Патент ссср 398036

 

О П И С А Н И Е 398036

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от.патента ¹

М. Кл. С 07с 101 108

Заявлено 26.XII.1969 (№ 1389887/23-4) Приоритет 27.ХП.1968, № 19270/68, Швейцария

Опубликовано 17.!Х.1973. Бюллетень ¹ 37

Гасударственный камитв

Ссввта Министров СССР па делам изоеретений и аткрытий

УДК 547.466.07(088.8) Дата опубликования описания 4.11.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Адо Кайзер, Марцел Шеер, Вернер Хойзерманн и Лео Марти (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн-Ла-Рош и Ко> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1=3-(3,4-ДИОКСИФЕН ИЛ)-АЛАН ИНА

Изобретение относится к способам получе ния 1-3-(3,4 - диоксифенил) - аланина.

Известен способ получения 1-3-(3,4-диоксифенил) — аланина, 1по которому D, I -N-бензил-3-(3,4 - диоксифенил) — алании переводят ци нхонином в диастереомерные соли с последующим их разделением и выделением целевого продукта. Однако такой, способ связан с использованием труднодоступных реагентов.

Предлагается способ получения 1 -3- (3,4 диоксифенил) — аланина с использованием доступного дегидроабиетиламина в качестве расщепляющего агента и легко получаемого рацемического D, 1 -N-бензил - 3 — (4-окси-3-метоксифенил) -аланина.

Расщепление рацемического Р,1 -N - бензоил - 3 - (4 - окси — 3 - метоксифенил) аланина Осуществляют через диастереомерные соли этого соединения с дегидроабиетиламином. Расщепление целесообразно проводить в низшем спирте или в смеси вода — низший спирт, лучше в метаноле или этаноле, при температуре в пределах от 40 С до температуры кипения реакцион1ной смеси.

На 1 моль рацемата, подлежащсго расщеплению, предпочтительно использовать 0,5 моль дегидроабиетиламина. Целесообразно 1 моль этого рацемата подвергать реакции обмена с 0,5 моль гидроокиси щелочного металла, например натрия, или,первичного, вторичного или третичного амина, в частности аммиака, диэтиламина, пиперидина или триэтпламина, и с 0,5 моль дегидроабиетиламина. Смесь вещества, подлежащего расщеплению, и расщепляющего агента нагревают до температуры .в интервале температур от 40 С до температуры кипения, пока iBce не растворится, и затем охлаждают до температуры в интервале температур от 0 С до комнатной. При

10 этом осаждается соль дегидроабпетиламина

1-N — бензоил - 3 - (4 - окси-3-метоксифенил)аланина, которую известным способом, например обработкой кислотой пли основа нием, можнО 11eреBecTH в 1 -Х-ol. HBoH, I-З- (4-Оксн15 З-метоксифеНИ, 1) —;1,1HHHII, а пос1OДН1111 ОДНО. или двухступенчатым способом — в желаемый

1 -3- (3,4-диоксифенил) -алании.

Одноступенчатый способ осуществляют нагреванием, предпочтительно до температуры

20 кипения, с концентрированной галогеноводородной кислотой, например с постоянно кипящей бромистоводородной кислотой пли концентрированной соляной кислотой, при температуре в интервале температур от 120 С до

25 200 С и под давлением.

Двухступенчатый перевод 1 - N — бензоил

3-(4-оксп-3-метоксифе нил)-аланина в 1 - 3(3, 4 — дноксифенил) - алании осуществляют при нагревании, предпочтительно до темпера30 туры кипения, примерно с 2 — 4 н. водной мп398036 неральной кислотой, например с соляной или серной. При этом отщепляется только бензоилгруппа и образуется 1. - 3 - (3 - окси-4метоксифенил) -алании. По выше приведенному способу это соединение можно перевести в желаемый 1-3-(3,4 - диоксифенил) - аланип.

Полученную при расщеплении рацемата соль

D-антипода можно известным способом перевести в D-N - .бензоил - 3 - (4-окси-3-метоксифенил) -алании. Последний можно рацемизировать, обрабатывая его сильным неорганичес ким основанием, например гидроокисью щелочного или щелочноземельного металла, или органическим основанием, в частности гидроокисью тетраалкиламмония, и ангидридом низшей алифатической карбоновой кислоты, содержащим до 4 атомов углерода, например уксусным или,пропионовым, или ангидридом ароматической карбоновой кислоты, например бензойной, и затем рацемат можно вводить обратно в процесс.

Пример 1. 31,5 г D, 1 -N-бензоил-3-(4-окси-3-метоксифенил)-аланина и 28,5 r дегндроабиетиламина добавляют приблизительно в

80 мл абсолютного метанола и нагревают.

