Способ получения производных амидинопенициллановой кислоты

 

ч

Союз Советских

Социалистических

Республик

К flAfRHtv

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 99, 14

Заявлено 09.Х1.1970 (№ 1489793/23-4) Приоритет 11 XI.1969, № 55209,69, Великобритан >я

08Х11.1970, № 33211/70, Великобритания

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.789.07(088,8) Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 6Х1.1974

Автор изобретения

Иностранец

Франц Иоганнес Лунд (Дания) Иностранная фирма

<4Ловенс Кемиске Фабрик Продукционсакциезельскаб» (Дания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДКЫХ

АМИДИИОПЕИИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

В

g— - CH-B l

Изобретение относится к способу получения новых, производных пенициллановой кислоты, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения производных

6-иминопенициллановой .кислоты с алифатическим или ароматическим альдегидом.

Предлагаемый способ получения производных амидинопенициллановой,кислоты 00щей ф ор м улы

1, З СН, 5 — ЯС= К CHз

12 )Г4

CORD где R и R — незамещейные или замещенные алифатические радикалы, содержащие 1 — 7 атомов углерода, фенил, бензил или а-хлорбензил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклогексилметил или бо рнил, фурфурил, или R и R2 вместе с атомом азота представляют собой пирролидил, .пи перидил, метилпиперидил, гексагидроазепинил, гексагидроазоцинил, 1,2,3,4- тетравидроизохинонил- 2- ил, 4метилпиперазинил-1-ил, 4-морфолинил, 4 -диметилкарбамилпиперазиппл,.

Кз — незамещенный или замещенный гидроксил, или их солей основан на известной реакции и заключается в том, что соединение общей формулы

5 где Кз имеет вышеукаазнные значения, илп его силильное,производное обрабатывают реакционноспособным производным амида или тиоамида общей формулы в которой R и К вЂ” как указано выше;

R4 —,кислород или сера, с последующим отщеплением защитной группы, если она имеется, и выделением продуктов в свободном виде и.ти в виде соли, или расщеплением сложной эфирной группы, известными приемами.

Реакцию проводят в,инертном органпчез0 ском растворителе, например в эфире или

406362

15

3

I хлороформе, при охлаждении и:в,присутствии по к райней мере одного эквивалента третичного амина,,например, триметиламина, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина или

Х-метилморфолина.

В качестве реакционноспособного производного амида,или гиоамида обычно используют .ацеталь, галоидангидрид или комплекс,ный диалкилсульфат амида. Используя два или больше эквивалентов третичного амида, получаемое производное амидинопеницилла.но вой кислоты можно превратить в соль.

Время реакции за висит от используемых реагентов, температуры и растворителей. Если в исходном соединении Кз — гидроксил, то рекомендуется защищать карбоксильную группу, получая сложный триметилсилило вый или диметилсилиловый диэфир. Эту реакцию рекомендуется,про водить при использовании в качестве реагента ацеталя амида. Получение силиловых эфиров 6-аминопенициллановой кислоты известно из литературы. Силиловые эфиры 6-аминопенициллановой кислоты рекомендуется расщеплять гидролизом или алкоголизом в мягких условиях.

Продукты реакции очища от IH выделяют обычными способами как в свободном состоянии, так .и в виде солей, для получения которых используют фармацевтически приемлемые кислоты, например соляную, фосфорную, азотную, п-толуолсулыфоновую, уксусную, проп ионовую, лимонную, винную и малеиновую. Если R, — гидроксил, то продукты реакции можно выделить в виде амфоиона и7H в виде сол и, например в виде солей щелочного металла, аммония,или аминов, или солей с сильными кислотами.

Производные амидинопенициллановой кислоты в зависимости от имеющихся заместителей могут быть выделены в виде различных изомерных форм.

Свободные кислоты (К вЂ” — ОН) можно также получать из некоторых сложных эфиров ферментативным гидролизом или гидротено Ièço!÷ в мягких условиях или другими способами, известными из литературы.

Исходные вещества (амины) образуются прои этерификации 6-аминопеницяллановой кислоты,или ее б-трифенилметилпроизводных, от которых отщепляют трифенилметильную ,группу после реакции, !НВ затрагивая лактамное кольцо. Их можно также получать при этерифика ции пениц илл инов, обычно применяемых в промышленности, после чего ацильный остаточек отщепляют химическим или ферментативным способом.

Галоидангидриды амидов, чаще все го хлор- или бромангидриды, получают при обработке,амидов галоидирующими средствами, предпочтительно такими, которые в процессе реакции образуют газообразные побочные продукты, например фосгеном, галоидангидридами щавелевой кислоты, тионилгалоидидом. Реакцию,про водят в инертном о рганическом растворителе, например в эфире или

Зо

65 в толуоле, в .которых галоидангидрид амида в .болышинстве случаев не раст вор яется, и его можно отфильтровать после завершения реакция. Галоидангидриды амидов гигросколичны и сравнительно, нестойки, поэтому их рекомендуется применять на следующей стадии без очистки.

