Патент ссср 403163

 

Юсе оюзиии паз ент:o ...:,скаа аМ

403I63

О П в оветсюа

Социалистическими

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 101/30

Заявлено 05.111.1971 (№ 1627790/23-4)

Приоритет 10.III.1970, № 3142/70, Швеция

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изооретвний и открытий

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень ¹ 42

УДК 547.58?.42.07 (088.8) Дата опубликования описания 22Л .1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Пер Арвид Эмиль Карлссон, Ганс Рудольф Корроди и

Ян Эрнульф Гаардер (Швеция) Иностранная фирма

«АБ ХЭССЛЕ>. (Швеция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ л -ТИРОЗИ НА

ОООН

H»Æ — +Н

СН»

СН, !

П-1,- О- 000Н ! ,,1

Н Вв

ОН

СН, ОН

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературс сложных эфиров л-тирозина, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны соединения с аналогичной структурой, например 3- (3,4 -диоксифенил)-2-метилаланин и его производные общей формулы где I<) Йе и P3 — водород или алкилгруппа, которые используют в качестве биологически активных веществ.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении сложных эфиров л -тирозина общей формулы 1 где К вЂ” шгзшпй прямой или разветвленный алкил с 1 — 3 атомами углерода, которые обладают ценными свойствамп и мог> T найти применение в медицине.

Предлагается способ получения сложных эфиров,и-тирозшга общей формулы I или их солей, отличающийся тем, что d,1- или 1-м-тирозин общей формулы подвергают взаимодействию с соединением

20 формулы КО11 где К имеет указанные значения.

Реакция предпочтительно проводится в присутствии тио илхлорида илп дициклогексилкарбодиимпда.

2S Целевые продукты можно выделять в виде соли, для этого используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, фумаровую, лимонную, винную, малеиновую или янтарную кислоту.

Конечные продукты можно также выделять в виде рацемата или оптически активного антипода.

ГI р и м с р 1. Раствор 10 г d,l-м-тирозина в

100 мл метанола, насыщенного газом НСI.

После дефлсгмацип в течение !2 час удаляют рястворитель выпариванием и затем перекристяллизовывяют остаток, 12,7 г гидрохлорида сложного метилового эфира d,l-м-тирозина, из этилацетата, т. пл. 180"С.

11р им ер 2. Растворяют 10 r d-1-2-тирозина в 100 мл этанола, насыщенного газом НСI.

После 12 час дефлегмации удаляют растворитель выпариванием, остаток, 13,5 г гидрохлорида сложного этилового эфира d,i-м-тирозина, »е кристаллизуют. Затем превращают гидрохлорид сложного этилового эфира известным путем в свободное основание. При этом получают 11,5 г сложного этилового эфира d,l-м-тирозина с т. пл. 121 С.

IT р и м с р 3. К 10 г А1-л -тирозина в 100 мл метанола добавляют 10 мл тионилхлорида при охлаждении льдом. Через 2 час при 0 С выпаривают растворитсль и перекристаллизовывают остаток, 12,7 г гидрохлорида сложного метилового эфира d,l-л -тирозина, из этилацетата, т. пл. 180 С.

Так же получают этиловые, пропиловые и изопропиловые сложные эфиры d, l-м-тирозиня.

ГI р и м е р 4. K 10 г d i-м-тирозина, растворенного в 100 мл этанола, добавляют 13 г дициклогексилкарбодиимида. Через несколько часов при 20 С, добавляют воду и экстрагпруют образовавшийся сложный эфир три раза простым эфиром или этилацетатом. После выпаривания растворителя получают 11,5 г свободного основания этилового сложного эфира d,l-м-тирозина с т. пл. 121 С.

Соответствующим образом можно получать метиловые, пропиловые и изопропиловые сложные эфиры d,l-м-тирозина.

Пример 5. 10 г l-л -тирозина, растворенного в 100 мл метанола, насыщают газом НС1.

После 12 час дефлегмации удаляют метанол выпариванием и затем перекристаллизовывают остаток, 12 r гидрохлорида метилового сложного эфира l-л -тирозина, из этилацетата, т. пл. 205 С, (а) ззз =+83,7 (c=2, FtOH).

П р и мер б. 10 г l-м-тирозина, растворенного в 10 мл этанола, насыщают газом НСI.

После 12 час дефлегмации удаляют этанол выпариванием. Остаток, 13,5 г гидрохлорида сложного этилового эфира l-л -тирозина, превращают в свободное основание известным способом.

Вращение l-формы — (а) и =.— 4,95 (с=4, 1 н. НСI); (a)o =+16,52 (с=2, EtOH);

4031 Ü3

Цззз =+3,18 (с=4,1 и. HCI); (а) ззз

=+70,70 (с=2, EtOI 1) . Соответствующим образом получают пропиловые и изопропиловые сложные эфиры l-м-тирозина.

Пример 7. 4,3 г сложного метилового эфира d,!-м-тирозина в 50 мл метанола обрабатывают 7,2 г D-винной кислоты. Через несколько часов образовавшиеся кристаллы отсасывают и псрекристаллизовывают из этил10 ацстата метанола. Затем превращают продукт

В гидрохлорид известным п тем, (а) збз

=+83,7 (c=2, FtOH).

Лналогичным путем растворяют сложный этиловый эфир d,l-м-тирозина, сложный изопропиловый эфир d,l-.è-тирозина и сложный пропиловый эфир d,l-м-тирозина в сложный этиловый эфир 1-м-тирозина (а) ззз =+70,70 (с=2, Е1ОН), сложный изопропиловый эфир

l-л -тирознна или сложный проппловый эфир

1-м-тирозина; для гидрохлорида сложного пропилового эфира 1-л -тирозина т. пл. 99 — 101 С и вращение (а)ззз =+103,0 (с=1, EIOH).

Предмет изобретения

1. Способ получения сложных эфиров м-тирозина общей формулы

СОО1;

HN сн, ОН где R — низший прямой или разветвленный алкил с 1 — 3 атомами углерода, 40 или их солей, отличающийся тем, что 41или 1-м-тирозин общей формулы

50 подвергают взаимодействию с соединением формулы ROH, где R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацематя или оптически активного BH55 типода.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии кислоты, тионилхлорида или дициклогексилкарбодиимида.