Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

 

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ЙАУЕН1У

Са1оз Советских

Социалистических

Республик

37909!

Заявлено 22.1.1971 (№ 1615424/23-4)

Приоритет 24.1.1970, № Р2003146, 3, ФРГ

Опубликовано 18.IV. 1973. Бюллетень ¹ 19

Дата опубликования описания 25Л 1.1973

М. Кл. С 07d 29/40

Комитет по делам изобретений и открытий ари Совете Министров

СЕСР

УДК 547.822.1.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Боссерт и Вульф Фатер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) 3 аявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИ ГИДРО П И P ИДИ НА

Рг—

15 со-в, 20

Зависимый от патента №вЂ”

Изобретение относится;к области получения новых соединений,пиридинового ряда,,которые могут найти применение .в фармацевтической .промышленности.

Применение известного метода .синтеза 5 производных пиридина при конденсации эфиров Р-кето кислот с альдегидами и аммиаком (метод Ганча), позволило получить новые соединения, обладающие интересными фармакологическими свойствами. 10

Предлагаемый способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы где R — водород, насыщенный или ненасыщенный, прямолинейный, разветвлен,ный или циклический алкильный ра- 25 дикал с 1 — 6 атомами углерода, который. может быть замещен окси- или алкоксипруппой, а также бензильный или фенэтильный радикал, арилы|ый радикал, который может быть замещен 1 — 3 алкоксигруппами, и/или

1 — 2 алкильными группами, и/илн

1 — 2 атомами галогена, причем алкильные и алкоксигруппы могут со.держать 1 — 3 атома углерода, а галогвн — фтор, хлор или бром; с прямой цепью или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода; алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, который:может быть с прямой цепью, разветвленный или пиклический, насыщенный или ненасыщенный, и может быть прерван в цепи 1 — 2 атомами кислорода и замещен оксигруппой; — ариловый радикал, который может быть замещен 1 — 3 нитрогруппами, и/или 1 — 3 атомами фтора, хлора, брома, и/или 1 — 2 оксигруппами, и/или 1 — 2 ацилоксигручвпами, и/или

1 — 3 алкоксигруппами, и/или диоксиметиленовой пруппой, и/или алкилмвркаптопруппой, и/или трифторметильной группой, и/или ка рбоксигру1ппои, и/или карбалкоксигрул пой, и/или алкилсульфонильной грутвпой, и/или нитрильной группой, причем алкильные, алкокси-, алкилмеркатоили алкилсульфонильные грутхпы со379091

3% С СН2 С К1

II !!

О О

В -С= СН-С-К

NH-В 0

65 из метанола держат 1 — 4 атома углерода, ацн ïвые радикалы — 1 — 2 атома углер0. да, бензильный или стириловый ipaдикал, пиридиловый, пиримидиловый, фуриловый, тиениловый или пирролиловый радикал.

Причем пиридиловый, пирролиловый, тиениловый фуриловый радикалы могут быть замещены алкиловым .радикалом с 1 — 2 атомами углерода .и,,кроме того, пиримидиниловый радикал может быть добавочно залещен

1 — 2 метокси- или этоксигруппами и

R4 — низший, .прямолинейный или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, заключается в том, что производное илидена общей формулы где Ri, R и R имеют указанное значение, лодве ргают взаимодействию с Р-кетосоединением общей формулы где R4 имеет указанное значение, н с аммиаком нли амином общей формулы где R имеет указанное значение, .или с их солью, или с полученным из Р-кетосоединения и амина енамином общей формулы где R и R4 имеют указанное значение, при нагревании до 70 — 120 С. Реакцию можно проводить в среде органического растворителя при температуре кипения его. В качестве ра створителя применяют спирт, ледяную уксусную кислоту, пиридин, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, галогеннрованные углеводороды.

Для получения соединения, где Я .не означает водород, реакцию проводят в пиридине.

Целевой, продукт выделяют известным способом.

Производные илидена общей формулы получают колденсацией альдегида со сложныма эфирами ацил-жирной кислоты.

Пример 1. Этиловый эфир 4-(2 -цианфенил) - 2,6-диметил - З-ацетил-1,4-дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

К 24,3 г этилового эфира 0-цианоензилидепацетоуксусной кислоты добавляют 10 г 2амино-1 .пентенон-4. Смесь в течение 6 час

l5

55 нагревают на водяной бане. После перекристаллизации из спирта получают 18 г целевого продукта с т. пл. 184 С.

Пример 2. Этиловый эфир 4-(3 -нитрофенил) - 2-этил-6-метил-3 - пропионил-1,4 — дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

К 13,1 г 3-этилового эфира 3-нитробензнлидечацетуксусной кислоты добавляют 6,4 г гептан-.диона-3,5 и 6 см аммиака. Смесь в течение 6 час нагревают на;водяной бане. После перекристаллизации из спирта получ"-,æò

6 г целевого продукта с т. пл. 151 †1 С.

Пример 3, Этиловый эфир 4-(2 метилфенил)-2,6-диметил-3-ацето-1,4 - дигидропиридин-5-карбоновой кислоты; т. пл. 155 С.

К 23,2 г этилового эфира 2-метил-бензилиденацетуксусной,кислоты добавляют 9,9 г

2-аминопентен- (2) -она (4), смесь в течение

3 час нагревают до 80 С.

После перекристаллизации из этанола получают 19 г целевого продукта с т. пл. 155 С.

