Вптб,--v/!f!.l !}.'-^г>&'л^п'^п§1ч'0|)д ijilijljilf гуй

 

390715

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистичесеа

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 169/02

Заявлено 24.XI.1969 (№ 1380086/23-4)

Приоритет 25.XI.1968 (№ 778777), США

Гасударственный камитет

Саввта Министрав СССР аа делам изобретений и аткрнпий

УДК 547.689.6.07(088.8) Опубликовано 11,Vll.1973. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 05.08.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Ейген E. Галанте (Соединенные Штаты Америки) и Дитмар А. Хабек (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ СТЕРОИДОВ

350 Ив 50

Х

Отт

---%=С=CH — ° г 4

В,О

Rs

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения эстра-1,3,5(10)триенов, замещенных в 17п-положении, заклю- 5 чающийся в том, что на соответствующие замещенные в 17 положении винилом стероиды действуют дигалокарбепом.

Однако известный способ не является универсальным и не позволяет получить целый 10 ряд новых стероидных соединений.

Предлагаемый способ получения замещенных стероидов формулы 1 где Ri — алкил с 1 — 3 атомами углерода;

R4 — атом водорода, окси или алканоил- 2 окси с 2 — 4 атомами углерода;

Z — означает кольца А и В и имеет следующие значения:

390715

О в 9

ОН

Rq — атом водорода, алкил с 1 — 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода;

К атом водорода, 6а-метил и 7а-метил;

R-, — атом водорода или метил;

R8 — атом водорода, фтора, хлора или метил, причем, 1) если кольца А и В имеют значение Z4, Z„ Z7 или Za и R4 — атом водорода и Rs— водород или алканоил с 2 — 4 атомами углерода, то R — означает ба-метил или 7а-метил, или

2) если кольца A и В означают Zi u а) R4 — атом водорода или б) R4 — окси или алканоилокси с 2 — 4 атомами углерода, и Rq — атом водорода или алканоил с 2 — 4 атомами углерода, то Rq — означает 6а-метил или 7а-метил, заключается в том, что соединение формулы II где R и R4 — имеют указанные значения, Z — имеет значение Z>, но где карбонил- или гидроксильные группы могут быть в соответствующем случае защищены и К, и R," одинаковые или разные и означают алкил с 1—

3 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют пиролидиновое или пиперидиновое кольцо, где

R>o — алкил с 1 — 3 атомами углерода, Y — — нуклеофугитивная группа отщепления, вводят в реакцию с комплексным гидридом металла в среде инертного органического растворителя с последующим отщеплением защитных групп и выделением получаемых таким образом соединений формулы 1 известными приемами.

Комплексный гидрид,металла может представлять собой, например литийалюминийгидрид. Реакцию можно проводить примерно при температуре — 80, +80 С, причем в качестве инертного растворителя можно использовать простой диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Нуклеофугитивная группа Y может быть, например ионом хлора, брома, йода, метансульфоната или а-толуолсульфоната.

Реакцию проводят преимущественно в присутствии Cu+-ионов и малых количеств слабой кислоты, например уксусной, при температуре

10 — 80 С, в основном при 50 — 70 С.

Пример 1. 17а-Пропадиенил-3-метоксиэстра-1,3,5- (10) -триен-17Р-ол.

Смесь 15,8 г 17а-этинил-3-метоксиэстра1,3,5 (10) -триен-17Р-ола, 15,0 мл диметиламинометанола, 500 мг хлорида меди (I), 8,5 мл ледяной уксусной кислоты и 125 мл диоксана в течение 5 час выдерживают при 70 С. Затем добавляют ледяную воду, устанавливают рН 10 и затем экстрагируют простым эфиром.

Остается пена.

Смесь 10,0 г указанного продукта, 290 мл ацетона и 87 мл метилйодида 24 часа выдерживают при 0 С.

