Способ получения 2-(тиенил-3'-амино)-1,3-диазациклоал кенов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

399I26

Союз Советских

Социалистимеских

Ресдубляк

Зависимый от патента №

Заявлено 14.VIII.1970 (№ 1472737/23-4)

Приоритет 16.VIII.1969, № P 1941761.9, ФРГ

М. Кл. С 07d 49/30

С 076 63/12

С 07д 51/34

Гасударственнь и камитет.

Саввта Мннистрав СССР аа делам изааретений и аткрытий

Опубликовано 271Х.1973. Бюллетень № 38

УД К 547.734 781.1.855..7.07 (088.8) Дата опубликования описания 12. IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Ркппель, Хайнрих Рушиг, Эрнст Линднер и Манфред Шорр (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбверке Хехст АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2-(ТИ ЕН ИЛ-3 -АМИ НО)-1,3-ДИАЗАЦИ КЛОАЛ КЕНОВ где R могут быть группы:

HgN — Z — NHg, В, 1"Н-В

Изобретение относится к области получения новых 2-(тиенил-3 -амино)-1,3-диазациклоалкенов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен основанный на известных реакциях способ получения соединений общей формулы I где:

Яь R2 и Rz — водород, низший алкил, галоген или фенил; или Яе и Кз — вместе образуют триметиленовую или тетраметиленовую цепь;

Z — прямой или разветвленный радикал алкилен с 2 — 4 С-атомами, из которых 2 — 3 Сатомов находятся в кольце) или их солей, заключающийся в том, что соль тиенил-3-изотиурония, или тиенил-3-тиомочевину, или тиенил-3 гуанидин, или тиенил-3-нитрогуанидин или тиенил-3-цианамид формулы II

ФИН S Ъ б) С Нх а)-С . ) Ф РН )

% %е ЩЩ0, К вЂ” низший алкил и Х вЂ” анион кислоты, предпочтительнее галогеноводородной кислоты, подвергают взаимодействию с алкиленди10 амином формулы III или его моносолью. В случае необходимости

15 полученные соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из радикалов R, R или Кз — водород, галогенируют известными способами, с последующим выделением целевых соединений известными приемами в сво20 бодном виде или в виде солей.

Получение новых соединений формулы I no предлагаемому способу возможно при простом нагреве (0,5 — 3 час) изотиурониевой соли формулы 11а с алкилендиамином формулы III до

25 температур 80 — 200 С. В качестве алкилендпаминов могут быть применены, например этилендиамин, 1,2-пропилендиамин или 1,3-пропилендиамин, 2,3-диаминобутан, 1,3-диаминобутан и 1,2-диаминобутан. Реакция может быть

399126 также проведена в присутствии растворителя при температуре 60 — 140 С. В качестве растворителей применяют преимущественно растворители, которые содержат полярные группы, такие как вода или низшие спирты, например метанол, этанол и изопропанол. Правда, при наличии растворителя требуется более продолжительный нагрев (5 — 20 час) и работать приходится преимущественно под давлением. В обоих случаях целесообразно применение избытка алкилендиамина (110—

1500/О).

Соли изотиурония формулы I II получают известным способом путем нагревания соответствующей тиомочевины формулы II с низшим алкилгалогенидом или с диалкилсульфатом в растворителе, например в низшем спирте. Тиомочевины также могут быть получены по описанным в литературе методам из соответственно замещенных аминотиофенов.

Вместо изотиурониевых солей возможно непосредственное нагревание предпочтительно под вакуумом при температуре от 100 до

200 С тиомочевины формулы 1Iб с алкилендиаминами общей формулы III. При этом также предпочтительно применение избытка

1,2-алкилендиамина.

