Способ получения сульфонилмочевин или их солей

 

<

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕЙИЯ

Со1ов Советских

Соц<мвлкстммескмх

Республик

Зависимьш от патента ¹

Заявлено 25.VI.1970 (№ 1452672/23-4) М. Кл. С 07d 33/60

Приоритет 01 VII.1969, ¹ Р19333881, ФРГ

Гасударетаенный камитет

Сената Минивтраа СССР

flQ делам иаебратаний и аткрытий

Опубликовано 27.1Х.1973. Бюллетень ¹ 38

УДК 541.83i.ç.0i.{{188.8) Дата опубликования оп< сания 12Х.! 974

Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Грелл, Герхард Грисс, Манфред Клеманн и Эберхард Куттер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИН ИЛИ ИХ СОЛЕИ

О н )

В Л {1 1и .; < . 1 Л 1 а

"ц

О=С= — И вЂ” Яа

Изобретение относится к спосооу получепн» новых сульфонилмочевин, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения производных сульфонилмочевин, в частности бензонлсульфонилмочевин, заключающийся в том, что соответствующие сульфонамиды подвергают взаимодействию с замещенными изоцианатами. Применение известного способа позволяет получить новые соединения.

Предлагаемый способ получения сульфонилмочевин формулы 1 о { у о

R< —.-С- М,<. / ф BQ> —;<< С я»< — р, {. H22)B где К1 — алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1 — 4 атома углерода; фенил, незамещенный или замещенный алкоксигруппой с 1 — 3 атомами углерода, метилом или трифторметилом, одним или двумя атомами галогепа или метоксигруппой в положении 2 и атомом хлора в положении 5; дефенил, анафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил-(i), инданил-(1) или бензил;

R> — н-бутил, циклоалкил с 5 — 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный алкилом с 1 — 2 атомами углерод» нлн

A — связь, соединяющая двл атом» углеро да или бивалентный алифлтнческнн угл< в<15 дородный радикал с 1 — -5 атомами углерод», незамещенный илн злмещенший фени l

10 преимущественно его соль с щ<лочш,iц мл:i.l лом, подвергают реакции с нзоцнлнлтом ф«рмулы 111

20 где Rl, А, К2 и и имеют уклзлнны< ш шг< значения, преимущсствеш о в среде орглннческого растворителя, в присутствии нсорг»25 нического или третичного орглннчсского <)el«I вания при 50 — 150 С, с выделением цел< ного продукта известными приемами.

Реакцию сульфонлмидл формулы 11 с изоцианатом формулы I I I проводя г в IIII< ртном

30 растворителе, предпочтительно, II прнслтс гвин

10 неорганического или третичного органического основания, лучше при повышенной температуре, особенно при температуре между 50 и

150 С.

В принципе реакцию можно проводить и при комнатной температуре, ио тогда время протекания реакции значительно длиннее. В качестве неорганических оснований применяют гидроокиси щелочного металла, а в качестве третичиых органических оснований, например, пиридии. Целесообразным является сначала получить щелочную соль сульфонамида формулы II, а затем ее подвергнуть реакции с изоциаиатом формулы I I I.

В качестве растворителей могут быть использованы диметилформамид, диметилсульфоксид и иитробеизол.

Полученные соединения формулы I могут быть с помощью гидроокисей щелочных или щелочиоземельиых металлов переведены в соответствующие соли, предпочтительно в соли натрия.

Пример 1. 1,2,3,4-Тетрагидроизохииолии7-сульфоиамидгидрохлорид. а) 175,2 г (1 моль) 2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолииа, растворенного в 80 мл xJ10 роформа, при охлаждении льдом с поваренной солью при температуре 8 — 15 С прикапывают в 844 г (7,24 моль) хлорсульфоиовой кислоты. После стояния в течение ночи при

20 С реакционную смесь прикапывают к избыточному количеству льда. Посредством экстракции хлороформом, просушиваиия, фильтрации и упариваиия хлороформовой фазы получают 232 г сырого сульфохлорида с консистенцией меда. б) Полученный согласно а) сырой 2-ацетил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфохлорид (232 г) посредством нагревания переводят в жидкотекучую форму и смешивают с 600 мл концентрированного водного аммиака, В течение 1 час размешивают; затем отсасывают от бесцветного осадка, промывают многократно водой и один раз ацетоном и просушивают при 80 С/0,1 торр. Получают 172 г сульфонамида с т. пл. 220 — 224 С.

