Впт бгнпп •! <'i'i.''''''tpt{ фцим i';!''''ii.-5 ''

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

К е" е АТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 169/00

С 07с 169/02

УДК 547.689.6.07(088.8) Авторы изобретения

ПТ5. Заявитель

Изобретение относится к способу получения новых стероидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Применение широко известных методов силилирования позволило получить новые ак- 5 з ивные соединения.

Предлагаемый способ получения замещенных стероидов формулы

К 50 ! 6 г, R50

850

7.2

10

z Н! -7 }

8 5

15 0

R6

24 где R> — алкил с — 3 атомами углерода, К2 — атом водорода, метил или алканоил 20 с 2 — 4 атомами углерода, R< — атом водорода, окси- или алканоилоксигруппа с 2 — 4 атомами углерода, Z — обозначает кольца А и В и имеет 25 следующие значения

150

7 9

Гасударственный квмитет

Совета Министрав СССР пв делам изо5ретений и открытий

О П И С А Н И Е 3907l4

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Заявлено 24.Х1.1969 (№ 1380086/1615145/23-4)

Приоритет 25,Х1.1968, № 778777, США

Опубликовано 11.VII.1973. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 5Х.1974

Иностранцы

Ейген Е. Галанте (Соединенные Штаты Америки) и Дитмар А. Хабек (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ СТЕРОИДОВ

90714ч..

25 з

Г. Ч ч ГГ Г ГГ ГГГГ ГГ где Rq — алкил с 1 — 3 атомами углерода, цикциклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или алкаиоил с 2 — 4 атомами угле-рода, Rq — атом водорода, 6а-метил или 7а-метил, R7 — атом водорода или метил, R — атом водорода, фтора, хлора или метил, при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей — ORq, R4 и — OR2 — алканоилокси с - 2—

4 атомами углерода, причем:

1) если кольца А и В имеют значения Z4, ZI;, Zg или Zg, причем, Кб — атом водорода, R; — алканоил с 2 — 4 атомами углерода, R4— атом водорода, то R> — метил, 2) если кольца А и В имеют значения Z>, причем R< и R4 — атом водорода, то R — метил, 3) если кольца А и В имеют значения Z, причем Rq — атом водорода, R2 — атом водорода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода и Rg — алканоил с 2 — 4 атомами углерода,, то

R4 — атом водорода, заключается в том, что соединение формулы каноил с 2 4 атомами yf.ëåðîäà, К4," R;, R имеют вышеуказанные значения, К вЂ” атом водорода, метил или алканоил с 2 — 4 атома

Г ми утлерода и К4 — атом водорода, окси- или алканоилоксигруипа с 2 — 4 атомами углерода, при условии, что, по меньшей мере, один из

II заместителей — OR,-, К4 и — ORz — оксигруппа, причем:

Г

4) если кольца А и В име:от значения Z4, Хв, Ху и Zg) причем R„- — ятом водорода, R5 и

R4 — атом водорода, то Rz — метил, 5) если кольца А и В имеют значения Z<, 15 причем Rg u Rq — ятом ВодорОдя, то К2 — метил, 6) если кольца А и В имеют "íà÷åíèÿ Zi, "Г ГГ причем R< — атом водорода, КГ и К; имеют одинаковь е или разные значения и каждый имеет значение водорода или алканоила с 2—

4 атомами углерода, причем по меньшей мере один из заместителей имеет зпачение водорода, то R4 — атом водорода, подвергают действию ацилирующего агента, содержащего от 2 до 4 атомов углерода с последующим отщеплением защитных групп и выделением целевооа

-----„- сн= с=сн

R lI

Z где R> имеет вышеуказанное значение и Z обозначает кольца А и В и имеет следующие значения, ТГ.;

1/

0;-

ГГ

116

Г е К>0

К50

В.50

I

Rе

R6 7 ч % .:,.,8 7, где Rz — атом водорода, алкил с 1 — 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами, але 0

К50 ц зывающего кислоту средства, например пиримидина, причем работают при температуре между — 1Ñ и 50 С. Для ацилировапия всех

50 трех положений целесообразно работать при более жестких условиях, т. е. в присутствии сильно кислого катализатора, как и-толуол55 сульфоновая кислота или хлорная кислота.

При употреблении таких катализаторов можно к названным средствам ацилирования добавить еще энолацилаты, предпочтительно .сложные. эфиры изопропенилового спирта, т. е.

