Способ получения

 

PS

404229

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ЛАТЕИТУ

Союз Советских

Социалистических, Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 17.11.1971 (№ 1623400/23-4)

Приоритет 25.II.1970, № P 20086548, ФРГ

М. Кл, С 07с 93/06

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень ¹ 43

УДК 547.435.07(088.8) Дата опубликования описания 1.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Ментруп, Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент и Рудольф Кадац (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер ЗОН» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОЭТАНОЛОВ

СН, СН; СН- СН,— М вЂ” СН

2 2

1 ох

Изобретение относится к способу получения новых физиологически активных веществ, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных аминоэтаноламина общей формулы

С 5 б ОСБГСН- СН,-МН-СН.

I СН 5 (щ ОН заключающийся в том, что соединение общей (рормулы где Х, Y — водород, — СНгС6Н5, подвергают гидролизу.

Предлагаемый способ получения рацемичсских или оптически активных производных аминоэтанола общей формулы

1 5

В

СНОН CHRIS-ХН (B-)г СН2 СНОЗ-Л

I0 где RI — водород, низший алкил или алкоксил;

R2 — водород, метил, этил;

R3 — водород, метил;

5 R4 — водород или низший алкил;

Кс — водород или оксигруппа;

А — фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси- и/или оксигруппой или конденсированный бицикл,,IIa основе известной реакции получения окси- и аминосоединений позволяет получить соединение с иными свойствами по сравнению с известными.

15 Данный способ заключается в том, что соединение общей формулы

R5

З

СНОН вЂ” CHB — N— - Сф ) — CHOR -А г

КО

7 где RI — Яс и А — имеют указанные значения;

Rq u R7 — тидрогенолитически отщепляемые радикалы, предпочтительно бензиловый радикал, причем один из радикалов может быть атомом .водорода, 404229.подвергают гидрогенолизу в присутствии палладия на угле, или плат.шы па угле, или никеля иа угле в качестве катализатора. Целевой, продукт выделяют в виде основания или соли.

Пример 1. 1- (4-Гидроксифепил) - 1 - гидрокси-2-((3 фепил - 3 - гидрокси) - пропил)аминоэтан (форма V) . 15,25 г р-бепзилоксия1-бромацетонфенона с 12 г Х-бензил-N-(3-фенил-3-гидрокси) - пропиламиня (получен из а-бензиламинопропиофенона путем восстановления с боргидридом натрия) в 100 мл ацетонитрила в течение 90 мин кипятят потоком в присутствии 11 г соды. 9,3 г образовавшегося 4 - бензилокси - ю - N - бензил - (3 - фенил - 3- гидрокси) - пропиламипо - ацетофенона (т. пл. 101 С, выход 93О/о от теоретического) в

45 мл этанола сначала смешивают с 0,8 мг боргидрида натрия через 1 час — еще с 0,8 г.

Через 2 час этанол отгоня1от, остаток поглощают уксусным эфиром, экстрагируют водой встряхиванием, сушат сульфатом натрия и раствор сгущают. Затем остаток поглощают уксусным эфиром, смешивают с рассчитанным количеством эфирной соляной кислоты и после затравливания кристаллами получают 4,5 r обозначенной Y диастереомерпой формы обра. зовавшегося 1-(4-бензилокси - фенил) - 1-гидрокси - 2-N-((3 - фенил - 3 - гидрокси) - пропил)N - бензил - аминоэтана в качестве гидрохлорида (т. пл. 142 С, из ацетонитрила).

Маточный раствор содержит Х-диастереомеры. Для обезбензилирования 25,2 r этого вещества в 250 мл метанола гидрируют с никелем Репея в качестве катализатора при

60 С и 5 ати до поглощения необходимого для отцепления двух бензоловых групп количества водорода. После удаления катализатора метанол отгоняют и в небольшом количес1ве воды с поташом освобождают основание и изолируют уксусным эфиром. Образовавшийся с

75О/о-ным выходом 1-(4-гидроксифенил)-1-гидрокси-2- (3-фенил-3-гидрокси) -пропил) - ампноэтан (форма V) имеет т. пл. 112 С (из ацетонитрила) и дает сульфат (т. пл. 150 С, примерно при 140 С начинает плавиться).