Н айдеио, /о. С 52,40; Н 5,79; N 10,53.

CttHt4NgOg (254,2)

Вычислено, /о. С 51,97; Н 5,55; N 11,02. в) 172 r 2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолин-7-сульфонамида в течение 3 час нагревают с дефлегматором в 1,4 л полукоицеитрированной соляной кислоты. Затем добавляют активированиый уголь и фильтруют в горячем состоянии через слой целита. Раствор упаривают в вакууме до начала кристаллизации и затем охлаждают. После отсасывания и просушки получают 105 г гидрохлорида желаемого соединения с т. пл. 212 †2 С (Свободное основание плавится при 176—

180 С), Найдено, /о. С 43,30; Н 5,35; N 10,89.

CgHt3CINgOgS (248,7)

Вычислено, /о, С 43,50; Н 5,27; N 11,24.

1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-7-сульфонамидгидрохлорид. а) 7,61 г (0,40 моль) 2-ацетил-7-амино1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с т. пл. 107—

108 С (литературиая т. пл. 109 — 111 С) растворяют в 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и при температуре (максимальной) +5 C диазотируют с раствором из 3,04 г (0,044 моль) NaNOq в 6 мл воды.

К раствору соли диазоиия добавляют 3,04 г (0,032 моль| свободного от воды NaCIg, нагревают до температуры 30 С и быстро размешивают при температуре 30 С в 40 мл ледяной уксусной кислоты, насыщенной SOz u содержащей 2,2 г (0,0129 моль) СиС1 .2H О.

Наружным нагреванием устанавливают внутреннюю температуру 48 С, при которой размешивают в течение 25 мин.

Темно-коричневый реакционный раствор разбавляют 60 мл воды и экстрагируют в холодном состоянии эфиром. Зфирный экстракт промывают разведенным NaHCO3, NagCO3— раствором со значением рН 8 — 9 и водой, высушивают иад l4agSO4 и выпаривают в вакууме досуха. Остается 7,0 г сырого сульфохлорида с медообразиой консистенцией. б) К 6,2 r (22,6 моль) полученного согласно пункту а) сырого сульфохлорида добавляют 30 мл концентрированного аммиака и при ледяном охлаждении перемешивают в течение 1 час, Кристаллизат отсасывают, промывают три раза водой и дважды — ацетоном.

Получают 4,3 г сульфонамида с т, пл. 223—

226 С.

11айдсио, % . С 52,10; Н 5,57; Х 10,70.

С Н)4М,Оз$ (254,2)

Вычислено, /о. С 51,97; Н 5,55; iU 11,02. в) 4,0 г полученного согласно пункту б)

2 - ацетил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин - 7сульфоиамида и 60 мл 10 -ного I-IC1 нагревают в течение 2,5 час с дефлегматором, затем кипятят с небольшим количеством активироваииого угля. Отфильтрованный через целит раствор выпаривают в вакууме досуха.

После перекристаллизации из метанола получают 3,3 г гидрохлорида желаемого соединения с т. пл. 215 — 218"С.

Найдено, /о. С 43,60; Н 5,41; N 10,99.

Cg H t gC I tU g0g S (248,7)

Вычислено, /р. С 43,50; Н 5,27; N !1,24.

2- (3- Феи ил пр оп и о и ил) -1,2,3,4-тетр а гидроизохииолии-7-сульфоиа мид.

В суспензию из 548 г (2,2 моль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолии-7 - сульфонамидгидрохлорида с т. пл. 212 †2 С в 4 л пиридина (перегиаиного иад BaO), размешивая и охлаждая, прикапывают хлорид гидрокоричной кислоты таким образом, чтобы температура реакционной смеси ие превышала +15 С. После размешиваиия 3 течение 4 час при температуре 20 С ииридин отдестиллировывают в вакууме. Кашеобразный остаток растирают с

3 л воды, затем отсасывают, еще раз растирают с 4 л воды и снова отсасывают. Посредством перекристаллизации высушенного твер399122

65 дого продукта из метанола и диметилформамида (3: 1) получают 440 r желаемого сульфонамида с т. пл. 218 — 222 С.