Кислые комплексные ами ды диалк илсульфатов можно получать при обработке амидов диалкилсульфатом, предпочтительно диметилсуль фатом, в известных условиях. При обработке комплексных иислых амидов диалкилсуль|ф arra .низшим алкоголятом натрия, например .метилатом натрия, образуются кислые ацетали амидов общей формулы в которой R и Rq — как указано выше; R„.— ,низший алкил.

Кислые тиоамиды, на пример галоидалкилтиоамиды, получают .при обработке галоидалкилом, например .йодистым алкилом, соответствую щих aìèäîâ.

Во всех приведенных цримерах;используют хлороформ, не содержащий спирта. П;p!z м е р 1. Триметилацетоксиметил-6((гексагидро-1Н-азепин - 1-ил)-метиленамино)пе,нициллат.

В .раствор 12,7 г N-формилтексаметиленимина (т. кип. 111 — 120 СИО мм) в 250 мл сухого эфира при перемеш|ивании и охлажденйи по каплям добавляют раствор 8,5 мл xJIoipaHгидрида uraeeлевой кислоты в 50 мл сухого эфира,,перемешивают в течение ночи, хлорангидрид амида отфильтровывают, промывают сухим эфиром и,помещают в э ксикатор.

27,5 г п-толуолсулыфоната триметилацетоксиметил-б-амино пеницилата суспенди1руют в

1500 л л этилацетата при непрерывном лереме1ш ивании и охлаждении на ледяной бане, добавляют 950 мл охлажденного льдом

2% -ного водного раствора бикарбоната натрия, овделяют этилацетатный слой, перемешивают с 750 л л ледяной воды, содержащей

25 л4л 2%-ного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульф,атом магния при 0 С, фильтруют и упаривают досух а. в вакууме.

К оста тку п риливают раствор 15,5 мл сухого триэгиламина в 75 мл сухого хлороформа, при — 20 С добавляют 10 г полученного хлоран гидрида амида, растворенного в 75 мл сухово хлороформа, выдерж и вают 0,5 час прл — 20 С и нагревают до 0 С в течение 15 мин.

Раствор упа ри вают,досуха в вакууме, перемеш ивают остаток с 750 мл эфира, хлоргидрат триэтиламина и фильтрат упаривают досуха в вакууме, перекристаллизовывают осадок из смеси 200 мл а цетона и 150 мл воды, затем из циклогексана,и получают аналитически чистый целевой продукт, т. пл. 118,5—

119,5 С; (а)о = +231 (с=1, 96%-ный этанол).

406362

П р,и м eip 2. Хлоргидрат триметилацетоксиметил-6- (М, N - диметилформамидино-N )пенициллата.

Раствор 5,8 г хлордиметилформахгидинилхлорида в 40 мл сухого хлороформа, добавляют по каплям при (— 30) — (— 40) С и переме шивании к раствору 13,3 г триметилацет оксиметил-6-аминопенициллата m 12,4 мл триэтиламина  75 мл сухого хлора форма, нагревают до 0 С,в течение 1 час, упаривают в вакууме и оорабатывают остаток 200 мл сухого эфира. После отделения хлоргидрата вриэтиламнна упаривают в вакууме фильтрат, растворяют маслянистый остаток в 40 мл изапро панола, при 0 С и перемешивании по каплям добавляют 4 мл 9 и. раствора хлористого водорода в изопропаноле и затем 150 мл эфира. После,фильтрования,,промывания эфиром и,перекристаллизации из смеси ацетон — эфир получают аналитически чистый продукт, т. пл.

146 С; (а)о =+209 (с=1, 96%-ный этанол).

Пример 3. Оксалат цианометил-6- (N, Nдиэтил ф ор м а лидино-N ) -,п ен ицилл ата.

К,перемешиваемой суслензии 43,3 г 6-аминопенициллановой кислоты в 400 мл диметил,формамида при комнатной температуре добавляют 35 мл триэтиламина и 25,5 мл хлорацетонитрила, перемешивают 24 час, разбавляют 400 мл этилацетата и фильтруют. Осадок разбавляют 800 мл этилацетата, экстрагцруют 4х200 мл воды, высушивают над сульфа том магния, фильтруют, при перемешивании добавляют 320 мл 0,5 М раствора гг-толуолсульфокислоты в этилацетате, отфильтровывают осадок H промывают этилацетатом и эфиром. После перекристаллизации из смеси метанол — этилацетат 1получают бесцветный аналитически чистый и-толуолсульфонат цианометил-б-аминопенициллата, т, пл. 154,5—

156 С (разл.); (а)о =+146 С (с=1, 96%-ный этанол).

