Способ получения производных кумарина

 

404237

ОПИСАНИЕ

ИЗОБЕЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 14,VII.1971 (№ 1684054f\740383(23-4)

Приоритет 20.11.1971, № P 2108185.6, ФРГ

Опубликова|но 26.Х.1973. Бюллетень № 43

Дата опубликования описания бХ1.1974

Л. Кл. С O7d 7/28

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

УДК 547.587.51(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Гейнц Бекер, Карл-Гейнц Болтце, Ганс-Дитер Делл и Петер-Рудольф Сейдель (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Тропонверке Динклаге и Ко» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА

II

35 N — С-N

O R

112

Н вЂ” N!

U N — Зе

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных кумарина формулы (1) R„. где R, и R — прямая или разветвленная алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, циклогексильная группа или радикалы R, и

Rz вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом азота, незамещенным или замещенным метильной группой, или гетероатомом кислорода;

Rz —,атом водорода или алки|льная группа с 1 — 3 атомами углерода;

R4 и Ре — атом водорода, прямая или разветвленная алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, циклоалкильная или арильная группа, незамещенная или замещенная алкильной или алкоксигруппой с 1 — 2 атомами углерода, или радикалы R4 и Rq вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3 — 7-членное гетероциклическое кольцо, незамещенное или замещенное алкильной или алкоксигруппой с 1 — 3 атомами углерода;

R6 — метил или фенил;

Z — атом водорода или метильная груп5 па, находящаяся в положении 6 или 8;

U — этиленовая или пропиленовая группа, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, или их солей с кислотами.

10 Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения амидов кар15 боновых кислот.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы (II) где Rt, Rz, Rg, Rg, U u Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением з0 формулы (III) 404237

С2!Н27ИЗОЗ

С25Н35К303

З0

С23 НЗЗ N5(-) 3

C23 31Хз Оз

С22Н291ХЗО5 НСI

С 22Н29Х3 О 5. где R4 и А5 имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

Реакцию обычно проводят при нагревании в растворителях или без них.

Если реакцию проводят в присутствии растворителя, то предпочтительно применяют полярные гастворители, в особенности хлороформ, этиленхлорид, хлорбензо I, нитробензол, а также,диметилформамид и,диметилсульфохсид. Инертные ароматические углевоpoðîäû, как бензол и толуол, меньше подходят для .применения.

Пример 1. Х-(3-(2-пиперидиноэтил) -4метил-2-оксо- 2Н- 1-бензопиран-7-ил)-1-пиперидинкарбоксамид 8,1 г (0,03 л4оль) 7-амино-4метил-3- (2-пиперидиноэтил) - кумарина, растворенного приблизительно в 250 мл хлороформа, размешивают с раствором 4,5 г (0,03 моль) пиперидинокарбонилхлорида примерно в 50 мл хлороформа и с перемешиванием кипятят в течение 10 час. После этого раствор сгущают под вакуумом. При охлаждении выкристаллизовывается гидр охлорид

N-(3- (2-пиперидиноэтил) -4-метил-2-оксо-2Н-1бензопиран- 7-ил)- I-,пиперидинокарбоксамида, .который отфильтровывают и еще раз суспендируют в хлороформе, Полученную суспензию сильно встряхивают с 4 и. натриевой щелочью, отделяют хлороформную фазу, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

После выпаривания растворителя получают в качестве остатка частично кристаллическую массу, которая выкристаллизовывается при добавлении небольшого количества спирта.

Выход 4,8 г (40% от теоретического), т. пл.

256 — 260 С.

Вычислено, %: С 69,50; Н 7,86; Х 10,75.

Найдено, %: С 69,64; Н 7,96; N 10,57.

Аналогично получают:

N- (3-(3-морфолино-2-оксипропил)- 4-метил2-оксо - 2Н-1-бензо пиран - 7-ил)-4 - морфолинкарбоксамид с т. пл. 224 †2 С (изопропанол-метилэтилкетон).