Получение необходимых для процесса продуктов возможно также при действии алкилендиаминов обшей формулы III или их соответствующих моносолей на тиенил-3-гуанидин формулы II-в или их солен неорганических или органических кислот. При этом реакцию можно проводить как с растворителями, так и без растворителей. Температура реакции 100 — 200 С, но предпочтительнее 130—

150 С. В качестве растворителей применяют высшие спирты, нитробензол и т. п. В качестве неорганических солей могут быть использованы например гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты и нитраты, а органических солей — сульфаты бензола или толуола.

В качестве исходных веществ вместо тиенил-3-гуанидина возможно также применение соответствующего нитрогуанидина формулы

IIr, если последний нагревать с алкилендиамином общей формулы 111 в подходящем растворителе, например, этаноле, пропаноле, бутаноле или амиловом спирте. Исходные продукты могут быть получены реакцией соответствующего аминотиофена с N-метил-N-нитрозо-N -нитрогуанидином.

Реакция тиенил-3-цианамида формулы II-д с алкилендиамином или с его соответствующей моносолью проводится преимущественно при температурах 50 †2 С, в частности от

100 до 150 С в присутствии растворителей или без них. При этом выгодно работать с избытком алкилендиамина или его соответствующих солей и выбирать такой растворитель, чтобы реакция могла происходить в гомогенной фазе. В качестве растворителей могут служить высшие спирты такие, как бутанол, амиловый спирт или гсксанол; подходящими со5

65 лями алкилендиаминов могут служиlb, например моногидроиодиды или tl-толуолсульфонаты. Тиенил-3-цианамид можно получить из соответствующей тиенил-3-тиомочевины и сульфата меди в щелочном растворе.

При желании возможно проводить галогенирование соединения формулы (, в котором по меньшей мере один из заместителей R>, К или R3 — водород. При этом получают соединения, в которых Ri и/или Rq и/или Кз представляют собой один или несколько атомов галогена. В качестве галогенирующих средств здесь служат элементарные бром или хлор, хлористый сульфурил, N-хлорсукцинимид, Nбромсукцинимид, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, йодмонохлорид и др. В зависимости от галогенизирующего средства работают в эфире, метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, сероуглероде, ледяной уксусной кислоте, нитробензоле, тионилхлориде, хлористом сульфуриле при температурах от

0 С до температуры кипения соответствующего растворителя, иногда с добавкой катализаторов, например хлористого алюминия или хлорного железа.

Соединения общей формулы I могут быть переведены обычными способами в соответствующие соли. Для образования солей могут быть использованы неорганические и органические кислоты, например уксусная, молочная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, ацетиловая, аскорбиновая, оксиэтансульфоповая, хлористоводородная или бромистоводородная кислоты.

П р и м ер 1. а) 2-(Тиенил-3 -амино-1,3-диазациклопентен)-2.

30 г гидроиодида 3 -тиенил-S-метил-изотиурония (т. пл. 113 †1 С), полученного из К3-тиенилмочевины (т. пл. 185 †1 ) и метилйодида в абсолютном метаноле, перемешивают с 10,8 мл этилендиамина и 125 мл метанола в автоклаве в течение 20 час при 100 С.

После охлаждения метанол отгоняют под вакуумом, а остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, отфильтровывают от нерастворимых частиц и водную солянокислую фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом.

Затем водную фазу фильтруют через уголь и при охлаждении подщелачивают при помощи концентрированного натриевого щелока.

Выпавший осадок отделяют, сушат и перекристаллизовывают из бензола (т. пл. 155—

156 С). Из свободного основания при помощи эфирного раствора соляной кислоты получают гидрохлорид 2- (3 -тиениламино) -1,3-диазоциклопентена- (2), который перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петролейного эфира. Т. пл. 187 — 188 С.