Найдено, %: С 63,00; Н 5,80; N 8,16.

CigHgpNgOg (344,4)

Вычислено, %: С 62,78; Н 5,85; N 8,13.

П р и мер 2. 1-(2-(3-фенилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфонил) -3циклогексилмочевина.

41,4 r (0,12 моль) 2- (3-фенилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфоцамида с т. пл. 222 — 227 С с эквимолярным количеством однонормальной NaOH (120 мл) и 200 мл этанола выпаривают в вакууме досуха. После

30 мин просушивают при 80 С/12 мм рт. ст., полученную таким образом натриевую соль сульфонамида суспендируют в нитробензоле и добавляют по каплям 15,05 r (0,12 моль) циклогексилизоцианата. По истечение 5 час размешивания при температуре реакционной массы 95 С охлаждают. Отцептрифугировацный осадок растворятот в горячей воде, раствор после охлаждения извлекают эфиром и смешивают с избыточным количеством концентрированной НС1/лед. Осадок промывают большим количеством воды, хорошо отсасывают сухим воздухом и поглощают этаполом.

После упаривания в вакууме остаток растворяют в горячем эфире уксусной кислоты. Высуитенный посредством Na SO. и отфильтрованный раствор эфира уксусной кислоты упаривают так, что раствор при температуре кипения остается прозрачным. При охлаждении выкристаллизовывается 31.5 г сульфонилмочевины с т. пл. 135 — 140 С. В тонкослойной хроматографии olIFIO пятно.

Найдено, %: С 64.00; Н 6,55; N 9,02.

Ср Нзт 1з04 (469,6)

Вычислено, %: С 63 95; H 6 65; N 8 95.

Аналогичным ооразом получены: а) 1- (2- (2-Фенилпропионил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-с льфонил) - 3 - циклогексилмочевина. Из 10,3 г 2-(2-фенилпропиоцил)1.,2,3,4-тетвагидпохинолин-7-сульфонамида с т. пл. 199 — 201 Г и 3,76 г циклогексилизоцианата); выход 10,6 г с т. пл. 195 — 197 С -этанол) .

Найлено. %: C 63.80; Н 6,75; N 8,80.

Г ."Нт КзОтЯ (469.5).

Вт.т1тислено, %; С 63,80; Н 6,75: N 8,80. б) 1- (2-Апетил-1.2,3,4-тетрагидпоизохинолип-7-сульфопил1-3-ттиклогексилмочевитта (из

11,1 г 2-апетил-1,2,3.4-тетрагидпоизохиттолитт-7сульфонамида с т. пл. 220 — 224 C и 5,46 г циклогексилизоциа ната); выход 8.4 г с т. пл.

100 — 110 Г (осаждепие кислотой).

Найлено. %: Г. 56,80; Н 6,71; N 10,70.

Г яН ь1«1 0лS (379,4)

Вычислено, %. .С 56,98; Н 6,64; N 11,07 в) 1- (2-Бензоил-1.2,3,4-тетрагидооизохпнолин-7-с льфоттттл1-3-ттиклогексилмочевипа (из т 8.0 r 2-бензоил-1.2,ч,4-теттт гитпоизохттттолтттт7-сульфонамида с т. пл. 222 — 224 C и 7,15 г циклогексилизоцианата); выход 10,4 г с т. пл. 150 †1 С (метилэтилкетон).

Найдено, %. С 62,60; Н 6,12; К 9,31.

C93 H -, N>O.; S (441,5)

Вычислено, %: С 62,57; Н 6,16; N 9,52. г) 1- (2- (3-Метилбензоил) -1,2,3,4-тетрагцдроизо«инолен-7-сульфонил) -3 - циклогексилмочевина (из 19,8 г 2-(3-метилбецзоил)-1,2,3,4-тетрагидроизо«ицолиц: 37-сульфонамида с т. пл.

240 — 247 С и 7,5 г циклогексилизоццаната); выход 5,2 r с т. пл. 154 — 158 С (при растирании с эфиром после хроматографии на колонне).

Найдено, %. С 63,00; Н 6,27; N 8,79.