При килячении в се растворяется. Раствор охлаждают. После .выдержки в течение 22 час при комнатной температуре отфильтровывают на нутче и по порциям дополнительно промывают 50 мл холодного как лед метанола, затем простым эфиром и,сушат при 60 С в вакууме. Для перекристаллизации эту соль растворяют в 800 — 1000 мл кипящего метанола, отфильтровывают в горячем состоянии, сгущают:примерно до 100 мл (причем начинается кристаллизация вещества) и выдерживают

1 час при комнатной температуре, после чего прибавляют к ней 700 мл простого эфира и выдерживают в течение ночи при 0 С. Затем фильтруют, промывают, простым эфиром и сушат. Получают 28,6 г соли дегидроабиетиламнна L-антипода в виде белых кристаллов, т. пл. 232 — 233 C. (а) 4 =+55,0 (с=1, в метаноле) . Вторая,перекристаллизация,не повышает вращения плоскости,поляризации.

К 27 г полученной соли в воронке для взбалтывания прибавляют 800 мл холодного метанола и 200 мл 2 н. едкого натра. Прозрачный раствор экстратируют, используя,две порции по 600 мл,петролейного эфира. Из водно-метанольного слоя выпаривают метанол, с прибавлением льда доводят остаток концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по,конто и экстрагируют его дважды, применяя по 600 мл эфира уксусной кислоты. Вытяжки эфира уксусной кислоты промывают дважды насыщенным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом .натрия и выпаривают в масло. Этот остаток смешивают с изопропиловым эфиром и выдерживают его при комнатной температуре с целью выкристаллизации, после чего прибавляют небольшое количество петролейного эфира и .выдерживают в течение ночи при

0 С. После отфильтровывания и дополнительного промывания петролейным эфиром это вещество для перекристаллизации,растворяют в горячем эфире уксусной кислоты, затем охлаждают до комнатной температуры (причем на инается кристаллизация) и постепенно добавляют к нему немного петролейного эфира.

После выдержки в течение ночи при 0 С отфильтровывают и дополнительно промывают петролейным эфиром. Получают 11,7 г чистого 1 -N-бензоил-3- (4-окси-3-метоксифенил)ала.пина, т. пл. 154 С. (а) 4 = — 32,7 (с=1, в метаноле). Дальнейшая перекристаллизация .не изменяет величину угла вращения плоскости поляризации.

К 5 г полученного соединения в,среде инертного газа прибавляют 40 мл бесцветной

48%-ной бромистоводородной кислоты и нагревают 2,5 час при 140 С. Темно окрашенный остаток осторожно выпаривают в ротационном вы парном аппарате; при этом образуется кристаллическая масса. Последнюю поглощают "80 мл дистиллированной воды и экстрагируют двумя порциями, простого эфира (при этом экстрагируют образовавшуюся бензойную кислоту). Водный слой выпаривают в масло, удаляя бромистый водород, после чего прибавляют немного дистиллированной воды и выпаривают еще раз .сильно. Затем операцию повторяют. Далее поглощают темно окрашенное масло при помощи 20 мл дистиллированной воды и 10 мл ацетонитрила, охлаждают темный прозрачный раствор до комнатной температуры и добавляют к нему 5 мл окиси пропилена. Через 15 мин .проверяют рН и дальнейшим прибавлением окиси пропилена доводят его до 5,5 — 6. При этом осаждаются почти бесцветные кристаллы. Затем постепенно прибавляют 100 мл ацетонитрила и выдерживают смесь в течение ночи при 0 С. После отфильтровывания и промывания (сначала смесью дистиллированная вода — ацетонитрил (1: 5), затем ацетонитрилом и после этого .простым эфиром) с целью перекристаллизации к находящимся в колбе для сульфирования кристаллам добавляют при перемешивании дистиллированную воду, насьпценную сернистым газом, после чего нагревают,,пока все не растворится. Затем нагревание прекращают и через раствор пропускают струю инертного газа, госле чего начинается кристаллизация. Далее выдерживают, смесь при 0 С и отфильтровывают на следующее утро, промывают смесью дистиллпрованная вода — ацетонитрил (1: 1), затем одним ацетонитрилом и после этого простым эфиром и сушат. Полу.чают 2,2 г 1.-3-(3,4-диоксифенил) - аланина, т, пл. 281 — 282 C. (а) 4 = — 11 8 C (c 1, в

1 н. НС1).

Пример 2, 31,5 г D, 1 -N-бензоил-3- (4-окси3-метоксифенил)-алаппна растворяют в 50 мл метанола при 50 С. Одновременно при той же температуре растворяют 14,2 г (0,05 моль) дегидроабиетиламина в 20 мл метанола. Мета398036

Ьо волг-ный раствор основания вливают в раствор кислоты и дополнительно ополаскива:от колбу 5 мл метанола. После смешения постепенно начинается кристаллизация соли дегидроабиетиламина 1 -антипода. Затем раствор выдерживают .в течение ночи при комнатной тем пературе и отфильтровывают на следующее утро. После промывания 50 мл метанола (температура которого 0 С) и высушивания н вакууме при 60 — 70 С получают 18,8 г соли дегидроаоиетиламина L-антипода. (а) =

=-+49,9 (с=1, в метаноле).