Пример 2. 1- (4-Гидроксифенил) - 1 - гидро кси - 2 - ((3 - фенил - 3 - гидрокси) -пропил)аминоэтан (форма Х). Маточный раствор из примера 1 с Х-диастереомером 1-(4-бепзилокси-фенил) - 1 - гидрокси - 2 - N - ((3 - фенил3-гидрокси)-пропил) - N — - бензиламиноэтана сгущают, г амин с небольшим количеством уксусного эфира доводят до кристаллизации (т. пл. 116 †1 С, из уксусного эфира) и гидрируют описанным в примере 1 образом. 1-(4Гидроксифепил) - 1 - гидрокси - 2 - ((3-фенил3 — гидрокси) - пропил) — амипоэтян (форма Х) имеет как основание т. пл. 158 С (из ацетонитрила) .

Пример 3. 1- (З-Гидроксифсни.7) - 1-гидрокси - 2 - ((3 - фенил - 3 - гидрскси) - пропил)ямнноэтан. 3 - Бензилокси - co - бромацетофенон, как описано в примере 1, с х1-бепзил-iU(3-фенил-3-гидрокси) - пропиламином превра5 и

65 ща1от в соответствующий аминокетон (90% выхода, т. пл. биоксалата 173 С) и затем в этаноле восстанавливают с бортидридом натрия. Продукт восстановления как основание отделяют с уксусным эфиром, который отгоняют, а остаток в метаноле после добавлени", раствора хлористого паллядпя и активного угля при 60 С и 5 яти гидрируют в 1-(3-гидрсксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - ((3 - фепил-3-гидрокси) - пропил) - аминоэтан.

Соединение кристаллизуется KBK бензоат (т. пл. 128 С, из ацетопитрила).

Пример 4. 1-(4-Гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - ((3 - фенил - 3 - гидрокси - 1, 1 — диметил) - пропил) - аминоэтан. 6,1 г р-Бензилокси-о-бромацетофенона подверга1от реакции с 3,58 г 3-фенил - 3 - гидрскси - 1, 1 - диметилпропиламипа получен гидрированием 6-мет11л$-амино-бутирофс:1оня няд пла1ипой; т. кип.

83 — 84 С/0,01 мм рт. ст. в 36 мл яцетонитрила в присутствии 3; 18 г соды с 70О/о-ным выходом, в 4-бензилокси-а-N- (3-фепил-3-гидрокси1,1 - диметил) - пропилямино - ацетофенон (т. пл. 142 С, из этанола), который при восстановлении боргидридом натрия дает соо-встствующий спирт (т. пл. 102 С) с выходом

96 /о. Бензиловую группу отщепляют путем гидрирования с никелем Репея. 1-(4-Гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - i((3 - фепил - 3— гидрокси - 1, 1 - диметил) - пропил)-аминоэтан как гидрохлорид (т. пл. 212 С, из воды) изолируют с выходом 90 /О.

Пример 5. 1- (4-Гидроксифенил) -1-гидрокси — f(3 - фенил - 3 — метокси) - пропил)аминоэтан. 3,05 г и-Бензилокси-со-бромацетофенона с 2,9 г N-бензил-N-(3-фенил-3-метокси)-пропиламина (т. кип. 120 — 130 С) 0,01 мм рт. ст. с выходом 90О/о превращают в .соответствующий аминокетон, т.пл. биоксалата 144 С, который сначала с боргидридом натрия восстапавливают в спирте и затем с никелем Ренея, гидрируя, обезбензилируют в 1-(4-гидроксифепил) - 1 - гидрокси - 2 -,(3 - фенил - 3метокси) - прспил) — аминоэтан (т. пл. 130 С, из ацетонитрила). Выход 73 /о. Растворенное в этаиоле основание после добавления этанольной серной кислоты дает сульфат r: т. пл. 205 С.