Раствор 1,7 мл хлорангидрида щавелевой .кислоты в 10 мл сухого эфира медленно добавляют при 0 С и переме шивании к раствоspy 2,2 мл диэтилформамида в 50 лгл сухого эфира, перемешивают 45 мин, быстро фильтруют на путч-фильтре, п ромывают осадок сухим эфиром,и хранят в эксикаторе. Получают хлордиэтилфо рмамидинилхлорHp,.

Цианометил-6-аминопенициллат, вы деленный аналогично примеру 1 из 4,7 г его и-толуолсульфоната, растворяют в 15 лгл сухого хлороформа,,добавляют 3,1 лгл сухого триэтиламина и охлаждают до 30 С. Медленно при перемешивании дооавляют раствор 1,7 г неочищенного хлорангидрида амида в 15 мл сухо го хлороформа, в течение 45 мин нагревают до 0 С, упаривают раствор .в вакууме и растворяют остаток в 200 л л эфира. После фильтрования и упа ривания фильтрата в вакууме растворяют остаток в 200 мл эфира и фильтруют через диатомитовую землю («Dicalite»).

К фильтрату при перемешивании постепенно добавляют раствор 0,85 г безводной щавеле5

55 вой кислоты в 50 мл эфира, верхний слой жидкости декантируют,,перемешивают осадок с новой, порцией эфира, фильтруют, перек ристаллизовывают из смеси ацетон — эфир и получают аналитически чистый целевой продукт, т. пл. 121 — 122,5 ; (а)о — — +214 (с=1, 96%-ный этанол). ,П р,и м еip 4. Хлоргидрат у-,фенилпропил6-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино)пенициллата.

К перемешиваемой суспензии 21,6 г 6-аминопенициллановой .кислоты в 200 лгл диметилформамида добавляют при комнатной температуре 11,4 мл приэтиламлна и 22,0 г 1-бромфеннл п1ропана, перемешивают 18 час, добавляют

200 мл этилацетата и фильтруют. Фильтр ат разбавляют 400 мл этилацетата, экстрагируют

4><100 мл воды и высушивают,над сульфатом магния, После упаривания в вакууме маслянистый остаток растворяют при перемешиванинн и охлаждении льдом в смеси 200 лгл воды и 200 мл эфира, добавляют разбавленную соляную кислоту до,рН 3 — 4. Водную фазу отделяют,,подщелачивают бикарбонатом натрия до рН 7,5 и экстратируют эфиром. После высу шивания эфир упаривают в 1вакууме и получают маслянистый остаток неочищечного у-фенилпропил-6-а минопеяпциллата.

2,2 г полученного неочи щенного продукта и 2,0 мл сухого триэтиламина растворяют в

15 мл сухого хлороформа, охлаждают до — 60 С при перемешивании, медленно добавляют раствор 1,2 г хлоранги д|рида амида (см. пример 1) в 10 мл сухого хлороформа, нагревают,до 0 С в течение 1 час, упаривают,в вакууме, растирают с 80 лгл эфира, отфильтровьгвают образующийся осадок, экстрагпруют фильтрат 80 мл воды прп перемешивании и охлаждении льдом, доводят рН водной фазы до -3. Водную фазу отделяют, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстраги руют эфиром. После высушивания эфир упаривают в

IB а кууме.

Маслянистый остаток растворяют в 10 мл изопропанола и оораоатывают 0,35 мл 9 и. раствора сухого хлористого водорода в пзопропаноле при перемешиванин и охлаждении льдом. Осадок о|тфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола.

После двухкратной перекристаллизации из смеси метанол — эфир получают аналитически чистый целевой продукт, т. пл. 163,5 C; (а „= + 201 (.с = 1, 96% -ный эта нсл) .

Пример 5. 6-((Гексагидро-! Н-азепин-1ил) -метиленамино)-пенициллановая кислота.

Раствор 4,6 г хлорангидрида амида (см. приме р 1) в 20 лг.г сухого хлороформа медленно ири перемешивании и охлаждения до — 70 С добавляют к раствору 7,2 г триметилсилил-6аминопенициллата,и 3,5 мл триэтиламина в

50 лг г сухого хлороформа, нагревают в течение 30 лгин до 0 С, упа ри вают раствор досуха в вакууме и растирают с сухим эфиром.

Фильтрат разбавляют 200 мл эфира, отфильт406362 ровывают и,промывают его сухим эфиром.

Фильтрат добавляют 200 мл эфира, при перемешивании и 0 С,добавляют по каплям

2,8 мл бутанола, перемешивают 15 мин, отфильтровывают осадок, промывают эфиром и высушивают..Получают белый аморфный ггорошок, расгворимый в .воде. При хрсматогра.фировании на бумаге ватман и 1 в системе н-бутанол — этанол — вола (4 . 1: 5) R; составляет 0,5.