С 4Н оХ!зО,S (455,6)

Вычислено, )p .. С 63,30; Н 6,42; N 9,22. д) 1- (2- (4-Метттгтбеттзотт.т) -1,2,3,4-тстрагидроизо«инолен-7-сульфонил)-3 - циклогексилмочевина (из 21,4 г 2-(4-метплоензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиц-7-сульфонамцда с т, пл.

230 †2 С и 8,14 г циклогексилизоцианата); выход 6,2 г с т. пл. 130 †1 С (при растирании с эфиром после хроматографии на колонне) .

Найдено, % . .С 63,00; Н 6,40; N 8,79.

CggHgpN..O S (455,6)

Вычислено, /о, С 6330; Н 642; N 922. е) 1- (2- (3-Метил-3-фецилпропиопил) -1,2,3,4тетрагидроттзо«ттттолин-7-сульфони,i) -3 - цпклогексилмочевнна (из 14Л4 г (2-метил-3-фенилпропионил)-1,2г3,4 - тетрагидроизо«инолин - 7сульфона мида с т. пл. 214 — 215 С и 5,01 r циклогексилизоциацата); выход 9,8 г с т. пл.

104 — 110 С (осаждение кислотой).

Найдено, %: С 64,50; Н 6,93; N 8,72.

C gHp N;,O.S (483,7)

Вычислено, ",„: С 64,50; Н 6,93; N 8,72. ж) 1- (2- (а-Нафтоил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонил)-3 - циклогексплмочевина (из 183 r 2-(к-нафтоил-1,2,3,4-тетрагидро изохинолин-7-сульфопамида с т. пл. 240—

245 С и 6,3 г никлогексплизоцианата); выхол

4,5 г с т. пл. 170 — 175 С (после хроматографии на колонне при растирании с ацетоном), Найдено. %: С 65.90; Н 5,85; N 8,74.

ГлтHpNiзО.;S (491,6)

Вычис,.тено, %. С 66,00; Н 5.95; N 8.55.

3) 1- (2- (2-Метоксибепзои.л) -1,2,3,4-тетрагидроизо«инолиц-7-ст.льфотнтл) - 3 - циклогексилмочевнна (из 13,9 r 2- (2-метоксибепзоил1,2,3,4-тетпагилпоизо«ттттолтттт-7 - сульфонамида с т. пл. 232 — 238 C и 5,02 г циклогексилизоцпаната); вы«од 9,5 r с т. пл. 145 — 150 С (этанол) .

Наттлетто. %: С 60.60; Н 6,!8; N 9,09.

Г.тН" М;OqS (471,6)

Вычислено, "„. Г 61,14- H 6,20; N 8,91, и) 1-(2-(4-Метоксттбеттзоил)-1,23,4-тетрагттдроизохинолип-7-с льфоштл) - 3 - цпклогексилмочевпна (т з 13.9 г 2- (4-метоксибецзопл)1.2,3,4-тетпагп nninî« I|iîëèí-7 - сультттотта тттда с т. пл, 220 — 225 Г тт 5,02 г ттттт<логексттлттзоттттаттат".). вы«о-т 7.0 г " т ттл. 196 — 198 С (мет.тл эти.т е то н 1.

Найдено, %: С 60.80: Н 6,17; N 8,86.

С т.Нч, NpOgS (471,6)

Вычислено, "/л. С 60,14: Н 6,20; N 8,91.

399122 и ) -) 2- Ф«н;1 пстил-1,2,3,4-тетрагидроизохи1 <>лип 7-сульфопил) - 3- циклогексилмочевина (i з,"), )7 г 2-фсцяцстил-1,2,3,4-тетрагидроизохпполип-, -сульфоия мида с т. пл. 182 — 187 C:

ii 2,)2 г ц клогскси,>изопианата); выход 5,0 < с т. пл. )40 — 145>С (растирание со сложным

«кс сп><м и простым эфиром).

I)яй,<сно %; С 63,00; 1-1 6,52; N 9,14.