Пример 6. Трео - 1 - (4-гидроксифенил)1 - гидрокси — 2 - метил - 2 — ((3-фенил-3-гидрокси)-пропил)-аминоэтан. 6,38 г и-Бензилохси а-бромпропиофенона с 4,82 г N-бензил-N-13фенил-3-гидрокси) - пропиламипа в 48 мл 11цетонитрила в присутствии 3,18 г соды превращают в 4-бензилокси - а - N — бензил - N - (3фенил - 3 - гидрокси) - пропиламино - пропиофенон (биоксалат имеет т. пл. 122 С. из янетопитрила). Его в этяноле с боргидрилом натрия восстанавливают в трео - 1 - (4 - ги11роксифепил) - 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 - 1х1 ((3- фенил - 3 - гидрокси) - пропил) - U - бепзил - аминоэтан, который как гидрохлориа (т. пл. 154 С) кристаллизуется из ацетонитрила. Для обезоензилирования 20 г аминоспирта гидрируют при нормальных условиях, изоли404229 руют трио - 1 - (4 - гидроксифепил) — 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 — .((3-фснил-3-"идрокси!пропил) - амипоэтан с выходом 82% (т. пл. основания 169 С, из ацетонитрила) и эфирпой соляной кисло!ой в ацетоне получают гидрохлорид (т. пл. 160 С, из изопропанола).

Пример . 1- (4-Гидрокси-3-ме!оксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - ((3-фенил-3-гидрокси)пропил)-аминоэтан (форма Х) . Исходя из и-бензилокси - 3 - метокси - в - бромацетофенона, как описано в примере 1, получа!от 1-(4бензилокси-3-метоксифенил) - 1 - гидрокси — 2N - ((3 - фспил - 3 - гидрокси)-пропил)-N-бецзиламиноэтап и перекристаллизацHpй из ацетонитрила изолиру!от форму X как основание (т. пл. 106 С) и из маточно;о раствора форму V как основание (т. пл. 80 С). 56 г основания формы Х в 560 мл;!åòàí!.ëà с и. .лладированным углем в качестве катализатора при

60 С H 5 3ТН H3pHp) IQT в 1 - (4 - идрокси - 3метоксифенил) - 1 - гидрокси — 2 - ((3-метоксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - (3-фепил-3-гидрокси) -!!pon»ë)-амииоэтан (фо()ма X) . Оспова!!Ие. имеет (из ацетоцитрила) т. па. 105 С и после перекристаллизации из этацола т. пл. 162 С.

Выход 24 г.

Для получения сульфата основание рас!воряют в 240 мл этанола и добавлгцот серную кислоту до значения рН 5 (т. пл. 163 С).

Пример 8. 1-(4-Гидрокси-3-метокспфснил) -1-гидрокси-2-((3-фспил - 3 — гидрокси) пропил)-амипоэтан (форма V). Основание (форма V) из примера 7 гидриру!от (т. пл. ос,нования 133 С, из этапола) и переводят в гидрохлорид (т. пл. 125 С, из ацетоци!рила).

Пример 9. 1- (3, 5-Дигидроксифепил) -1гидрокси - 2 — ((3-фенил-3-гидрокси) -пропил)амипоэтап. 3,5 — дибепзилоксиацетсфепона (т. пл. 63 С) с бромидом меди превраща:от в

3,5- дибепзилокси - к - бромацетофеноп (т. пл.

85 С) и затем кипячением с N-бензил-N-{3-фенил-3-гидрокси) - пропиламином в ацетонитриле переводят в (3, 5-дибепзилокси)-о-М-бензил-N-(3-фецил - 3 - гидрокси) - пропиламиноацетофепоц (т. пл. биоксалата 179 С). Амииокетоц с боргидридом натрия восстанавливают

В а ми!!осГ!ирт и с и" лл адиевыъ! уг. !ем В качp— стве катализатора гидрогенолитически обезбензилируют. При перекристаллизации 1-(3,5дигидроксифенил) -1-гидрокси-2-((3 - фенил - 3гидрокси)-пропил) - аминоэтан - бензоата из ацетонитрила получают сначала диастереомерное соединение с т. пл. 170 С (чистое — т. пл.

187 С), а из маточного раствора — диастереомер с т. пл. 162 С.