Вычислено, %: С 61,26; Н 6,76; N 9,75.

Найдено, %: С 61,16; Н 6,59; Х 9,53.

Х-(3- (3-пиперидино- 2-оксипропил) 4-метил2-оисо-2Н-1-бензопиран-7 -ил)-1-пипер идинкарбоксамид с т. пл. 204 †2 С (изопропанол), Вычислено, %: С 67,45; Н 7,77; М 9,82.

С24НЗзК304.

Найдено, %: С 67,48; Н 7,99; N 9,50.

При поглощении основания в хлороформе и добавлении соляной кислоты получают бесцветный гидрохлорид с т. лл. 226 С (c разложением);

Х-(3- (2-пирролидиноэтил) - 4-метил- 2-оксо2Н- 1-бензопиран- 7-ил)- 1-пирролидинкарбокса м ид с т. пл. 237 — 238 С (хло р офор м ) .

Вычислено, %: С 68,27; Н 7,37; Х 11,37.

Найдено, %". С 68,20; Н 7,43; Х 11,23.

Х- (3- (2- пергидроазепиноэтил) - 4-метил-2оксо- 2Н- 1- бензопиран- 7-ил)- 1- пергидроазепинкарооксамид получен из 9 г (0,03 34оль)

7-амино- 4-метил-3- (2-пергидроазепиноэти")кумарина и 5 г хлорида пергидроазепинокарбонила. Выход продукта составил 4,5 г (25% от теоретического). Т. пл. 225 С (днметилформа мид) .

Вычислено, %: С 70,56; Н 8,29; Х 9,88.

Найдено, %: С 70,86; Н 8,19; N 10,01.

Х-(3-(2- (4-метилпиперазин- 1- ил)- этил)-3метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран- 7-ил) -4-метил1 - пиперазинкарбоксамид получен из 9 г . (0,03 моль) 7-аиино-4-метил-3 - (2-(4-метил-1пиперазинил)- этил)- кумарина и 5 г хлорида

4-метил-1-пиперазинилкарбонила. Т. пл. 261 С (диметилформамид) .

Вычислено, %: С 64,61; Н 7,78; N 16,38.

Найдено, %; С 64,42; Н 7,64; Х 16,29.

N-(3- (2-морфолиноэтил) - 4,8- диметил-2-оксо- 2Н-1- бензопиран- 7-ил)- 4- морфолинкарбоксамин получен из 8,1 г (0,03 моль) 7-амино4-метил-3- (морфолиноэтил) -кумарина и 4,5 г морфолинокарбонилхлорида. Т. пл. 240—

24I С (этиленхлорид/уксусный эфир). Гидрохлорид — т. пл. 287 — 288 С (с разложением).

Вычислено, %: С 58,50; Н 6,69; N 9,30;

Ci 7,84, Найдено, %: С 58,44; Н 6,46; Х 9,33;

С! 8,04.

Пример 2. N- i(3- (2-пиперидиноэтил)4,8- диметил- 2-оксо- 2Н- 1-бензопиран-7-ил)-1пиперидинкарбоксамид, 8,1 г (0,03 л7оля)

7-амино- 4,8- диметил- 3- (2-пиперидиноэтил)кумарина добавляют в 80 л4л хлорбензола, размешивают с раствором 4,5 г пиперидинокарбонилхлорида в 40 мл хлорбензола и нагревают в течение 8 час приблизительно до

o0 С. Осадок, выпадающий при охлаждении, суспендируют в хлороформе и извлекают встряхиванием с 4 и. натриевой щелочью. После отделения водной фазы и вымывания хлороформной фазы последнюю сушат, подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют этилацетатом. Получают N-(3- (2-пипериди404237

С24Нзз1 зОз

С21Н29И304

С21Н29К306

С22Н29ХЗОЗ 2С2Н4С12

C23H32N40g

С2! Нз!N303

С21Н31КЗОЗ НС1

C22H29N 304

С23Н41N303

С2зНз1Кз04

С24Н34Х406! ноэтил) -4,8-диметил - 2-оксо - 2Н-1-î -:13ç.- иран - 7-и л)-1 - пиперидинкарбоксамид. . пл.

