Патент ссср 404261

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

404261

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 20.11.1969 (№ 1305710/23-4)

Приоритет 20.II.1968, № 706761, США

Опуоликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

Дата опубли кованая описания 6Х1.1974

М. Кл. С 074 99/14

Гасударственный комитет

Совета Министрав СССР аа делам изобретений и открытий

УДК 547.789.6.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Леонард Брус Краст и Джон Майкл Ессери (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Бристол — Майерс Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ 6-(а-ГУАН ИДИ НОа-ТИ ЕН ИЛАЦЕТАМИДО)-П EH И ЦИЛЛАНОВОЙ КИ СЛОТЫ

1 2

R-- СН- СООН МН NH — С

-ЫН, 10

Си, СН вЂ” С вЂ” 11Н

1 и

ЮН О, 1

1 О

Нь

Изобретен ие относится к способу получения пенициллинов, которые находят широкое применение в фармацевтической .промышленности и в ветеринарии.

Известен способ получения 6- (а-гуан идиноа-К-ацетами до) -пенициллановой кислоты ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты кислотой общей формулы где R — водород,ил и органический, радикал, такой, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, остаток гетероци|кла или их производные.

Продукты выделяют:известным способом. Выход 6- (а-гуанидино-а-тиенилацетамидо) -пени циллановой кислоты составляет 27%.

Целью .изобретения является увеличение выхода 6- (а-гуанидино-а-тиенилацетамидо) пенициллановой кислоты оощей формулы

HN =C— - NHg СООН до 49% в пересчете на 6-аминопенициллановую,кислоту (6-АПК).

Эта,цель, достигается тем, что 6-аминопепниц иллановую кислоту подвергают ацилированию хлоргидратом хлорангидрида а-тиенил-агуанидиноунсусной кислоты общей формулы

5 в очень кислой водной среде.

Температура,,при .которой проводится реакция, может, быть от минус 50 С до плюс

20 С. Предпочтительно проводить эту .реакцию в пределах минус 10 — плюс 10 С, но лучше п ри 0 С. Длительность реакции также может быть, различной, например от около одной минуты до 120 лик. Предпочтительная длительность реакции 20 — 60,мин в зависимости от количества реагентов.

Для получения, максимальной производительности желательно добавлять к водному раствору 6-.амино-пенициллановой кислоты,из вестное количество неорганического хлорида, например хлорида натрия или хлорида кальция, до предела насыщения. Желательно,использовать водо растворимый органический растворитель, не входящий в реакцию с хло,рангидридом хлористоводородной соли, например ацетон, в количестве, равном при бли404261

10 зительно 20 — 90% оощего ооъема. Другимп такими растворителями являются диоксан и тетрагидрофуран, причем предпочтение отдается летучим, растворителям, которые могут быть легко удалены перегонкой в в":êó:óì- по окончаниии,реакции. Такие меры особенно необходимы в тех случаях,,когда проводят реакцию при 0 С или ниже. Ацетон и тетрагид,рофуран предпочтительны в,данном процессе для достижения наивысшей производительности,,но можно употреблять алифатические спирты, диоксан и подобные растворителя, П р и м е.р 1. D (-) -альфа-гуанидино-2-тиенилацетилхлорид ги дрохлорид.

К,размешиваемой суспензии,из 2,437 г (0,01 моль) D (-) -альфа-гуанидино-2-тиенилуксусной кислоты-гидрохлорида в 70 мл сухого хлористого метилена добавляют 2,29 г (0,011 моль) пя ихлористого фосфора. Эту смесь размешивают в течение двух часов при комнатной температуре, после чего беловатый твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход: 1,43 г, инфракрасный спектр (нужол) показывает поглощение при 1786 см

6-(D (-) -альфа-гуани дино-2-тиенилацетамидо)-пен ициллановая кислота.

0,925 г (4,28 моль) 6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 10 мл воды с добавлением 10%-ного едкого натра, Это поднимает показатель концентрации водородHbIx ионов до 7,0. Раствор добавляют в 48 мл холодного ацетона, что понижает показатель концентрации водородных ионов до 3,3 путем добавления 3N раствора,хлористоводородной кислоты. Добавляют при перемешиванип

1,43 г (5,54 моль) полученного в первой части п римера хлорангидр ида. Показатель концентрации водородных ионов 3,0 устанавливают с помощью 10%-ного раствора едкого натра.