Аналогичным путем получают: б) 2- (4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен- (2) (т. пл. 156 — 158 С); гидрохлорид (т. пл. 200 — 202 С); в) 2- (4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диаза-4метилциклопентен- (2) (т. пл. 172 — 173 С); гидрохлорид — т. пл. 132 — 133 С;

399126 г) 2- (4 -хлортиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен- (2), (т. пл. 174 — 175 С); гидрохлорид — т. пл. 205 С, д) 2- (2,4 -диметилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2); е) 2- (2,4 -дихлортиенил-3 -амино-1,3-диазациклопентен-(2), разложение гидрохлорида при 295 С; ж) 2-(2 -хлор-4 -метилтиенил-3 -амино)-1,3диазациклопентен-(2) (т. пл. 152 С); гидрохлорид т. пл. 228 — 229 С; з) 2- (5 -метилтиенил-3 -aMHHo) 1,3-диазациклопентен- (2); и) 2- (4,5 -диметилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен- (2); к) 2- (4 -этил-5 -метилтиенил-3 -амино) -1,3диазациклопентен- (2); л) 2- (5 -фенилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2); м) 2-(4,5 -тетраметилентиенил-3 -амино-1,3диазациклопентен-(2). н) 2- (4 -фенил-5 -метилтиенил- (3 -амино)1,3-ди аз а циклоп ентен- (2); о) 2- (2 -хлор-4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3диаза-4-метилциклопентен- (2); гидрохлорид т. пл. 168 — 169 С; п) 2- (2,5 -дихлор-4 -метилтиенил-3 -амино)1,3-диазациклопентен-(2); гидрохлорид т. пл.

167 †1 С; р) 2- (2 -хлортиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2); гидрохлорид т. пл. 181 — 182 С; с) 2- (2 -иод-4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2); гидрохлорид т. пл. 215—

216 С; т) 2- (2,5 -дииод-4 -метилтиенил-3 -амино)1,3-диазациклопентен- (2); гидрохлорид т. пл, 204 †2 С.

Пример 2. 2- (4 -Метилтиенил-3 -амино)1,3-ди а за-4-метил ци клоп ентен- (2) .

31,3 r 4 -метилтиенил-3 -$-метилизотиоурония гидроиодида (т. пл. 119 †1 С), полученного из 4-метилтиенил-3-тиомочевины (т. пл.

158 †1 С) и метилиодида в абсолютном метиловом спирте, нагревают в течение часа до

130 — 150 С с 8,2 г 1,2-диаминопропана. При этом происходит энергичная реакция с образованием метилмеркаптана.

После охлаждения остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой, отфильтровывают от нерастворимой части, кислый раствор экстрагируют несколько раз метиленхлоридом и фильтруют через уголь. Затем при охлаждении льдом и добавлении концентрированного раствора едкого натра раствор доводят до щелочной реакции. Выпавший осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре, промывают небольшим количеством ледяной воды, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола (т. пл. 173 — 174 С). Гидрохлорид, полученный из осадка при обработке его эфирным раствором соляной кислоты, плавится при 132—

133 С (после перекристаллизации из смеси изопропанол/петролейный эфир).

Аналопгчно способу примера 2 могут быть также получены соединения, приведенные в примере 1.

П р н м е р 3. а) 2- (2,5 -Днбром-4 -метилтиепил-3 -амнно) -1,3-диазациклопентен-(2) .

1,8 г 2-(4 -метнлтненнл-3 -амино)-1,3-диаза-циклопснтена-(2) растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты и прп помешивании при комнатной темгературе добавляют по каплям раствор 1,02 мл брома в 15 мл ледяной уксусной кислоты. Затем еще 20 мип перемешивают, суспензию выливают в 50 мл ледяной воды и полученный раствор доводят 1o щелочной реакции при охлаждении льдом.

Выпавнцгй oc3;loK отфильтровывают, промывают ледяной водой, сушат и переводят в гидрохлорпд эфирным раствором соляной кислоты. После перекристаллизации нз смеси пзопропанол/эфир получают 2- (2,5 -дибром-4 метилтиенил-3 - и мино) -1,3 — диазацпклопентеп(2), который плавится прп 224 — 225 С.