Получаемый продукт выпадает в виде кристаллов; его отфильтровывают. Во взвесь

3,00 r полученного выше продукта в 65 мл безводного тетрагидрофурана при — 75 С добавляют 11,25 мл 0,525 молярного раствора литийалюминийгидридтетрагидрофурана. После двухчасового перемешивания получают (при — 10 С) прозрачный раствор, который выдерживают ночь при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С, добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром. При этом с количественным выходом получают кристаллический продукт.

Пример 2, При описанных в примере 1 условиях и с использованием следующих исходных веществ:

a) 17n-этинил-3-метоксиэстра - 1,3,5 (10) 6,8пентаен-17Р-ол, б) 17а-этинил-З-метокси-7а-метилэстра-1,3,5 (10) -триен-17Р-ол, в) 17а-этинил-1 ба-окси-3-метоксиэстра - 1,3,5 (10) -триен-17р-ол, получают:

a) 17n-пропандиенил - 3 - метоксиэстра-1,3,5 (10) -7-тетраеп-17Р-ол, б) 17а-пропадиенил-3-метокси-7n — метилэстра-1,3,5 (10) -триеп-17р-ол, в) 17а-пропадиенил-16а-окси-3 - метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17Р-ол, которые дальше употребляют в виде их метилйодидов.

Пример 3. 7а-метил-17а-пропадиенил-3метоксиэстра-2,5 (10) -диен-1711-ол.

В смесь реактива Гриньяра, состоящую из

1,50 г магния, 4,68 г этилбромида и 70 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 5,3 г диметиламинопропина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. По окончании образования этапа добавляют раствор 1,716 г 3-метоксиэст390715

ОН

-CH= С=СН, Вч

1 @ ВФ

60

65 ра-2,5(10)-диен-17-она в 30 мл тетрагидрофурана по каплям при постоянной температуре

0 — 5 С; реакцию проводят 4 часа при 20—

25 С. После добавления 100 мл 2 н. раствора едкого натра смесь концентрируют при температуре не выше 30 С до общего объема 100 мл в вакууме. Концентрат экстрагируют простым эфиром (5><25 мм), причем в целях облегчения фазоотделения используют центрифугу.

Путем упарив ания высушенных растворов (эфирных) и отсасывания имеющегося избытка диметиламинопропина получают целевой продукт.

Полученный продукт (2,1 г) растворяют в

30 мл ацетона. После добавления 3,5 г метилйодида смесь выдерживают 18 час при 8 С.

Выкристаллизовывается 7сс-метил-17а(3-диметиламино-1-пропинил) -3 - метоксиэстра - 2,5 (10) -диен-17а,Р-ол-метилйодид. его отфильтровывают и промывают безводным простым эфиром.

Во взвесь 2 6 г полученного выше продукта в 50 мл тетрагидрофурана при — 75 С добавляют 9,3 мл 0,525 молярного раствора литийалюминийгидрида — тетрагидрофурана. Температуру смеси доводят до — 10 C и перемешивают до получения прозрачного раствора (-90 мин) и затем еще 12 час держат при комнатной температуре. Затем добавляют

100 мл водного 2 н. раствора едкого натра, после чего смесь концентрируют в вакууме до общего объема 100 мл; раствор гидроокиси натрия содержит 50 мл ди-третичного бутилкрезола. После экстрагирования 5><20 мл простого эфира, фазоотделения путем центрифуги, высушивания эфирных растворов над карбонатом калия и выпаривания получают 7аметил-17а-пропадиенил - 3 — метоксиэстра-2,5 (10) -диен-17(-ол.

Пример 4. 7а-метил-17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол-З-он.

2,1 г 7а-метил-17а-пропадиенил-3-метоксиэстра-2,5(10)-диен-17/-ола, полученного в примере 3, растворяют в смеси, состоящей из

20 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды. Через 2 часа добавляют 200 мл воды и экстрагируют продукт этилацетатом (5)<

)(10 мл). После испарения этилацетатных экстрактов получают 7а-метил-17а-пропадиенилэстра-5(10)-ен-17 -ол-3-он в виде кристаллического твердого вещества.