Пример 6. Хлоргидрат бутил-б- (М, Nдпэтилформамидино-N ) -пенициллата.

К перемешиваемой суспензни 21,7 г 6-аминопенициллановой кислоты в 200 м г:ли Iåòèëформамида при комнатной температуре добавляют 16,8 мл триэтиламина, 21,4 мл H-бутилбрсмида н .каталитическое количество йодистого триэтиламмония, перемешивают 24 час при комнатной температуре, добавляют 200 ял этплацетата и фильтруют. Осадок промывают этилацетатом, разбавляют фильтрат 400 мл этнлацетата, эксграгируют 4х100 мл воды и высушивают над сульфатом магния. После упар ивания в вакууме красноватое масло при перемешиваиии и охлаждении льдом растворяют в 250 мл воды,,доводят рН до 3,5, медленно добавляя разбавленную соляную кислоту, водную фазу отделяют, фильтруют. полщелачивают бикар бонатом натрия,до рН 7,5 и экстрагируют 200 мл эфира, После сушки нал сульфатом магния эфирный слой при охлаждении и перемешивании обрабатывают раствором 9,5 г а-голуолсульфокислоты в 250 мл эфира, отфильтровывают осадок и,промывают эф иром. Т. пл. 139 — 140 С.

Бутил-б-аминопенициллат, полученный а.галогично примеру 1 из 4,9 г а-толуолсульфоната, растворяют.в 15 мл сухого хлорофор ма, добавляют 3,1 мл сухого триэгиламина, охлаждают до — 30 С, при (— 20) — (— 30) С и перемешивании медленно добавляют раствор 1,7 г хлордиэгилформамилин хлорида в

15 мл хлороформа и нагревают в течение

45 маи до 0 С. Раствор упа ривают в вакууме, растирают остаток в 200 мл эфира, триметил;::мснийхлори д отфильтровывают, упаривают

<биль врат в .вакууме, |растворяют остаток в

"00 мл воды:и добавляют разбавленную со ляную кислоту рН 3,5. После фильтрования через «Dicalite» добавляют бикарбонат натрия ао ipH 7,5, масляную фазу экстрагируют 200 мл эфира, высушивают и упаривают,в вакууме.

К остатку добавляют 10 мл изопропанола, при охлажлении и перемешивании вводят 1 мл

8,5 и. раствора сухого хлористого водорода в нзопрспаноле, добавляют 150 мл эфира, отделяют,продукт с т. пл. 126 — 130 С, который пер екристаллизовывают из смеси ацетон эфир;и изопропанол — э фи р. Т. пл. целевого продукта 140,5 — 141 С; (а)o =+241 (с=1, 96%-ный этанол), Пример 7. Хлоргидрат триметилацетоксимегил-6- (N Х - диметилформамидино-N )пенициллата.

10 !

25 зю

55 бю

Раствор 3,3, г триметилацетил-б-агминопенициллата и 1,2 г 1,1-диметокситримегиламина в

30 мл эфира медленно упаривают 1 час при комнатной температуре и 3 час .при 40 С. Маслянистый остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте (рН 3), ф!ильтруют, добавляют к фильтрату бикарбонат натрия (до рН

7,5), обрабатывают основание эфиром, сушат и упари вают. Маслянистый остаток растворяют в 10 мл изопрс панола, добавляют 0,36 мл

8,5 н. раствора сухого хлористого водорода в ,пзопропансле и затем 100 мл эфира. Т. пл.

143 — 146 С. ИК-спект|р идентичен подобному образцу.

Пример 8. Триметилацетоксиметил-6((гексагил ро- I Н-азепин — 1-ил) -метиленамино)пенициллат.

К раствору 3,3 г триметилацетил-6-аминопенициллата и 1,7 г N, N-диизопропилэтиламина в 35 мл сухого хлороформа при 0 С добавляют 2,5 г комплекса диметилсульфата с

N-формилгексаметиленимином, выдерживают

20 час при 0 — 5 С, упаривают, перек ристаллизо вывают остаток;из смеси ацетон — вода и получают целевой п родук т, т.,пл. 115 — 117 С.

ИК-спектр аналогичен подобному образцу.

П р и м eip 9. Хлоргидрат тримегилацетоксиметил-б-((гексагидро — IН - азепин-1-ил) -метиленамино)-пенициллата.