244 — 245 С (этиленхлорид/этилацетат) .

Вычислено, %: С 70,06; Н 8,08; N 10,21.

Найдено, %. С 69,65; Н 7,98; N 10,41.

Аналогично получают:

N- (3- (2-пирролидиноэтил) - 4,8- диметил-2оксо- 2Н- 1- бензопиран- 7-ил)- 1-пирролидинкарбоксамид.

Полученный из 8,7 г (0,.3 моль) 7-амина4,8-диметил-3- (2-пиррилидиноэтил) кумарина и 4 г пирролидинокарбонилхлорида продукт кристаллизуется с /2 мол. этиленхлорида.

Выход продукта 3,5 г (32% от теоретического) . Т,;пл. 231 — 232 С (этиленхлорид/пзопропиловый эфир).

Вычислено, %. С 63,81; Н 7,22; Х 9.71.

Найдено, %. .С 63,41; Н 7,21 990.

1- (3- (2- диэтиламиноэтил)-4-метил-2-оксо2Н-1- бензопиран-7-ил)- 3,3-диэтилмочевина получен из 8,2 г (0,03 моль) 7 амино-3-(2-дпэтиламиноэтил) -4-метилкумарина и 4 г хлорида диэтилкарбамоила. Т. пл. 190 — 19ГС (изопропанол).

Вычислено, %, С 67,53; Н, 8,37; N 11,25.

Найдено, %. С 67,94; Н 8,25; N 11,43.

Гидрохлорид плавится при 223 С.

Вычислено, %. С 61,50; Н 7,87; N 10,25;

С1 8,65.

Найдено, %. С 62,45; Н 7,89; Х 10.46;

С! 8,59.

1- (3- (-2- (N-циклогексил- N- метиламино)— этил)-4,8-диметил-2- оксо-2Н-1- бензопиран- 7ил ) - 3- циклогексил-3-метилмочевина получен из 10,2 г 7-амино-4,8-диметил-3-(2- (N-циклогексил- N- метиламино) — этил-кумарина и 5 г циклогексилметилкарбамоилхлорида.

Выход продукта 4,8 г (37% от теоретического) . Т. пл. 152 — 153 С (ацетон/уксусный эфир).

Вычислено, : С 71,91; Н 884; N 899.

Найдено, %. С 72,21; Н 8,78; N 8,80.

1- (3- (2- морфолиноэтил)- 4- метил-2-оксо2Н- 1- бензопиран- 7- ил)- 3,3- диэтилмочевина имеет т. пл. 219 — 220 С.

Вычислено, %. С 65,09; Н 7,54; N 10,85.

С21Н291Ч304

Найдено, %, С 65,17; Н 7,36; 1 ; 10,76.

1-(3- (2-мо-фолиноэтил) -4-метил-2- оксо-2Н1-бензопиран-7-пл)-3-трет-бутилмочевина имеет т. пл. 300 С (с разложением).

Вычислено, %". С 65 09; Н 754; N 10,85.

Найдено, %. С 64,95; Н 7,47; Х 10,94.

1-(3- (2- морфолиноэтил) - 4-метил-2-оксо-2Н10 1-бензопиран — 7-ил)-3,3-бис - (2-оксиэтил) -мочевина имеет т.,пл. 187 С (с разложением).

Вычислено, %: С 60,13; Н 6,97; N 10,02.

Найдено : С 5995; Н 676; N 987

N-(3-(2- морфолиноэтил)-4- метил- 2- оксо2Н-1-бензопиран - 7-ил) - 4- (2-оксиэтил) -1-пиперазинкарбоксамид имеет т. пл. 210 С (с назло?Кением) .

Вычислено, /9. С 62,14; Н 725; N 12,61.