Пример 5. 7а-метил-17а-пропадиенилэстр а-4-ен-17(-ол-3-он.

5,6 г 7а-метил-17а-пропадиенил-3-метоксиэстра-2,5-(10) -диен-17Р-ола, полученного согласно примеру 3, растворяют в смеси, состоящей из 50 мл метанола и 1,5 мл 11 н. водной соляной кислоты и 30 мин выдерживают при

30 С. После разбавления 100 мл воды продукт экстрагируют хлористым метиленом (5Q

>(15 мм). После упаривания высушенных растворов хлористого метилена и последующей перекристаллизации остатка из циклогексана получают чистый 7а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17Р-ол-З-он.

Пример 6. По способу получения, описанному в примерах 3 и 5, получают при ис пользовании следующих исходных продуктов:

5 а) 3-этилендиокси-ба-метиландроста-5-ен-17он б) 3-этилендиоксиэстра-5 (10),9 (11) -диен-17он в) З-этилендиокси-б-фторандроста-4,6 - диен10 17-он

r) З-этилендиокси-б-хлорандроста-4,6 - диен17-он д) З-этилендиокси-б-метиландроста-4,6-диен17-он

15 следующие соединения: а) ба-метил-17а-пропадиениландроста-4-ен17Р-ол-3-он б) 17а-пропадиенилэстра-4,9(10) -диен - 17рол-3-он, в виде некристаллического продукта

20 с ультрафиолетовым спектром в этаноле

m» 302,5 ммк, я=14,100; с ЯМР-спектром с отдельной линией спектра при 5,7 ррт и

1,08 ррт, а также ИФ-спектром в 3590 см и 1950 см — .

25 в) б-фтор-17а-пропадиениландроста-4,б-диен17Р-ол-3-он.

r) 6-хлор-17а-пропадиенил андроста-4,6-диен17Р-ол-3-он. д) б-метил-17а-пропадиениландроста-4,6-ди30 ен-17Р-ол-З-он.

Предмет изобретения

Способ получения замешенных стероидов формулы (1)

45 где RI — алкил с 1 — 3 атомами углерода;

R4 — атом водорода, окси или алканоилокси с 2 — 4 атомами углерода;

Z — означает кольца А и В и имеет следующие значения

390715 к,н

7 6

l г о — С=- С- CH,- N

R î

Rio

Zs

20

Х9

Составитель Г. Жукова

Техред Л. Богданова

Корректор М. Лейзерман

Редактор Л. Емельянова

Заказ 2202)13 Изд. № 1194 Тираж 565 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, Ж-35, Раушскап наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 где Кз — атом водорода, алкил с 1 — 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или алканоил с 2—

4 атомами углерода, Кв — атом водорода, ба-метил и 7п-метил, R7 — атом водорода или метил, R8 — атом водорода, фтора, хлора или метил, причем, 1) если кольца А и В имеют значение Z4, Zp, Z7 или Z8, и R4 — атом водорода и К5 — водород или алканоил с 2 — 4 атомами углерода, то Яз означает бк-метил или 7а-метил, или

2) если кольца А и В означают Z и а) R4 — атом водорода или

5 б) R< — окси или алканоилокси с 2 — 4 атомами углерода, и

Кз — атом водорода или алканоил с 2—

4 атомами углерода, то Rp означает ба-метил или 7а-метил, 10 отл и ч а ю щи йс я тем, что соединение формулы (11) где Ri и R4 имеют указанные значения, Z имеет значение Z, но где карбонил- или гидроксильные группы могут быть в соответствующем случае защищены, и R, и Rio одинаковые или разные и означают алкил с 1—

30 3 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют пиролидиновое или пиперидиновое кольцо, Rip — алкил с 1 — 3 атомами углерода и Y — — нуклеофугитивная группа отщепления, вводят в реакцию с комплексным

35 гидридом металла в среде инертного органического растворителя, с последующим отщеплением защитных групп и выделением получаемых таким образом соединений формулы (I) известными приемами.