С.III?>NEO . ъ (455 6)

Вычислено, "<<> С 63,28; 1-1 6,42; N 9,22. к) 1- (2- (3,3-Ли<1)сцилпропионил) -1,2,3,4-тетр;<г) I))<)113<)#IIII() llrrrl-7-сульфонил) -3 - циклогсксп,<м<>ч«виня (пз 12,6 г 2-(3,3-дифенилпропиоиил-!.2,3,4-т«трягидр<>пзохиполип-< - сульфонailIã.r;I с т. пл. 2)6--255 Г и 3,80 r циклогек«1 Ilia()IIII(ill(iòÿ); выход 9,55 г с т. пл. 171— !

74" <: (яri«òîи с добявлсписм воды). ! 1;>и,.i< <ю, ",„: С 68,20; 11 6,34; N 7,65.

1,! О (545 7)

Б «ill«,.<«по, з(>. С 68,23; 11 6,46; М 7,70. . r) 1- (2- (4-Фспплбутирил) -1,2,3,4-тетрагидроиз<>;<и<<>л пи-7-с л ьфонил) -3 — пиклогексилмоче) irlr;i (<гз 7,17 г 2- (4-фсцплбутирил) -1,2,3,4-тетра гидр<и< I<)#rill<)лпп-7-сульфопямида с т. пл.

110 — )-!6 С и 2,51 г циклогсксили;ortrraira i a); выход 2,7 I с т. Il;t. 77 — 85 С (эфир и добавка пстроле iii<)r <) эфира) . ! !я i;. Г 64,80; II 6,79; N 8,39.

С зНззМзО.<8 (483,7)

Вычислено, о>(: С 64 58; H 688: ) 869. м) 1- (2- (3-Бснзоилпропио) -1,2,3,4-тетрапзохиполип-7-сульфопил) -3 — циклогексилмочсвиня (из 3,37 г 2- ((3-оепзоилпропионил J1,23,4-тстряизохп поли -7-сульфопамида с т. пл. )87 — -189 Г и 1,14 г циклогексилизониаI1ai I); выход 3,7 г с т. пл. 183 — 184 С (ансли<) .

II;li (спо <> Г 62 )0 11 6 Ч0 N 8,26

Г.cI I:>IN:>O,;, ) (497,7)

В<1>п<с»1«цо. %: Г 62,77; 1-1 6,28; N 8,45. и) 1- (2- (3-п->)«i нлфспплпропионил) -1,2,3,4тстря гилрои",<) xrrrrы<моч<випя < из 6,)0 г 2-(3-и-метилфсиилill><>rirrnrrriл — !,2Л,4 — тстрягидроиз<>хиполип - 7суль<)><>rr:Ixrrrчя с т. пл. )54--160 Г и 2.13 r III)r(. пп с к< илп.<опияпятя); выход 4,5 г с т. пл.

)3! ): >6> Г () кс>;«Ill>ii э<)>ир). ! lr»>:«1><>. <)); С 64,50; Ц 6,89; N 8,52.

С-<;! N >0<8 (48?.7)

BI»чп«л(по, %: С 64,58; H 6,88; N 8,69.

<>) 1- !2 - (3- п — Трпфтормстилфениолпропиоill<,1) - 1,2,3, )-т(тря гидроизохинолин — 7-смльфоIlIlЛ1-3-«ПКЛо>< КСПЛМОЧСВИНя (ИЗ 3,)0 Г 2- 3-Птрпф и >«<1«т>1»1<)> пил прои«они и) - ),2,3,4-тетр а«и дроп и>хинолип-7-сульфопамила с т. пл.

)8)--)86 Г, и 0,9,"-> г циклогст(силизопияпятя):

r>r,ran< 1,7 г с т. пл. 130 — 133 C (уксусный э<)>ив) . !

1я и >i«>

Г,<1-Т„,ГзМ;,0. S (537,6)

13ы числ«по о(. Г 58 09: 1 . .6):() ) 7 я2 и) 1-(2- 3- (2-Метокси())е<>чл) -пп<; >о

),2,3,4-т«тnя ги In<)» <)) -3«иклог< г>.<м<> <изпи»<) - 1,2,3,4 - тетрагидро5

65 изохинолин-7-сульфонамида с т. пл. 232—

238 С и 3,76 г циклогексилизоцианата); выход 11,1 r с т. пл. 194 — 196 C (с разложением) (этанол) .

Найдено, о><о: С 62,50; H 6,75; N 8,45.