36 г свободного основания суспе ндируют в 165 мл изопропанола при перемешивании и охлаждении льдом, добавляют 9,7 мл 8,5 и. раствора сухого хлористого водорода в изопропаноле, затем 350 мл эфира, фильтруют, перекристаллизовывают из смеси метанол— .липзопропиловый эфир и получают аналитически чистый продукт, т.,пл. 172 — 173 С; (а)с =+2!9 (с=1, 0,1 н. соляная кислота).

Пример 10. Йодгидрат триметилацетил6-((гексагилро-I Н - азепин-1-:ил) -метиленамино)-пеницилл ага.

К раствору 2,6 г вышеуказанного хлоргилрата в 15 лл воды;добавляют 0,8 г йодистого ,натрия в 5 мл воды. Осадок отсасывают, промывают .водой и высушивают. После перекристаллизации,из смеси изопропа нол — эфир и этанол — эфир получают аналитически чистый продукт, т. пл. 153 —,154 С; (а)с =+182 (с=1, 96% -.ный этанол) .

Пример 11. Р, Р, Р-Трихлорэтил-6-((гексагилро - IH азепин-1-ил)-мепиленамино)-пеницил -ат.

К раствору 11,1 г пятихлористого фосфора з 110 мл сухого хлороформа добавляют при перемешивании 12 мл хинолина. При — 20 С .добавляют 14,8 г Р, Р, Р-трихлорэтилбензилпенициллата, перемешивают 20 мин при — 15 С, в течение 2 — 3 чин при — 40 С добавляют 37 мл н-прспанола, и выдерживают 15 мин при этой температуре. При перемешивании и охлаждекии льдом выливают раствор в смесь 330 мл петролейного эфира, 88 мл насыщечного водного раст|вора хлористого натрия и

16 л л воды, вводят затравку,и переме406362

10 шивают 30 лин. Водную фазу удаляют, осадок отделяют, промываюг,небольшим количеством изопропанола и эфиром и получают хлоргидрат Ф, Ф, Р-трихлорэтил-б-амкнопеHèциллата, (n)n + 153 (с=- l, 0,1 и. соляная кислота). Аналитически чистое соединение получают при .взаимодействии свободного основания, полученного при обработке бикарбонатом натрия, с хлористым водо родом,в изопро|паноле. После перекристаллизации,из смеси 2 этанол — эф|ир т. пл. 153,5 — 155,5 С; (а)5 =+

+ lб0 (c= l, 0,1 н. соляная кислота).

Раствор 1,0 г «лорамида (см. пример 1) в 15 лл чистого хлороформа при — 20 С и перемешивании медленно добавляют к раствору

1,9 г полученного неочищенного сложного эфира и 2,2 лл триэтиламина в 15 лл чистого хлороформа, .нагревают до 0 С з течение

45 лин, упаривают раствор в вакууме, растирают остаток со 100 лл эфира и отфильтровы вают осадок, Фильтрат упаривают в вакууме, маслянистый остаток растирают с 50 лл воды, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетон — вода .и,изопропанол — вода. Т. пл. 99 — 101 С; (а)о =+214 (с= l, 96%-ный этанол).

Пример 12. Гидрат-б(М, N-ди-н-,бутилформа мидино-N ) -пеницилла новой кч!слоты.

Раствор 4,9 г N- (диметоксиметил) -дибутиламина в 100 лл сухого эфира при — 30 С и ,перемешивании медленно, добавляют к раствору 7,0 г триметилеилил-6-аминопенициллата:в 500 лл эфира, нагревают 30 лин до 0 С, в течение 10 мин добавляют 25 лл воды, объединенные водные фазы сушат вымораживанием, образующиеся твердые частицы растирают с 10 лл воды при 0 С, фильтруют и высуш и вают на воздухе. Т. пл, 106 С (разл). (а)й =+261 (с=1, 0,1 и. соляная кислота).

Пример 13. Дигидрат хлоргидрата б((гексагидро-1Н - азепин-1-ил) -метиленамино)пенициллановой кислоты.

Раствор 4,3 г хлоргидрата бензил-б-((гексагидро-1Н вЂ” азепин-1-ил) -метиленамино)-пениц|иллата в 70 лл метанола гидрируют 21 лин на катализаторе — палладий .на угле (10%, 4,3 г) при комнатной температуре и давлении водорода 1 атл. После отделения катализатора упаривают фильтрат в вакууме, маслянистый:остаток растворяют в 28 лл 95%-ного изопропанола, фильтруют через «13icalite», ;промывают 15 лл изопропанола,,добавляют

50 лл диизопролилового эфира, отфильтро вываю т осадок, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают на воздухе. Т. пл. 87—

89 С (разл.); (u)n =+238 (c= l, вода).

П р,и м е р 14. Триметилацетокс имегил-6((гексагидро-1Н - азепин-1-ил) -метиленамино) пенициллBT.