Пример 4. Этиловый эфир 4-(4 —,6 диметокси-5 -пиримидил) - 2,6- диметил-3-ацетил-1,4-дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

К 15 г 4,6-диметокскпи ридина-5-альдегида добавляют 10 г ацетилацетона, 1 слз пипередина в 150 см бензола и 13 г этилового эфира 8-аминокротоновой кислоты. Смесь в течение 5 час,нагревают на водяной бане.

После пе рекристаллизации .из спирта получают 12 г целевого продукта с т. пл. 236—

239 С.

Пример 5. )Четиловый эфир N-метил4-(3 -нитро-4 -хлорфенил) -2,6-3-ацетил - пиридин-5-карбоновой кислоты.

К 26,7 г 3-нитро-4-хлорбензилиденацетилацетона добавляют 12 смз метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8 г;метиламинхлоргндрата в 25 смз пиридина. Смесь в течение

3 час нагревают на водяной бане.

После первкристаллизации .получают из метанола 21 г целевого продукта с т. пл. 118 С.

Пример 6. Пропаргиловый эфир N-метил-(3 -нитро-4 -хлорфенил) - 2,6 - диметил - 3ацето-1,4-дигидрониридин-5-карбоновой кислоты.

К 26,7 г 3-нитро-4-хло рбензилиденацетилацетола .добавляют 14 см,пропаргилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8 г метиламинхлоргидрата в 25 слз пиридина. Смесь в течение 3 час,нагревают на водяной бане.

После лерекристаллизации из простого эфира спирта, получают 18 г целевого продукта с т. пл. 140 С.

Пример 7. Метиловый эфир N-метил-4(3 -нитрофенил)-2,6-диметил-3 - ацето-1,4 - дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

К 23,3 г З-,нитробензилнденацетилацетона добавляют 12 ся метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8 г метиламинхлоргндрата в

25 слР пиридина. Смесь в течение 3 час нагревают на водяной бане.

После перекристаллизации

379091

Пр едм ет изобретения

1. Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

В, Н

СΠ— R%

В,ООС где R — водород, насыщенный или ненасыщенный, прямолинейный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1 — б атомами углерода, который может быть загмещен окси- или алкоксигруппой, а также бензильный или фенэтильный ради кал, арильный:радикал которого может быть засмещен 1 — 3 а.ткоксигруп пами и/или 1 2 алкильными группами, и/или 1 — 2 атомами галогена, причем алкильные и алкоксигруппы могут содержать 1 — 3 атома углерода, а галоген — фтор, хлор или бром; с,прямой цепью или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомагми углерода; алкильный радикал с 1 — б атомами углерода, который может быть с прямой цепью, разветвленный илп циклический, насыщенный или .ненасыщенный, и который может быть прерван в цепи 1 — 2 атомами кислорода и замещен оксигруппой; ариловый,радикал, который может быть замещен 1 — 3 нитрогруппами, и/или 1 — 3 атомами фтора, хлора, брома, и/или 1 — 2 оксигруппами, и/или 1 — 2 ацилокснгрулпами, и/или

1 — 3 алкоксигруппами, и/или диоксиметиленовой группой, и/или алкилмеркаптогруппой, и/или трифторметильной группой, и/или кароокснгруппой, и/или карбалкоксигруппой, и/или алкилсульфонильной группой, и/или нитрильной группой, причем

RI—

Ra— получают 18 г целевого продукта с т. пл.

147 С.

Пример 8. Этиловый эфир N-метил-4(3 -нитрофенил) - 2,6 - днметил-3-ацето-1,4-дигидропнрндин-5-карбоновой кислоты.

К 23,3 г З-,нитрооензилиденацетилацетона добавляют 14,3 г этилового эфира N-метиламинокротоновой кислоты в 100 смз спирта.

Смесь в течение 12 час кипятят.

После перекристаллизагции получают из опирта 14 г целевого продукта с т. пл. 147 С.

К вЂ” C — C= СН вЂ” R;

0

О СООТГ, 25 где К„ R2 и R> имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с ф-кетосоединен:гем общей формулы:

30 где R4 имеет указанное значение, и с аммиа35 4oiI или амином оощей формулы;

H2N R, где R имеет указанное значение, или с их

40 солью, пли с полученным из /3-кетосоединення и амина енамином общей формулы в — с=сн — с — в

Мт-В О

45 где R и R4 имеют указанное значение, прн нагревании с последующим выделением целевого продукта известныхг спосооом.

2. Способ по п. 1, or,гичающийся тем, что реакцию проводят при 70 †1 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя, например спирта, ледяной уксусной кислоты, диоксана, .диметилформасгнда, пнридина, диметилсульфоксида, галогеí|Iðованного углеводорода, при температуре кипения;растворителя.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию с амином илн его производным, где

Я не означает водород, проводят в ппридине.

50 алкильные, алкокси-, алкилмеркапто- или алкилсульфонильные группы содержат 1 — 4 атома углерода, ациловые ради калы — 1 — 2 атома

5 углерода, бензильный,или стириловый радикал, пи ридило вый, пиримидиниловый, фуриловый, тиениловый или пирролиловый радикал, причем пиридиловый, пирролиловый, тиенпловый и фуриловый радикалы могут быть замещены алкиловым радикалом с 1 — 2 атомами углерода, а пиримидиниловый радикал может быть добавочно замещен 1 — 2 метоксиили этоксигруппами;

R4 — низший, .прямолинейный или разветвлегнный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, отличаюгггггйся тем, что производное илидена

20 оощей формулы