Прозрачный, раствор размешивают в течение

35 мин,при 5 — 10 С. Показатель концентрации водородных, ионов 2,8 — 3,2. После этого показатель концентрации водородных .ионов понижают до 2,5, .и размешивание продолжают еще в течение 30 мин. Затем в смесь добавляют 55 мл холодного,метилизооутилкетона, После десятиминутного размешивания слои разделяют. Органическую фазу промывают 10 мл холодной воды,,и .водные фазы объединяют .и фильтруют через «Суперсель».

Показатель концентрации водородных ионов этого раствора устанавливают на 5,5 двууглекислым натрием, после чего раствор упаривают при пониженном давлении до получения желатинообразного осадка. Этот осадок отделяют, .растворяют в 2-пропаноле. Раствор выпаривают при лониженном давлении до осаждения камедеобразного полутвердого вещества,. Последнее отделяют,и растирают с ацетоном, в результате чего получают 1,3 г твердого вещества. Инфракрасный спектр (пластинка из бромистого калия) показывает наличие смеси пенициллина с D(-)-альфа-гуанидино-2-тиенилуксусной кислотой. Это твер дое вещество, растворяют в,воде при показа15

65 теле концентрации водородных ионов, равном

4,,После экстрагирования раствора этиловым эфиром уксусной кислоты показатель концентрации водородных, ионов устанавливают на

5,5..Выпаривание до небольшого объема в п рисутстви и 2-пропанола дает 200 мг пенициллина, указанного в заголовке, инфракрасный спектр которого (пластинка из бромистого калия) дает тот же результат, что и полученный ранее образец.

П,р,и м е р 2. 6-(альфа-D(-)-гуанидйно-альфа- (2-тиенил) -ацетамидо)-пен ициллановая кислота.

К суспензии 21,6 г (0,1 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 200 мл воды при размешивании добавляют по каплям 20% гидроокиси натрия до достижения показателя концентрации водородных .ионов 7,5. К раствору добавляют 800 мл ацетона, после чего показатель концентрации водородных ионов устанавливают на три 6N хлористоводородной .кислотой. Добавляют при охлаждении до минус 5 С 24,5 г (0,1 моль) хлоргидрата хлорида альфа-D (-) -2-тиениламиноуксусной кислоты порциями приблизительно в два грамма поочередно с добавлением 20% гидроокиси натрия для того, чтобы показатель концентрации водородных .ионов оставался на уровне между 2,5,и,3. Эти добавления длятся около

30 мин. После того,,как показатель концентрации водородных ионов становится неизменным (приблизительно через 20 мия после последнего добавления), полученную смесь добавляют в 2 л метилизобутилкетона при размешивании. Водную фазу отстаивают, а затем отделяют. Ее смешивают с 200 мл водного экстракта метилизобутилкетонного,слоя и отфильтровывают через кизельгур («Суперсель»). Показатель концентрации водородных ионов доводят до 6 с помощью твердого

NaHC0,,и затравливают. После этого раствор .концентрируют до объема приблизительно в 200 мл. Показатель концентрации водородных, ионов устанавливают на шесть 6N хлсристоводородной кислотой, раствор .охлаждают в ледяной бане .приблизительно до 3 С в течение одного часа. Полученный продукт отфильтровывают, промывают тремя пятидесятимиллилитровыми порциями ледяной воды ,и тремя стомилл илитровыми порциями ацето на, а затем подвергают,воздушной су шке. Выход 20 г. Продукт:разлагается при 215 С. (а) д =+180 С(С=1%,0,1NHC1) (мутный раствор) .

16 г описанного выше продукта перекристаллизовывают, суспендируют,в,200 мл воды с добавлением при размеживании 40%-ной

Н РО4 до растворения (около 60 мл). Полу ченный слегка мутный раствор подвергают ,размешиванию с 5 г обесцвечивающего угля .в течение 5 мин, после чего отфильтровывают через фильтр, работающий с разрежением (декал ит). Три промывки,порциями по 25 мл воды собирают.и фильтруют. Полученный жел-, 404261 смесь з течение 20 мин.размешивают п ри 0 С и показателе концентрации водородных ионов

3,0. В течение следующих 10 мин этот показ",ò-.åë» снижают до 2,5 и затем еще в течение