К раствору 2,9 г N-тиоформилгексаметиленимина в 10 лл сухого эфира при перемешивании и охлаждении добавляют 1,4 лл йодистого метила, переме шивают 30 лин я фильтруют. Осадок комплекса йодистого метила с

N-тиоформилгексаметиленимнном промывают эфиром и помещают в эксикатор. Т.,пл. 120—

122 С.

К охлажденному льдом раствору 3,3 г триметилацетилметил-6 - аминопенициллата и

1,7 лл N, М-диизолропилэтиламина в 35 лл чистого хлороформа добавляют 2,9 г полученного комплекса, выдерживают 20 час при

0 — 5 С, упаривают раствор в вакууме,,перекристал.тизовывают остаток из смеси ацетон— во да и получают целевой продукт, т. пл. 119—

120 С. ИК-спектр идентичен подобному образцуу.

П р и,м е ры 15 — 46. Аналогл|чно вышеуказанным примерам получают соединения следующей формулы

20 перечисленные в таблице.

25 Во всех опытах для галоидирования испо чьзуют (C0CI) q.

Пример 47. Дигидрат 6-((гексагидро-1Назепин-1-ил)-метиленамино) - .пенициллановой ,кислоты, Диметилацеталь альдегида 1-гексаметилениминокарбоновой кис",îòû получают из комплекса N-формилгексаметиленимина с,диме.тилсульфатом реакцией с метилатом натрия, Т. к|ип. 83 — 84 C!12 лл.

Раствор 4,1 г,полученного ацеталя амида в 100 лл сухого эфира при — л30 С и перемешивании медленно, добавляют к раствору 6,8 г триметилсилил-6-аминопенициллата в 500 лл эфира, на,гревают до 0 С в течение 30 лин, 4о добавляют 300 лл воды, перемешивают 10 лин, отделяют во дную фазу, экстрагируют эфиром и сушат вымораживанием. Твердый продукт перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон, т. пл. 135 — 142 С (разл.) ..

П р,и м е р 48. 6-((Гексагидро-1Н-азепин.1-ил)-метилена мино)-пенициллановая кислота.

16,7 г хлоргидрата бензил-б-(<гексагидро1Н-азенин - 1-ил) -метпленамино)-пенициллата суеяендируют в 550 лл этилацетата при,непрерывном .перемешивании и охлаждении,на ледяной бане, добавляют раствор 14,3 г бика рбоната натрия в 400 лл воды, отделяют органическую фазу и экстрагируют 350 лл воды.

После сушки органическую фазу уларивают

55 в вакууме. Маслянистыи остаток растворяют в 150 лл метанола и гидрируют 15 лин в присутствии катализато ра —,палладия,на угле (10%, 11,4 г) при комнатной температуре и ,давлении водо рода 1 атл. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, упари вают фильтр ат в вакууме, маслянистый остаток;перекр исталлизовывают из смеси

15 лл метанола и 190 лл ацетона. Осадок отфильгро вывают, промывают 2х10 лл ацетона

5 .и высушивают в вакуум-эксикаторе. Т. Пл.

406362

С 0 с х о и юсо f и сч с.о Go f -. Go LQ о1 сч--сос е м м о1-и0 о1

О йР(-ОСОР— О-Π— — 00СО-.СОСОО О

СЧ СЧ С1 СЧ С1СЧ СЧ СЧ С1 СЧ

СЧ CD СЧ О 1 GO 1Q CD С СЧ О CD С

СС1 CD f О О СЧ С СЧ М СО

СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ

+ ++++++++т+++++++++ + + ++ + + + + + ++ + + и со

GO — e CD

00 Gfl GO CD со lс

СО Ol GO»

1» СЧ LQ М со

GO W М l 1

СЧ О сс С В

СО

М GO 1 М со г со

7 ! ! !11111!

111 1 1 11 1 1

1О

f - О сО

СО О) GO cc и Ъ LQ LQ 1.О

О СО С С»Г М М С СО СЧ М О сч». и0 Go. сч со 00 f f о1 f О LD сч

1О СО и0

СО СЧ СО О СО

СЧ ОД Г В со и0 со

Р М ис СЧ

О> Г CD СЧ—

1О lс

CD 00

LQ y

СЭ.