С зНзз) )зОзЯ (499,6)

Вычислено,, ) . .Г 62,51; II 6,66; N 8,41, р) 1-(2-(2-Фепплбутирил) -1,2,3,4-тетрагидроизохицолип-7-сульфоцил) - 3 - циклогексилмочевица (из 6,9 г 2-(2-фенилбутирил)-1,2,3,4тетрагидроизохгп<олпп-7-сульфоцамида с т. пл.

158 С и 2.41 г 1>пкг<огс1:силизо>цияцата); выход 5,7 г с т. пл. 181 — 185 Г (этанол).

Найдено, Ч>.. С 64,60; 1-1 7,02:, N 8,70.

С;зНззN.О. Я (483,7)

Вычислено /î r Г 64,58; H 6 88 N 8 69

Пример 3. Соль натрия 1- (2-(3-м-хлорфепилпропиопил) -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин7-смльфо) -3-циклогексилмо евина 11,4 г (0,08 .<оль) 2- (3-.<(-хлорфенилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолив-7 - сульфонамида с т. пл. 172 — 174 С, раствор из 1,68 г (0,03 моль) ЕО1-1 в 20 мл воды и 100 мл этанола выпаривают досуха B вакууме. Сухую калиевую соль с льфоиамила прибавляют в

300 мл нитробецзола. После прикапывания

3,76 г (0,03 моль) циклогексилцианата размешивают в течение 5 чяс при температуре

100 С. Нитробепзол у;аляют посредством листилляпии п" ро»r. Полученный остаток растворяют в горячей воле. Горячий раствор фильтруют через б — 3 фильтр Фритта в размешанную смесь из льда и избыточной концентрировацпой соляной к< слоты. Отфильтрованный осадок обрабатывают активированным углем в горячем этапольном растиорс. В отфильтровацш< i этапольный раствор добавляют 1 экьивалспт ХаОН, растворенный в минимальном количестве воды. При охлаждении выкристаллизовывается 6,5 г соли натрия с точ кой разложения от 280 С.

Вычислено, %: С 57,08 H 5,56; N 7,99.

Г,.-,НззС)МзО,:.".? Хя <526,1)

Вычислено, 0,; Г 57.30; 1-1 5,67: N 7,80.

Hainпевые соли -ругих производных сульфоцилмочевиц получают аналогично.

П р и мер 4. )-(2-(2-и-хлорфенилпропио ил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолип-7 - сульфонил)-3-циклогексилмочевина.

В раствор из 4,2;> г (11,2 ммоль 2-(2-п-хлорфенилпропиопил)-1,2.3,-; - тетрагидроизохинолиц-7-сульфонамидя с т. пл. 147 — 150 С и

1,26 г (11,2 ммоль) третичного бутилата калия в 30 мл свободного от воды диметилформами <а при температуре 0 — 5 С лобавляют, прикапывая, 1,50 г ()1,2 ммоль) циклогексилпзоцияиата. Ря",ìåøèâà!Oò в течение 2 час при температуре 0 — 5 Г. Затем отфильтровывают и полкисляют 2 .Ч НС1. Выпавший мазеобразпый осадок отсасывают и растворяют его в сло;:<и м укс, с;>оп эфире. Раствор сложного уксусного э+ига промывают водой, высушивают цад Ха;ЯО. и остаток выпаривают и хромятографируют на колонне с кизельгелем (цикчогексяц; ацетон; ледяная уксусная

399122

10 кислота=40: 20: 0,4). После кристаллизации из сложного уксусного эфира: простого эфира=2: 1, получают 3,4 r бесцветной мочсвины с т. пл. 110 †1 С.

Найдено, /о. С 59,40; Н 6,17; N 8,44.

CgsHapСЩ0 S (504,0)

Вычислено, /о. С 59,60; Н 6,00; N 8,34.

1,00 г (1,985 ммоль) полученнои выше мочевины с т. пл. 110 — 115 С растворяют в 2 мл абсолютного этанола с добавлением 1,985 мл

1 N NaOH. После выпаривания досуха и добавления бензола и ацетона наступает кристаллизация. Бесцветный осадок отсасывают, промывают холодным этанолом, ацетоном и эфиром и высушивают его при температуре

70 С и давлении 1 мм рт. ст.

Выход 1,0 г натриевой соли с т. пл. 227—

231 С (с разложением).