60 изопропенилацетат. Введение ацетилгруппы в положение 17 удается однако и при воздействии ангидрида уксусной кислоты в присутствии гидрида кальция.

Пример 1. 17 3-Ацетокси-17а-пропандиэиилэстра-4,9-дцен-3-ои.

ro продукта известными приемами.

В исходных соединениях, имеющих большое число ОН-групп, ОН-группа в положенйй 3 ч0 является вторичной или фсиольиой, в положении 16 — вторичной, в положении 17 — третичной. При ацилировании реагируют сначала вторичные фенольиые и затем третичные гидроксильные группы, омылсние протекает сначала у фенольных, затем у вторичных и наконец у третичных гиДроксильных групп. Для ацилирования в положении 3 и/или 16 можно применять кислоты, галогенангидриды кислот или ангидриды кислот формул АСООН, 40 ЛСΠ— 1-1Я1 и (АСО) О, где А обозна ахает алкил с 1 — 3 атомами углерода, НЯ1 обозначает атом брома или хлора, а такж" — их смеси.

Если надо получить одну ацетилгруппу, то ацилируют, предпочтительно, ангидридом ук45 сусной кислоты. Ацилироваиис можно проводить в присутствии инертного растворителя или с избыпгком ацилирующего агента. Предпочтительно проводят его в присутствии свя„,390714

6 при 5,1 ррп1 и 1,08 ppm, а также инфракрасным спектром с 3590 см — и 1950 c» —, т. пл.

110 †1 С.

3,. 17р - Лцетокси - 17m - пропадиенилэстра4,9 (10) -диен-3-он.

Смесь, состоящая йз 0 С5 г гидрида кальция и 5 мл ангидрида: уксусной кислоты кипятят

1 час с обратным холодильником. Затем прибавляют 0,5 r 17а-яропадпепилэстра-4,9(10)10 диен-17р-ол-3-она и кш.ягят дальше 3 час с обратным холодильником. После охлаждения смесь выливают а .лед. Затем экстрагируют метиленхлоридом и промывают раствор метиленхлорида насыщенным водным раствором

15,карбоната Натрия. и затем водой. После просушивания над безводным сульфатом натрия смесь выпаривают. Маслянистый остаток очищают. тонкослойной хроматографией на сили. кагеле (хлороформ и метанол 98: 2). Получаг0 ют 17р-ацетокси-17а-пропадиенилэстра-4,9 (10)диен-3-он с (а)р — -233,4 (с=1 в хлороформе) .

= СН= С,--СЫ- . .. — . — - г

114

40 где RI — алкил с 1 — 3 атомами углерода, R — атом водорода, метил илп алканоил с 2 — 4 атомами углерода, К4 — атом водорода, окси- илII алканоил45 оксигруппа с 2 — 4 атома.:ми углерода, Z — обозна ш.т кольца А и Б и -имеет следующпе значения

0 Ъ в К50

Z I) 5

Л. 17а- (3-Диметиламино-1-пропинил) -3-этилендиоксиэстра-5 (10), 9 (11) -диен-17р-ол.

К смеси Гриньяра, приготовленной из 1,5 г магния, 4,68 r этилбромида и 70 мл тетрагидрофурана, прибавляют по каплям 5,3 г диметиламинопропина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. После прекращения выделения этана прибавляют по каплям 1,8 г 3-этилендиоксиэстра-5(10), 9 (11) -диен-17-она в

30 мл тетрагидрофурана при 0 — 5 С и оставляют для продолжения реакции в течение

4 час при 20 — 25 С. После прибавления 100 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия сгущают смесь в вакууме при температуре не выше 30 С до общего объема 100 мл.

Концентрат экстрагируют эфиром (пять раз по 25 мл), причем центрифугируот для облегчения разделения фаз. Испарением просушенных эфирных растворов и отсасыванием имеющегося избытка диметиламинопропина, получают 17а-(3-диметиламино-1-пропинил)3-этилендиоксиэстра-5 (10), 9 (11) -диен-17()-ол. . B. 17а- (3-Диметиламино-1-пропинил) -3-этилендиоксиэстра-5 (10), 9 (11) -диен- 17р-ол..метилйодид.,-, г5

2,1 г 17а- (3-диметиламино-1-пропинил) -3этилендиоксиэстра-5(10), 9 (11) -диен-17(-ола растворяют в 30. мл ацетона. После прибавления 3,5 г .метилйодида. выдерживают .смесь

18 час при 8 С. Целевой продукт кристалли- З0 зуют, .отфильтровывают и промывают безводным эфиром.