4и о. и о

1 о

С х о o o х

CG О о (- А.0 о

С: о о о о

Д - сс х о сс о х о о о

И (о о

М л сс с- о

0) » о

С1

1 о о х х и О о х о«

CG о м 1.3

О О О О О сп 1-О сО с„1:1 С СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ М М

С 1О,„СЧСЧСЧ,ООСОГ 1ОСЧОСЧВ --. ) 3 — CD О О м! ! ! -,=.х

Я Я Я

I ca I

I I 1

I -Ж - I 1 о л о (Я

1 11 1

A лА

1 1 1 лл

1 1 х

Р,> ) 1 1 1 1 1 1gg IUoU

O OOO O х хххххх

O О

Z х х

1 1 1 сс 1 х

ы о

f»

С1 1

5 к o о

111111 ! ! ! 3

Я А Я A

1111111111111 !са о

1 1 1 8 д

CG о о

А>С ох . С 1 В

cf- o хсао х Е» с с., «- С1

С, Gl х о о о.": o

ЕК:— х х

ill о

Gl. ( со

1 х о

1 f л CLI о 0о

1 !Ж -= х

L о х

Ея о

С, c g

СС I

Ж

Ill

» а Gl х х х о оо д «=„ » о о х

t»» (CG л И

G с» сс

l»

1 о

Cll

М о

CG а.0

Ц

Gl

CG о о

f сс и(Си о. с"

CTl .С. CG

f" о с

=ос

4 1 яя д

Сс о г о о со ожЙ о v»

С»» о с»

01 рЙ="11 -»-1!

Ц о

Х

С1

O Gl с

Ж

И(CG о й;

o c сс о

Ед (о.и

f- v х х о о

С» о оБ

::! хсп

cG = — си

o - =o o

С- Х Х 1О Со С»» О о f»

< =Я<

GL сс

=oo

CG f- Z

:Я<я

:.1 о

-1 х о - х хо

1 йс! о о.

М „ и (Я х х и сс о о- о

1о о сс» х о х

1.1 х

Б о

t о о>о =-1 о. о - 1

v х х х .о

ЕСЧ о х

I о о сЯ cf GG О

С.1

СЧ х о о о с

f»

С.1

2 о о х сс х

Ol х

= о х

ooс о си cG и CG с! х о СЧ

"хХм х

% vGcl о о с. ((Г х

-В. и о

С.1 х

Х

CLI »

Cf) х

10 -си:Я

406362

13

156 С (разл); (а)„ =+285 (с=1, 0,1 и. соляная кислота).

Пример 49. Хло ргидрат ацетоксиметил6- (N, N - диметилформамидино-N ) -пенициллата.

Ацетоксиметил - 6-аминопениц иллат, полученный из 5,1 г его и-толуолсульфоната по методике примера 1, растворяют в 30 мл сухого хлороформа, добавляют 2,8 мл сухого триэтиламина и охлаждают до — 40 С. При перемешивании и — 20 С медленно добавляют раствор 1,3 г хлордиметил формамидинийхлорида в 15 мл сухого хлороформа, в течение

45 чин нагревают до 0 С, упаривают раст1вор в вакууме и,растворяют остаток в 200 мл эфира. После фильтрования при 0 С при леремешивании доба|вляют 1,0 мл 8 и. раствора сухого хлористого водорода в изопропаноле и получают аморфный продукт.

П р и м е.р 50. Триметилацетоксиметил-6(М-эт ил-N-/ -этоксиэтилфор и ам иди но — N ) -пе,,нициллат.

N-Этил-N-Р-этоксиэтилформамид получают из соответствующего амина:и хлораля. Т. квп.

102 — 104 С/11 мм. 3,4 мл хлоранги дрида ща велевой кислоты, растворенного в 20 мл сухого эфира,,при 0 С и перемешивании медленно добавляют к раствору 5,8 г N-эпил-N-A-этоксиэтилформами да в соли сухого эфира. После,перемешивания;при комнатной температуре в течение 1 час эфир декантируют, маслянистый хлорамид дважды растирают с эфиром и хранят в эксикаторе.

Получают xëîð- (этил - р-этоксиэтил) -формамидинийхлорид.

5 г неочищенного хлорамида растворяют в

30 мл сухо го хлороформа, .добавляют по каплям к раствору 6,6 г тригметилацетил-6-àMIHHопенициллата и 7,ял триэтиламина в 30 мл сухого хлороформа при (— 30) — (— 40) С и перемешивании. Температуру повышают до 0 С в течение 45 мин, у паривают раствор,в вакууме, оораоатывают остаток 400 «z эфира, отделяют хлоргидрат триэтиламина, упаривают ф ильтрат B вакууме, мас Iÿнистый остаток растворяют в 350 мл разоавленной соляной кислоты до рН 3, фильтруют через «01сalite», подщелачи вают фильтрат бикарбонатом натрия до рН 7,5 и экстрагируют эфиром. После высушивания эфир удаляют в .вакууме и ,получают .некристаллизующийся маслянистый остаток.

H!p и м е р 51. Триметилацетоксиметил-6(Х-.бут ил-N-A - цианоэтилформамидино - N -)пеницилл ат.

N-Бутил4-фо рмамидопропионитрил получают формилированием 8-N-бутиламинопро;пионитр ила хлоралем. Т. кип. 114 — 115 С/

0,4 мм.