К 27 г полученной соли дегидроабиетилами»а 1-антипода прибавляют в воронке для взбалтывапия 800 мл холодного метанола и

200 мл 2 гч. едкого натра. Прозрачный раствор экстрагируют двумя порциями по 600 мл петролейного эфира. Затем из водно-метанольного слоя выпаривают метанол, прибавляют лед, доводят остаток концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по конго и экстрагируют дважды, используя по

600 мл эфира уксусной, кислоты. Вытягжки эфира уксусной кислоты промы вают дважды насыщенным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в масло. Этот остаток обрабатывают изопропиловым эфиром. Затем с целью выкристаллизации выдерживают его при комнатной температуре, прибавляют к нему немного петролейного эфира и выдерживают в течение ночи,при 0 С. После отфильтровывания и дополнительного промывания петролейным эфиром растворяют это вещество для перекристаллизации в горячем эфире уксусной кислоты, затем охлаждают до комнатной температуры (причем начинается кристаллизация) и,постепенно добавляют к нему немного петролейного эфира. После выдержки в течение ночи при 0 С отфильтровывают и дополнительно промывают петролейным эфиром.

Получают 11,7 г чистого 1-N-бензоил-3-(4-окси-3-метоксифенил) - аланина, т. пл. 154 С.

I lp = — 32,7 (с=1, в метаноле). Дальнейшая перекристаллизация не изменяет величину угла вращения плоскости поляризации.

14 г полученного соединения нагревают

15 час с обратным холодильником в 150 мл

3 и. водной соляной кислоты. Охлажденный раствор экстрагируют дважды, используя,по

100 мл простого эфира, после чего выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл воды и 20 мл этанола. К полученному раствору добавляют 10 мл окиси пропилена и нагревают .с обратным холодильником 14 час. Выделяющиеся,при охлаждении кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают один раз из воды. Получают 8 г 1-3-(4-окси3-метоксифенил) - аланина, т. пл. 233 — 236 С.

Ц рз — — — 5,8 (с=1,,в 1 í. НС1). Дальнейшее

50 превращение этого соединения в 1-3-(3,4-диоксифенпл) -алании осуществляют по примеру 1.

Пример 3. К 31,5 г (0,1 моль) L-N-бензоил-3-(4-окси-3 - метоксифенил) - аланина прибавляют 50 мл 1 н. едкого натра (0,05 моль) и 80 мл метанола. При нагревании до 50 С кислота растворяется. Одновре, енно прп той же температуре растворяют

14,2 г (0,05 моль) дегидроабиетиламина в

30 мл метанола. Метанольный раствор приливают к раствору кислоты и дополнительно промывают колбу 10 мл метанола. Очень быстро начинается кристаллизация соли дегидроабиетилампна 1-антипода. Затем выдерживают раствор в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют его на следующее утро. После повторного промывания 50 мл смеси метанол — вода (1: 1) температурой

-10 С и высушпвания получают 27 г соли дегидроабпетиламина L-антипода. (a)D

= + 49,5 (с = 1, в метаноле) . Дальнейшую переработку соли дегидроабиетиламина L-антипода в 1 -3- (3,4-дпоксифенил) - алании осуществляют по спосооу, описанному в примере 1 или 2.

Пример 4. К 31,5 r (01 моль) D,1-Nбензоил-3- (4-окси-3-метоксифенил) — аланина прибавляют 50 мл 1 и. аммиака (0,05 моль) и

80 мл метанола. При нагревании до 50 C кислота растворяется. Одновременно при той жс температуре растворяют 14,2 г (0,05 моль) дегидроабнетиламина в 30 мл метанола. Затем метапольньш раствор приливают к раствору кислоты и дополнительно промывают колбу 10 мл метанола. Очень быстро начинается кристаллизация соли двгидроабиетиламина 1 -антипода. Далее выдерживают раствор в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывают на следующее утро. После дополнительного промывания 50 мл смеси метанол — вода (1: 1) температурой 10 С и высушивания получают 26,7 г соли дегидроабиетиламина

1-антипода. (а),,о =49,8 (с=1, в метаноле).

Дальнейшую переработку соли дегидроабиетиламина 1-антипода в 1-3-(3,4-диоксифенил) -алании осуществляют методом, описанным в примере 1 или 2.

Предмст изобретения

Способ получения L-3- (3,4 - диоксифенил)аланина, оглачаюгггийся тем, что, с целью упрощения процесса, D, 1 -N-бензоил-3- (4-окси-3метоксифе IH;I) - алании переводят дегидроабиетиламином в диастереомерные соли и разделяют их с последующим превращением полученного 1-изомера в целевой продукт известныхг способом.