Найдено, о/о. С 57,20; Н 5,62; N 7,97.

Cg5HggC1Ng04SNB (526,1).

Вычислено, /о. С 57,10; Н 5,56; N 7,99.

Таким же образом получают следующее соединение.

Натриевую соль 1- (2- (2-и-бромфенилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 7 - сульфонил)-3-циклогексилмочевины из 5,20 г 2-(2и- бром фен ил пр оп ион ил) — 1,2,3,4 - тетр а гидроизохинолин-7-сульфонамида с т. пл. 146—

148 С и 3,70 г циклогексилизоцианата.

Выход 1,68 г бесцветной натриевой соли с т. пл. 222 — 225 С.

Найдено, /о. С 52,40; Н 5,24; N 7,28.

Cg5Hgg BI Ng04S NB (570,5)

Вычислено, /о. С 52,63; Н 5,12; N 7,37.

Точка плавления свободной сульфонилмочевины: 109 — 112 С.

Аналогично примерам 1 — 4 получены следующие соединения:

1- (2- (3-фенилпропионил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонил) - 3 - (4-метилциклогексил)-мочевина с т. пл. 155 — 158 С; натриевая соль 1-(2-(3-фенилпропионил)1,2,3,4-тетра гидр оизохинолин-7 — сульфонил) -3циклогексилмочевины с т. пл. 268 — 270 С (с разложением); нариевая соль 1-(2-(3-фенилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 7 - сульфонил)3-циклооктилмочевины с т. пл. 270 †2 С; натриевая, соль 1-(2-(3-фенилпропионил11,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 7 - сульфонил13-циклопентилмочевины с т. пл. 260 †2 С (с разложением); натриевая соль 1- (2- (2-фенилпропионил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин — 7 - сульфонил)3- (4-метилциклогексил) -мочевины с т. пл.

227 †2 С; натриевая соль 1-(2- (2-фенилпропионил1—

1,2,3,4-тетрагидпоизохинолин - 7 - сульфоннл)3-аламантил- (1) -мочевины с т. пл. 225—

229 С; натриевая соль 1- (2- (3-фенилбутирил1—

1.2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфонил1-3(4-метилциклогексил)-мочевины с т. пл. 270—

275 С (с разложением); натриевая соль 1- (2- (3-фснилбутирил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 7 — сульфонил)3-(4-этилциклогексил) -мочевины с т. пл. 268—

270 С (с разложением); натриевая соль 1- (2- (3-фенилбутирил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 7 сульфонил)3-адамантил- (1) -мочевины с т. пл. 263—

265 С (с разложением); натрпевая соль 1- (2- (2-и-хлорфенилпропионил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 - сульфонил)-3-цпклогексилмочевины с т. пл. 228—

230 С (с разложением) .

Предмет изобретения

1. Способ получения сульфонилмочевин формулы 1

И

 — A— - С вЂ” N

КН.)„

О

il 0- 1 1» С 11 г

20 где К1 — алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1 — 4 атома углерода; фенил, незамещснный или замещенный алкоксигруппой с 1 — 3 атомами углерода, метилом или трифторметилом, одним или двумя атомами галогена или метоксигруппой в положении 2 и атомом хлора в положении 5; дифенил, анафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил- (1) инда 0 нил-(1) или бепзил;

Rg — и-бутил; циклоалкил с 5 — 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный алкилом с 1 — 2 атомами углерода или адамантил-(1);

А — связь, соединяющая два атома углерода или бивалентпый алифатическии углеводородный радикал с 1 — 5 атомами углерода, незамещснный или замещенный фенилом; и — 1или2, 40 или их солей, отличающийся тем, что сульфонамид формулы II

О и

Rl — Р— С—

45 подвергают реакции с изоцианатом форму0

O=C=N — Rg III где R>, А, R> и и. имеют указанные выше значения, с выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию сульфонамида формулы II с изоцианатом формулы 111 проводят в среде инертного в условиях реакции растворителя в присутствии неорганического или третично60 ro органического основания при 50 — 150 С.

3. Способ по п. 1 — 2, отличающийся тем, что реакции с изоцианатом формулы III подвергают предварительно полученную соль щелочного металла сульфон амида форму65 лы 11,