri где R< и R имеют одинаковые или различные значения — водород, низший алкил или алкоксил, содержащие до шести атомов углерода, арил, арилоксигруппа, п=1 — 2, oTëè÷àþöèéñÿ тем, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее силильное производное, или ее соль подвергают взаимодействию с аминокислотой общей формулы А

367605

R1

NH2

С00Н

Ы„

Составитель С. Иолякова

Техрсд Л. Грачева

Корректор Е. Миронова

Редактор Л. Герасимова

1ка >1 8 !!аq. K. !93 Тиран; 5 3 Подписное !!.!!1!!П!" Комитета по деда.,. паобретений и открытий прн (;îâåòå Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб.. д. 4,5

Тппогр .фия, пр. Сапунова, 2

А где R, 14, и имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как ангидрид соответствующей !

,-карбоксиаминокарбоповой кислоты, или ангидрид пли смешанный ангидрид вышеуказанной аминокислоты Л, в которой аминогруппа защищена трифенилметилом или группой

R„OCO —, где Ка — аллил, незамещенный или замещенный бензил или фенил, или галоидангидрид этой кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае использования ангидрида N-карбоксиаминокарбоновой кислоты процесс ведут при рН б.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс с силильным производным 6-амино10 пспициллаповой кислоты ведут в среде расти;рителя, например диметилформамида, тетрагидрофурана.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре окружающей

15 среды.