Аналогично способу примера 3 могут быть также получены следуюгцие соединения: б) 2- (2,5 -дибромтиенил-3 -амино) -1,3-дназациклопентен- (2); в) 2- (2,5 -дибром-4 -хлортнепил-3 -амппо)

1,3-диазациклопентен- (2); г) 2- (2 -бром-4,5 -диметилтиенил-3 -амино)1,3-диазацнклопентен- (2): д) 2- (2 - бром-4 -этил-5 -мети лтиенил-3 - а м ипо) -1,3-диазациклопентен- (2); е) 2- (2,5 -дибромтиепил-3 -а мино) -1,3-лиазациклогексен- (2) .

Пример 4. а) 2-(2 -Хлор-4 -метил-тиенил3 -амино)-1,3-диазациклопентен-(2).

10 г 2-(4 -метилтиенил-3 -амино)-1,3-диазациклопентена-(2) растворяют в 125 мл хлороформа и при 0 С по каплям добавляют раствор 7,5 мл хлористого сульфурила в 15 мл хлороформа. Затем в течение 2 час смесь нагревают до кипения. После охлаждения отгоняют под вакуумом хлороформ и избыточный хлористый сульфурил. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Солянокислую фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой сушат, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в большом количестве эфира и при помощи эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид, который после перекристаллпзапии из смеси изопропанол/петролейный эфир плавится при 228 — 229 Г.

T. пл. свободного основания 152 С (из смеси метилциклогексан/бензол) .

Аналогичным путем получают: б) 2- (2,4 -дихлортиенил-3 -амино) -1,3-дпазациклопентсп-(2).

Гидрохлорпд разлагается прп 295, в) 2-(2 -хлор-5 -метилтпенил-3 -амино)-1,3диазациклопентен-(2). г) 2-(2 -хлор-4,5-диметилтиенил-3 -амино)1,3-лиазацпклопентен-(2), д) 2- (2 -хлор-4 -этил-5 -метилтиенил-3 -амппо) -1,3-дпазациклопентен-(2) .

399126 е) 2-(2-хлор-4 -метилтиенил-3 -амино)-1,3диазациклогексен-(2); гидрохлорид т. пл.

208 †2 С. ж) 2-(2 -хлор-4,5 -тетраметилентиенил-3 амино)-1,3-диазациклопентен-(2).

- з) 2-(2 -хлор-4 -метилтиенил-3 -амино)-1,3диаза-4-метилциклопентен-(2); гидрохлорид т, пл. 168 — 169 С. и) 2- (2 -хлортиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2); гидрохлорид т. пл. 181 — 182 С. к) 2- (2 -хлор-4 -этилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2).

Пример 5. a) 2- (4 -Метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклогексен- (2) .

Смесь 7,9 r 4 -метилтиенил-3 -S-метилизотиоурониумгидроиодида (т. пл. 119 — 120 С), который получен по примеру 2, 2,1 г 1,3-диаминопропана и 25 мл метанола перемешивают в автоклаве в течение 20 час при 100 С.

Дальнейшая обработка производится аналогично примеру 1. Свободное основание, перекристаллизованное из изопропанола плавится при 166 — 167 С; т. пл. гидрохлорида 154—

155 С.

Аналогичным путем получают: б) 2- (4 -метилтиенил-3 -а мино) -1,3-диазациклогексен) - (2) . в) 2-(тиенил-3 -амино) -1,3-диазациклогексен-(2). д) 2-(2,4 -диметилгиенил-3 -амино) -1,3-диазациклогексен- (2) . с) 2-(2,4 -дихлортиенил-3 -амино) -1,3-диазациклогексен-(2). ж) 2- (5 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклогексен-(2). з) 2-(4,5 -диметилтиенил-3 -амино) 1,3-диазациклогексен- (2) . и) 2-(4 -этил-5 -метилтиенил-3 -амино) -1,3диазациклогексен- (2) . к) 2- (5 -фенилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклогексен- (2) . л) 2- (4,5 -тетраметилентиенил-3 -амино)1,3-диазациклогексен- (2) . м) 2- (4 -фенил-5 -метилтиенил-3 -амино) -1,3диазациклогексен- (2).