В. 17а-Пропадиенил-3-этилендиоксиэстра5 (1О), 9 (11) -диен- 17р-ол.

К взвеси 2,45 г полученного в разделе Б. 35 продукта в 50 мл тетрагидрофурана прибавляют ппи — 75 С 9,3 мл 0;525 М раетвора- литий ал ю мин и и гидр ида в тетра гидрофурап е.

Смесь доводят до — 10 С; перемешивают до получения .прозрачного . раствора (около, 90 мин), затем выдерживают еще 12 час при комнатной температуре. Прибавляют 100 мл

2 и. водного раствора едкого натра, содержащего 50 мл ди-z ðeò-бутилкрезол а, после -чего сгущают смесь в вакууме до общего объема.

100 мл. После экстракции пять.раз по 20 мл эфира;, отделения,фаз,. центрифугированием, просушивгния эфирного .раствора над карбонатом калия, упаривания. получают 17а-пропадиенил-.З-этилендиоксиэстра-.5 (10), 9.(.11) -диен- 50 . 17р-ол.

Г. 17а-Пропадиенилэстра-4,9(10)-диен-17(iол-3-он.

5 . г . 17а-,пропадиенил-3;этилендижсиэстра5.(10), 9(11)-диен-17()-ола растворяют.в смеси, 55

50 мл метанола и,-1,5 мл 11,н„водной.,соляной кислоты и держат 30 мин при 30 С. После раз Предмет изобретения

1. Способ получения замещенных стероидов формулы бавления 100 мл воды эстрагируют продукт метиленхлоридом (пять раз по 15 мл). Пбсле выпаривания просушенного раствора метилен- 6 хлорида получают чистый 17а-пропадиенилэстра-4,9 (10) -диен-17(1-вл-3-.он как некристаллический продукт с ультрафиолетовым спектром в этаноле: л,„-=302,5 нм ; -г= 1 4,10 0 с

NMR спектром с отдельной линией -спектра

R6 4

7, 65

390714

К50 н

7 8

R50

150

7-; 7

20!

Вб О

К50

r H

25 Х7

-----„- Qi= С=СН

R //

1/

1 l

R8

Составитель Г. Жукова

Техред 3. Тараненко

Корректор Е. Хмелева

Редактор Л. Канарская

Заказ 1374/13 Изд. № 1007 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2 где R> — алкил с 1 — 3 а-омами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода, Rs — атом водорода, ба-метил или 7а-метил, Кт — атом водорода или метил, Rs — атом водорода, фтора, хлора или метил, при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей — ОКа, R4 и — OR — алканоилокси с 2—

4 атомами углерода, причем:

1) если кольца А и В имеют значения Z4, Zs, Лу или Zs, причем, Re — атом водорода, Кв — алканоил с 2 — 4 атомами углерода, R4— атом водорода, то Ка — метил, 2) если кольца А и В имеют значения Z7, причем R4 и R4 — атом водорода, то К вЂ” метил, 3) если кольца А и В имеют значения Z7, причем Ка — атом водорода, R2 — атом водорода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода и Rs — алканоил с 2 — 4 атомами углерода, то

R4 — атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы

I где К1 имеет вышеуказанное значение и Z обозначает кольца А и В и имеет следующие значения где Кз — атом водорода, алкил с 1 — 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами углеро30 да или алканоил с. 2 — 4 атомами углерода, Rs, Кт, Rs имеют вышеуказанные значения, /

К2 — атом водорода, метил или алканоил с

2 — 4 атомами углерода и R4 — атом водорода, окси- или алканоилоксигруппа с 2 — 4 атомами углерода, при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей — OR>, R4 и — ОКа — оксигруппа, причем:

4) если кольца А и В имеют значения Z4, 40 Zs, Z7 и Zs, причем Ка — атом водорода, Rs u

// /

R4 — атом водорода, то Rz — метил, /

5) если кольца А и В имеют значение Z> .

/ // причем Rs и R4 — атом водорода, то Кв — ме45

6) если кольца А и В имеют значение Zi, причем Rs — атом водорода, К и Rs имеют одинаковые или разные значения и каждый имеет значение водорода или алканоила с 2—

50 4 атомами углерода, причем по меньшей мере один из этих заместителей имеет значение водорода, то R4 — атом водорода, подвергают действию ацилирующего агента, содержащего от 2 до 4 атомов углерода с по55 следующим отщеплением защитных групп и выделением целевого продукта известными приемами.