Пример 10. 1- (3, 5-Дигидроксифецил) -1гидрокси-2-((3-сс-паф!ил - 3 - гидрокси - 1, 1диметил) - пропил)- - аминоэтан. 3, 5-Дибепзилокси-ь-бромацетофепона с (3-а - дибензилокси)-о>-Х-(3-сс-пафтил - 3 - гидрокси) - пропиламипоацетофеноп (т. пл. 130 С) восстапавливают с боргидридом натрия в 1-(3,5-дибеплилокспфенил) - 1 - гидрокси-2-((3-я- афтилЗ.-гидрокси - 1, 1 - диметил)-пропил)-амипоэтац и затем с палладием по угле гидрогенолитиче5

23

65 ски обезбензилиру!от. Сначала изолируют дпастереомерное соединение 1- (3, 5-дигидроксифенил) - 1 - гидрокси-2-((3-я-нафтил-3-гидрокси - 1,1-диметил)-пропил)-амицоэтан-гидрохлорид (т. пл. 180 С), которое после перекристаллизации из воды как гидрат имеет т. пл.

153 С. После повторной перекристаллизации из изопропилового спирта чистый диастереомер имеет т. пл. 235 С. Другое диастереомерное -.соединение как гидрохлорид имеет т. пл. 149 С.

Пример 11. 1- (4-Гидроксифенил) -1-гидрокси-2-((3-фецил-3-гидрокси) -пропил) - амицоэтан. 10,2 г 4-Бензилокси-ж-бромацетофенона с

10,2 г р-бензиламинопропиофенон - гидрохлорида в ацетонитриле iB присутствии 16 г соды превращают в 4-бензилокси-ь-N-бензил-N-(3фенил-3-оксо) - пропиламипо - ацетофенон и обе кетогруппы восстанавливают с боргидридо;! натрия. Осповацие отделяют и с палладием на угле обезбепзилируют, при этом получают 1- (4-гидроксифенил) -1-гидрокси - 2((3-фенил-3-гидрокси) -пропил) - амицоэтан.

Пример 12. 1- (4-Гидрокси-2-метилфенпл)1-гидрокси - 2 - ({3 - о - метилфенил - 3 - гидрокси) -пропил)-аминоэтан. 31,9 г 4-бензилокси-2метил - !! - броa - ацетофецона (т. пл. 72"С) с 25,5 г N-бензил-N- (3-о-метилфенил-3-гидрокси)-пропиламица в 250 мл ацетоцитрила в присутствии 2,2 г соды посредством 1,5 час кипячения превращают в 4-бепзилокси-2-метила-N-бензил - М - (3 - о - метилфенил-3-гидрокси) -пропиламино-ацетофецон изолируют как биоксалат, т. пл. 150 С, выход 90% оттеоретического и с боргидридом натрия восстанавливают в 1- (4-беизилокси-2-метилфенил) -1-гидрокси-2-N-((3 - о - метилфенил — 3 - гидрокси)пропил) - N - бецзиламиноэтан. Карбинол как основание отделяют и в метаноле с палладием а угле гидрируют в 1-(4-гидрокси-2-метилфенил) -1-гидрокси-2-((3 — о - метилфеиил-3-и!!дрокси) - пропил) - аминоэтан (т. пл. основания

145 С, из ацетонитрила). Из основания ацетоцитрила с бензойной кислотой получа!от бепзоат (т. пл. 164 С).

Пример 13. 1- (4-Гидрокси-2-метилфенил)1-гидрокси-2-((3-и-метоксифенил - 3 - гидрокси)-пропил)-аминоэтан. Получают как в примере 12 при применении М-бецзил-М-(3-ц-меткси - фени;,- 3-гидрокси) - пропиламин-гидрохлорида (т. пл. 147 С, из ацетонитрила). Аминокетон имеет т. пл. 127 С (как биоксалат).

После восстановления с боргидридом натрия и обезбензилирования с палладпем на угле изолируют 1- (4-гидрокси-2-меа илфенил) -1гидрокси-2-((3-и-метоксифенил - 3 - гидрокси)пропил) - амицоэтан (т. пл. 161 С, из этапола) .

Пример 14. 1-(4-Гидрокси-2-метилфенил)1-гидрокси - 2 — ((3-и-гидрокси - л - xëoðôåцил - 3 - гидрокси) - амицоэтап. Получение аминокетона (т. пл. 151 С, как биоксалат) и восстановление в карбинол происходит аналогично примеру 12. Из уксусного эфира выкристаллизовывается диастереомер как гидро4О4229 хлорид (т. пл. 178 С, из ацетонитрила) и после обезбензилирования с никелем Ренея получают диастереомерное соединение 1-(4-гидрокси2 - метилфенил) - 1 - гидрокси-2 - i((3-и-гидрокси - м - хлор-фенил-3-гидрокси) - пропил)- 5 аминоэтангидрохлорида с т. пл. 163 С (из этанола/ацетонитрила).