5 10 лчик к размешиваемой смеси добавляют

500 лл метилизобутилкетона. Слои отделяют один от другого, после чего органическую фа зу.промывают 25 мл воды. Водную фазу объединяют, и показатель концентрации водород10 ных,ионов поднимают до 5,6, что вызывает отделение желатинообразного вещества. 1.:го отделяют фильтрованием и растирают со смесью ацетона и 2-пропанола. Твердое вещество приводят в шламообразное состояние в 40 м.г

15 воды, в которую добавлена 40%-ная фосфор;ная кислота, чтобы довести показатель концентрации водородных .ионов до 1,0. Некоторое количество нерастворившегося продукта удаляют фильтрованием, после чего показа20 тель концентрации водородных ионов доводят до 5,8 посредством 10 -ного раствора едкого натра. К|ристаллический пенициллин, осадившийся при этом, отделяют,ôèëüòðîâàíèåì, промывают водой и ацетоном,и сушат в ваку25 уме. Выход 0,44 г. Выпаривание до небольшого объема оставшегося фильтрата дает до полнительно,идентичный продукт (сравнение было произведено .инфракрасным спектром) в количестве 1,72 г. Спектральный анализ под30 тверждает однородность структуры обоих продуктов. Т. пл. 225 — 227 С с разложением ,() =+187,4 С (С=1,0%, 0,1N НС1)

Вычислено, %: С 45,36; Н 4,83; N 17,64.

СдН>eN O4Sz

85 Найдено, %: С 45,16; Н 5,11; N 17.61.

Способ получения 6-(а-гуанидино-и-тиенил40 ацетамидо) -,пенициллановой кислоты ацил и рованием 6-аминопенициллановой кислоты с последующ им выделением продуктов известным способом, отлииаюигийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, в качестве аци45 лирующего агента .используют хлоргидрат хлорангидрида а-тиенил-а-гуанидиноуксусной кислоты.

Составитель С. Полякова

Редактор 3. Твердоклебова Текред Л. Богданова

Корректор А, Дзесова

Заказ 596 Изд. ¹ 286

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений

Москва, Ж-35, Раушская

Тип. Харьк. Фил. пред. «Патент» тый раствор посредством ХаНСОз доводят до показателя концентрации водородных ионов

3, а затем посредством 20%-ного NaOH — до б. Раствор,кристаллизуют в ледяной ванне в течение 90 мин.,Пенициллин отфильтровывают, промывают тремя по рциями по 50 лл ледяной воды и с тремя порциями по 100 лг.г ацетона и подвергают воздушной сушке. После этого продукт сушат в безвозду шнохг пространстве I:ад фосфорным ангидр идом в течение 10 час. Выход 11,5 г. Продукт разлагается при 217 С, темнея при приблизительно 200 С, () г1 =+204 С (С=1,%, 0,1КНС1) (99,71 мг в 10 мл воды).

П р,и м е р 3. D (-) -альфа-гуанидино-3-тиенилацетилхлорид-гидрохлорид.

К суспенз.ии,из 7,27 г (0,0224 моль) D(-)альфа-гуанидино-3-тиенилуксусной кислоты ги дрохлорида (сольват диоксана) в 200 лг.г сухого хлористого метилена дооавляют при размешивании 5,14 г (0,0247 люль) пятихло,ристого фосфора. Эту смесь в течение 1 час размешивают при комнатной температуре.

Хлорангидрид фильтруют, промывают хлористым метиленом и подвергают воздушной сушке, Выход 5,26 г (92%). Инфракрасный спектр (в нужоле) показывает абсорбцию карбонильной группы на 1790 с,гг — .

6-(D(-) альфа - гуаниди но-3 - тиенилацетами до)-пенициллановая кислота.

К раствору,из 4,48 г (0,0207 моль) 6-ами нопенициллановой кислоты .в 50 мл воды при показателе концентрации водородных ионов

7,2 прибавляют 300 лл ацетона. Образовавшийся шлам охлаждают до минус 10 С, а показатель концентрации водородных .ионов доводят до 3,0 посредством 6N хлористоводородной кислоты. Весь изготовленный в первой части примера хлорангидрид в количестве

5,26 г (0,0207 моль) прибавляют к описанному выше раствору по частям при,размешивании с таким расчетом, чтобы температура смеси оставалась минус 10 — 0 С, а показатель концентрации водородных ионов 2,5 — 3,2 (путем добавления 10%-ного раствора едкого натра). Когда весь хлорангидрид введен, Предмет изобретения

Тираж 511 Подписное

Совета Министров СССР и открытий наб., д. 4/5