Способ получения d-11-лзаэстрона

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт, свидетельства ¹

Заявлено 21.1.1971 (№ 1615389/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 29.1Х.1972. В1оллетснь X 29

Д3т3 опубликова1гпя описания 9.XI.!972

1Ч. Кл, С 07с 169!08

С 07с 1Г>9,/10

Комитет по делам изобретений и открытий при Сове1е Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Авторы изобретения

Ю. П. Баданова, T. И. Иваненко и К. К. Пивницкий

Заявитель

Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0-11-ЛЗАЭСТРОНА

Изобретение относится к способу получения нового стероидного соединения d-11-азаэстрона, обладающего ценными физиологическими свойствами.

Кроме того, d-11-азаэстрон может служить полупродуктом для синтеза d-11-азааналогов других стероидных гормонов, применяемых в медицине, например этинилэстрадиола, дюраболина и иорэтииодрела.

В отличие от ранее полученных метилового эфира 11-азаэстрона и метиловых эфиров

9(11)-дегидро-11-азаэстрогенов, в молекуле d11-азаэстроиа отсутствуют дополнительные модификации молекулы эстрона, которые снижа1от гормональную активность эстрогенов, и таким образом от d-11-азаэстрона следует ожидать более высоких активностей.

Известны синтезы иных азастсроидов, например 4-, 6- и 8- азаэстрогенов.

В отличие от этих язаэстрогепов, лвллвшихс I ряцемичеcкими смесями (гП), согласно предлагаемому изобретени1о d-11-азаэстрои представляет собой природный d-изомср, свободный от оалластllой примеси обы Illо физиологически неактивного 1-изомера.

Описанный для гидролиза метилового спирта эстроиа метод, заключающийся в обработке хлоргидратом пиридина при 210 С и примененный для получения б-азаэстрона, оказался непригодным для 11-азааналога, так как приводит к сложной смеси осмолегнитх Ilpoдуктов.

Предлагаемый способ получения d-11-азаэстрона заключается в том, что метиловый

s эфир d-11-эстрона подвергают гидролизу в кислых условиях с выделением целевого продукта известными приемами. Длл гидролиза применяют раствор бромистого водорода в уксусной кислоте при 110 С. В этих условиях

10 d-11-азаэстроп является единственным продуктом реакции и выделение целевого продукта яиал1пической чистоты достигается адсорбцией смолистых примесей на небольшом кОличестве сил икягелл и кристаллизациеЙ, 15 без примененил «роматографических процедур, Однозначность протекания химической реакции и простота выделения и очисток особеп по важна II настолlцем cJI) чяе, поскольку с1-11-3333cTpoll, стоикий в 1 ристя:I.зическом со20 стоянии, нестоек в горячих растворах в органических растворителях в присутствии кислорода воздуха, что затрудняет его кристаллизацию и «ромятографирование. Выход d-11язяэстроня по llpcäëBãBE .Moìó способу состав25 л л ет 48,5%, Пример. Раствор 230 лтг метилового эфира d-11-язяэстроия (т. пл. 189- — 90 C; (cE) o

+211 (с 0,9, хлф.)) в 10,5 лтл 3,3 M раствозо pa HBr в АсОН нагревают в закрытом сосуде

352889

П р е д Ai с т и з о б р е T (. l:! и

Состав»<"еси, Г. )Кукова

Т< к и< Jl. f><>i)ц>»<»»;

Р(диктор Л. Герасимова

К<>ррек > ор»,: Л. Николаем

Л, Корогод

3;»i>и 3!)75 2 ()а;(. X 1 370 T»f»»> 1О» 11<>;Iii>i»i«>»

Ц)(ИИПИ Ко)>п >ета и<> делам иаопр< >т»»й и откр>лгий:>ри Совете Министров СССР

З(оскв>>, /(-,>о, Р >)<и>ск;>5> и<>о., j. 4. 5

Типогра((>ия, ир. Сапунова, ) 9 <>а« ilpll 110= С (б<>>>и). 7c>)II!0-коричисву>о !)еякциоииую с)гссь упаривают в вакуу)ге досу."а, остаток раствори>от в 20,>г.г воды и,(003!) лсиие I год>>0!О раствора 3)!!к>! до <)г> 8,5 ося)кдягот 123 Ifг I!coзя -5c) р»Ii3 в виде серого порошка. Зкстрякцисй расТ

B0р 3 X. fорОфОpAI() )I вbf QP:f)IIОТ CiUC 78 .>(г логичного продукта. При то)(кослойио)! ):ро)гатографировации в этилацстате иа сили а-! Слс с б <) ги !!се! В 0001fx фр Я кции (0()I I 3 ð>, >к>!в 3(тс5! Ii 3 р 3)f if йода О Ill 0 II IITI f 0 с 1(i 023 и са>ябос пят>>о иа старте; в этой системс искодill>I l! >>! ет >ло вь! и э(1)ир и г>гсл RI 0>3<1. Фря<кци и (Oc,f fll1fIIOT if В РЯСТВОРС В i) .>!.I ЭТИЛ и ЦЕТ<>1 >и)ел>и>О

>! РО)! >>! В Я И !)OC, f Cgfiif f f -)Tff. f a!(CТЯТ()»>, i; (j) >>, l l> р3Т упариВ )>От; !IOBTopffloT филь рова>>>>с с>цс двя)кды. Получеиш.гс 168 лгг )кслтого ):ясла кристаллизу)отея при растирании под иебольшим количествог>! Эфиря II после ll p0)I >»Вки

КриетаЛЛОВ Иа фИЛЬтрЕ 1,,>Ь<г О)г«>3)КдЕИИОГО эфира получают 106 лгг (48.5%) )келтык )>ее>кик кр >стя.iëîâ cl-11-азаэстроиа с т. Ил. 191

3" С ((разло>ксииеги), (а) „ л-129 (с 0,8

>,"(1((), + (;30 (с 0,83, и>! )Iflfl:I) j ">ои 219 5 2!)5

3>31ПгИ ()<"! -(,1 3; 3,80; 3 21); .HCI - ОИ 221. ),2(>2, макс

286< 327 Iu! (1< е 4,21, 3,74, 3.09,, 3.34), 3500, 3180 (ОН. ХН); 1722 (С=О); 1610;

1585 >! 1501 (яр<э1 . кольцо) С.>г->, 1)айдено, %: С 75,35; 75,15; Н 7,77; 7,91;

Х 5,23; ),12.

В>гчи(. >сl!0 дли С т-1-(2,NO %. С /;),2 1;

780. (5

Спосоо ио !)<«CIIIII! d-11-азаэстро>>а, о; >If« I«fiorr(ггйс» тет>, что ггстиловый эфир «l-11-àça)строIf3 подвергают гидролизу II кисли!.(услови)>:

20 с Выделеllilc)! целевого >>родукт3 извест>>! >м>! цриcгия >>и.