1,7 мл хлорангидри да щавелевой кислоты растворяют в 10 мл сухото эфира, при 0 С и вереме шивании добавляют к раствору 3,1 г

N-бутил-р-формамидопропионитрила в 30 мл сухого эфира, перемешивают 2 час при комнатной температуре, декантируют эфир, мас50

Предмет изооретения

1, Способ получения производных амидипопенициллановой кислоты оощей формулы

Я м-Нс=ю CH

p cplc

5о где R, .и R> —,незамещенные или замещенные алифатические радикалы, содержащие 1 — 7 атомов углерода, фенил, оензил или и-хлорбензил, циклопенти,л, циклогексил, циклогексилметил, циклогептил или бо рнил, фурфурил, или R, и R2 вместе с,атомом азота образуют лянистый хлор - (оутил-р-цианоэтил)-амидинийхлорид обрабатьгвают дважды свежими порциями эфира и хранят в эксикагоре.

Раствор 2,3 г неочищенного хлорами да в

15 мл сухого хлороформа,при (— 20) — (— 30) С и перемешивании добавляют ао каплям к раствор у 3,3 г триметилацетилметил-6-аминопенициллата и 3,1 мл триэтиламина в сухом хлороформе, .выдерживают 30 мин при — 20 С .и в течение 15 мин натревают go 0 С. Растворитель удаляют B:Bàêóóìå, остаток растирают ,с 200 мл эфира, отделяют триэтиламмонийхло рид, концентрируют фильтрат в вакууме до объема 50 мл экстрагируют 75 мл разбавленной соляной кислоты (рН вЂ” 3). Вод.ную фазу фильтруют через «Dicalite», ïîäùåлачивают,до рН-7,5, экстраги руют маслянистый продукт эфиром, высушивают эфирную фазу и упаривают в ваку уме. Остаток пред20 ставляет собои,некристаллизующееся масло.

H!p и м е р 52. Триметилацетоксиметил-6(N-метил-N - карбометоксиметилформамидиноN ) -пе,ницилл ат.

3,0 г фосгена в 16 мл сухого бензола медленно добавляют к раствору 2,0 г N-формилN-метилглицината в 15 мл сухого бензола при

0 С и пе ремеши вании, оставляют на ночь при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток хлор-(метил карбоЗ0 метоксиметил) -формамидинийхлорида дважды растирают с эфиром и хранят в эксикато ре.

Раствор 2,4 г неочищенного хлорамида в

15 мл сухого хлороформа медленно добавляют к раствору 3,3 г триметилацетилметил-6аминопенициллата и 3,4 мл триэтиламина в

15 мл сухого хлороформа при (— 20)— (— 30) С и,перемешивании, нагревают до 0 С в течение 45 мин и удаляют растворитель в вакууме.

40 Остаток обрабатывают 200 мл эфир а, отфильтровывают осадок, концентри руют фильт рат в вакууме до объема 50 мл, экстрагируют

75 мл разбавленной соляной кислоты (рН—

3) и фильтруют водную фазу через «Di alite».

45 Дооавляют бикарбонат натрия до рН вЂ” 7,5, ооразующееся масло обрабатывают эфир"»l, высушивают эфирную фазу,и упаривают, полу чая некристаллизующееся масло.

466362

15 н,х — — 1 С

О C0B

Составитель С. Полякова

Техред Л. Богданова

Редактор T. Шарганова

Заказ 595 Изд. № 286 Тираж 511 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» пирролидил, пиперидил, метилпипери дил, гексагидроазепинил, гексагидроазоцинил, 1, 2, 3, 4-тет раги дроизохинолил-2-ил, 4 - метилпиперазинил- I-ил, 4-морфолинил, 4 -диметилкарбам.илп,и:перазин,ил;

Кз — замещенный или незамещенный гидроксил, |или их солей, отличаюи(ийся тем, что соединение общей формулы где R3имеет .вышеуказанные значения, или его силильное производное обрабатывают деакционноспособным производным амида или тиоамида общей формулы

R1

w— - сн=в, l где R> и R — как указано выше; R4 — кислород или сера, с последующим отщеплением защит гой сил ильной группы, если она имеется, и выделением про дуктов в свободном ви|де или в виде соли, или расщеплением сложной

"-фирпой группы известными приемами.

2. Спосоо по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособного произ водного амида или тиоамида используют ацеталь, галоидангидр ид или комплексный диалкилсульфат амида.

3. С пособ по п. 1, отяичаюшийся тем, что защитные силильные группы отщепляют гидролизом или алкоголизом. Пр иоритет от 11.11.69, заявка № 55209/69 (Великоб ритания), по признаку: R4 — кислор од.

Приоритет от 08.06.70, заявка № 33211/70 (Великобритания), по,признаку: R, — кислород или сера.