Пример 6. а) 2- (2 -Иод-4 -метилтиенил-3 амино) -1,3-диазациклопентен- (2) .

1,8 г 2- (4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2) растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты и при комнатной температуре по каплям добавляют раствор, 1,63 г йодмонохлорида в 17 мл ледяной уксусной кислоты. Затем приливают 75 мл воды и в течение 20 мин нагревают до 80 и при этой температуре оставляют до исчезновения окраски иода. После охлаждения прибавляют активированный уголь, фильтруют и при охлаждении доводят раствор до щелочной реакции раствором едкого натра. Твердый остаток растворяют в эфире, подкисляют эфирной соляной кислотой, растворитель отделяют, остаток кипятят с ацетоном и затем отфильтровывают. Перекристаллизированный из смеси этанол/диизопропиловый эфир гидрохлорид 2-(2 -иод-4 5

65 метилтиенил-3 -амина) - 1,3 - диазациклопентен-(2) имеет т. пл. 215 — 216 С.

Аналогичным путем получают: б) 2- (2 -иодтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен- (2) . в) 2- (2 -иод-4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диаза-4-метилциклопентен- (2) . г) 2- (2 -иод-4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диаза циклогексен- (2) . е) 2- (2 -иод-5 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2). ж) 2- (2 -иод-4,5 -диметилтиенил-3 -амино)1,3-диазациклопентен- (2) . з) 2- (2 -иод-4,5 -тетраметилентиенил-3 -амино) -1,3-диазициклопентен- (2) . и) 2- (2 -иод-4,5 -тетраметилентиенил-3 -амино) -1,3-диазациклогексен- (2) . к) Если в примере 6а применяют 3,25 г йодмонохлорида, то получают 2- (2,5 -дийод-4 метилтиенил-3 -дииазациклопентен-2) температура размягчения гидрохлорида 204 — 205 С. л) 2- (2,5 -дииодтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен- (2) . м) 2- (2,5 -дииод-4 -метилтиенил-3 -амико),1,3-диаза-4-метилциклопентен- (2) . н) 2- (2,5 -дииод-4 -метилтиенил-3 -амино)—

1,3-диазациклогексен-(2) . о) 2- (2 -5 -дииод-4 -хлортиенил-3-амино) -1,3диазациклопентен- (2) . п) 2- (2,5 -дииод-4 -хлортиенил-3 -амино)1 3-диазациклогексен- (2) . р) 2- (2,5 -дииод-4 -хлортиенил-3-амино) -1,3диаза-4-метил циклопентеп- (2) .

Пример 7. а) 2- (2,5 -Дихлор-4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен-(2) .

5 г гидрохлорида 2-(4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентена- (2) суспендируют в 10 мл бензола и по каплям добавляют 5 мл хлористого сульфурила. Затем 2 часа кипятят, бензол отгоняют, остаток кипятят с ацетоном и последний отсасывают. После перекристаллизации из смеси этанол (диизопропиловый эфир полученный гидрохлорид 2-(2,5 -дихлор4-метилтиенил-3 -амино) -1,3 - диазациклопентена-(2) имеет т. пл. 167 — 168 С.

Аналогичным путем получаюз: б) 2- (2,5 -дихлортиенил-3 -амино) -1,3-диазациклопентен- (2) . в) 2-(2,4,5 -трихлортиенил-3 -амино) -1,3диазациклопентен- (2) .

r) 2-(2,5 -дихлортиенил-3 -амино) -1,3-диазаметилциклопентен- (2) . д) 2- (2,5 -дихлор-4 -метилтиенил-3 -амино)1,3-диазациклогексен- (2) . е) 2-(2,5 -дихлор-4 -метилтиенил-3 -амино)1,3-диаз а-4-метилциклопентен- (2), ж) 2- (2,5 -дихлортиенил-3 -амино) -1, -диазациклогексен- (2) . з) 2- (2,4,5 -трихлортиенил-3 -амино) -1,3диаза-4-метилциклопентен-(2) . и) 2- (2,4,5 -трихлортиенил-3 -амино) -1,3диазациклогексен- (2) .