Из маточного раствора эфира уксусной кислоты изолируют другой бензилированный диастереомер с т. пл. 132 С (из ацетонитрила), 10 который после обезбензилирования с никелем

Ренея дает другое изомерпое конечное соединение как бензоат (т. пл. 85 С, из изопропанола). Пример 15. 1- (4-Гидрокси-3-бутоксифе- 15 нил) -1-гидрокси-2-((3-л, и-диэтоксифенил - 3гидрокси)-пропил)-аминоэтан, 16 .г 3-бутокси4 - бензилокси - со — бромацетофенона (т. пл.

71 С) с 15,5 г N-бензил-N-(3-л, и-диэтоксифенил-3-гидрокси) - пропиламин - гидроксихло- 20 рида (т. пл. 119 С) в ацетонитриле в присутствии 15 г соды кипятят с обратным потоком и образовавшийся аминокетоп изолируют как биоксалат (т. пл. 139 С). Аминокетон восстанавливают с боргидридом натрия и с палла- 25 дием на угле обезбензилируют. Образовавшийся 1- (4-гидрокси-3-бутоксифепил) - 1 гидрокси - 2 - ((З-и, и-диэтоксифепил-3-гидрокси)-пропил) - аминоэтан как основание име35

Предмет изобретения

Ъ

NH- С(В5) г СНГСНОЗ А

СНОН вЂ” CHR z

Н0

А — фепил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси- и/или оксигруппой или конденсированный бицикл, 40 отличаюи1ийся тем, что соединения формулы

СНОН CHRг М C(R5) = СНО34-А

R6O

117

1 гндрогенолизу, целевой проду::-: выделяют в

50 виде основан11я или переводят известным способом в соль.

2. Способ по п. 1, отличатощийся тем, что в качестве катализатора берут палладий на угле, или платину на угле, или никель Ренея, 55 или никель на угле.

Составитель М. Меркулова

Редактор Н. Джарагетти Техред Л. Богданова

Корректор О, Тюрина

3 а к аз 657/8 Изд. № 172 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — водород, низший алкил или алкоксил;

Кг — водород, метил, этил;

R5 — водород, метил;

R4 — водород или низший алкил;

1 5 — водород или Оксигру ппа;

Я5 где R> — R5 и А — имеют указанные значения;

R5 и R7 — гидрогенолитически отщепляемые радикалы, предпочтительно бензиловый радикал, причем один из радикалов может быть атомом водорода; подвергают каталитическому ет т. пл. 108 С, как бензоат — т. йл. 128 С (из ацетонитрила), как гидрохлорид — т. пл. 125 С и как сульфат — т. пл. 172 С.

При м ер 16. 1-(4-Гидрокси-3-бутоксифенил) - 1 - гидрокси — 2 — ((З-,п, и-дибутоксифенил - 3 - гидрокси) - пропил)-аминоэтан. При применении N-бензил-N- (Ç-м, и-дибутоксифенил - 3 - гидрокси) - пропиламин-гидрохлорида (т. пл. 115 С, нз ацетонитрила) получают аминокетон как диоксалат (т. пл. 142 С), с боргибридом натрия восстанавлива1от в карбипол и с никелем Ренея обезбензилируют в

1-(4 - гидрокси - 3 - бутоксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - ((3 - л1, и - дибутоксифенил - 3-гидрокси) - пропил) - аминоэтан (т.,пл.:как бензоат 101 С, из ацетонитрила).

Согласно приведенным примерам получают: эритро - 1 - (4 - гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 - ((З - фенил - 3 - гидрокси)-пропил)-аминоэтан с т. пл. 186 С;

1-(4-гидроксифенил)-1-гидрокси-2-((3-фенил3-гидрокси)-пропил)-аминоэтан (форма Y— т. пл. 112 С; форма Х вЂ” т. пл. 158 С).

Способ получения рацемических или оптически активных производных амипоэтанолов общей формулы