Пример 8. 2-(4 -Метилтиенил-3 -амино)1,3-диазациклопентен- (2) .

399126

10 12

R В

25

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Л. Емельянова Техред Т. Ускова Корректор Н. Аук

Заказ 216!11 Изд. № 1007 Тираж 523 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Минно,ров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунов:.:, 2

Смесь 2,4 r 4-метилтиенил-3-гуанидина (т. пл. гидрохлорида 201 — 202 С) и 4 r этилендиамин-моно-и-толуолсульфоната в 25 мл этанола кипятят в течение 48 час, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в разбавленном растворе едкого натра и несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют и твердый остаток после растирания с эфиром отжимают. Из свободного основания при помощи эфирного раствора соляной кислоты получают гидрохлорид 2(4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3 -диизациклопентена-(2)-с т. пл. около 200 — 202 С.

Аналогичным путем могут быть также получены соединения, приведенные в примере 1.

Пример 9. 2- (4 -Метилтиенил-3 -а мино)1,3-диазациклопентен- (2) .

Смесь 2,6 г 4-метилтиенил-3-нитрогуанидина (т. пл. 188 — 189 ) и 0,85 г этилендиамина кипятят в течение 24 час в 50 мл этанола. После отгонки растворителя под вакуумом маслянистый остаток с небольшим количеством воды доводят до кристаллического состояния и кристаллы отжимают. Для получения гидрохлорида основание растворяют в метиленхлориде, фильтруют через активированный уголь и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Образующийся после упаривания растворителя маслянистый остаток обрабатывают ацетоном и перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. 200 — 202 .

Аналогично способу, описанному в примере 9 могут также быть получены соединения, упомянутые в примере 1.

Пример 10. 2-(4 -Метилтиепил-3 -амино)1,3-диазациклопентен- (2) .

Смесь 17,2 г 4-метилтиенил-3-тномочевины (точка текучести 185 †18) вместе с 80 мл метанола, 44,6 г окиси свинца и 8 мл этилендиамина взбалтывают 4 часа в автоклаве при

100 С. Образовав.пийся сульфид свин.!а отсасывают, раствор в метаноле сгущают до половины и при помощи 5 н. раствора едкого натра осажда:от 2- (4-метилтиенил-3 -амино)—

1,3-диазациклопентен-(2). Основание отсасывают и сушат.

Выход 6 г. T. пл. после перекристаллизации из изопропанола 156 — 158 С.

Предмет изобретения

Способ получения 2- (тиенил-3 -амино) -1,3диазациклоалкенов формулы где R!, R и Яз — водород, низший алкил, галоген, циан или фенил, 15 или Кг и R3 — совместно три- или тетраметиленовая цепь, Z — алкилен с прямой или разветвленной цепью из 2 — 4 С-атомов, из которых от 2 до 3

С-атомов находятся в кольце, 20 отличающийся тем, что тиенил-3-изотиурониевую соль, или тиенил-3-тиомочевину или тиенил-3-гуанидин или тиенил-3-нитрогуанидин или тиенил-3-цианамид формулы

30 где R могут быть следующие группы:

Ка — низший алкил и Х вЂ” анион кислоты, например галогеноводородной кислоты, подвергают взаимодействию с алкилендиамином обц;ей формулы

40 или его моносолью, при необходимости полученные соединения, в которых по меньшей мере один из радикалов R., Кг или Кз — водо45 род, галогенируют известными приемами с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.