25 Найдено 9/ С 61 88 Н 721 N 1271

Пример 3. N-(3- (2-морфолиноэтил) -4метил-2-оксо-2Н-1- бензопиран-7-ил)-1- пиперидинкарбоксамид. 9 г (0,03 моль) 7-амино-4-мезо тил- 3- (4- морфолиноэтил) — кумарина растворяют в 75 мл нитробензола и перемешивают с раствором 4,5 г пиперидинокарбонилхлорида в 75 мл хлорбензола. Затем раствор в течение

18 час нагревают 1до 70 С и к концу реакции

35 большую часть смеси растворителей отгоняют под вакуумом. Выпадающий при охлаждении гидрохлорид соединения суспендируют в хлороформе и сильно встряхивают с 4 и. натриевой щелочью. Отделенную органическую фазу сушат, подвергают хроматографии на силпка,геле, раствор сгущают и 1äобавляют небольшое количество спирта. Выход продукта 4,1 г (33% от теоретического). Т. пл. 256 С (с разложением).

Вычислено, : С 66,14; Н 7,32; N 10,52.

Найдено, : С 66 18; H 7 18; N 10 73.

Аналогично получают 1- (3- (2- морфолиноэтил)- 4-метил- 2-оксо- 2Н-1-бензопиран-7-ил)3-циклогексилмочевина с т, пл. 275 С (с разложением) .

Вычислено, % . С 66,80; Н 7,56; N 10,16.

Найдено, % . С 66,47; Н 7,62; N 10,04.

N-(3- (2-морфолиноэтил) - 4,8- диметил-2-оксо- 2Н- 1- бензопиран- 7-ил)- 4- (2-оксиэтил) -1пиперазинкарбоксамид с т. пл. 186 †1 С.

Вычислено, %. С 62,86; Н 7,47; N 12,22.

Найдено, 6/: С 63,39; Н 7,29; N 12,26.

404237

С17Н21Х304

С21Н27И305

C22H2g N3O5

С23НЗЗК304

В40 Z

К-N-С- N

R5

45 о в

1 2

С22Н29И310550

С26Н29К305

П р и м е;р 4. 1-(3- (2-,морфол иноэтил) 4-метил-2-оксо-2Н - 1- бензопи ран-7-нл) - иочевина.

8,7 г 7-амино-4 - метил-3-(2-мор фолиноэтил)кумарина умеренно, нагревают в избытке карбамоилхлорида приблизительно в течение

4 час до 30 — 40 С, затем до 40 — 50 С. Избыточную часть карбамоилхлорида удаляют под вакуумом и остаток 1перерабатывают аналогично приведенным п1р1им ерам.

Выход продукта 4,4 г (44% от теоретического). Т. пл. выше 300 С (с разложением).

Вычислено, %: С 61,62; Н 6,39; N 12,68.

Найдено, %: С 61,57; Н 6,54; N 12,38.

Аналогично получают N-(3- (2-морфолиноэ пил) -4-метил - 2-оксо-2Н вЂ” 1-бензопиран-7-ил)2-метил-4-,морфолинка1рбоисамид с т. 1пл. 256—

257 С (с разложвнием).

Вычислено, % : С 63,59; Н 7,04; N 10,11.

Найдено, % : С 63,84; Н 6,73; N 10,12;

1-(3-(2 - морфолиноэтил)-4 - метил-2-оксо2Н-1-бензопи ран- 7-ил) - 3,3 - диивоп1ропилмочевина с т. пл. 215 С (с разложением).

Вычислено, %: С 66,48; Н 8,01; N 10,11.

Найдено, % : С 66,65; Н 8,00; N 10,48.

1-(3- (2-,мор фолиноэтил) -4 - метил-2-оксо-2Н1-бензопиран-7 - ил)-3-трет бутил-3-(2 - оксиэтил)-мочевина с т. пл. 175 — 176 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 64,О1; Н 7,71; N 9,74;

С23нззХ305

Найдено, % . С 64,04; Н 7,78; N 9,51

N-(3- (2-мор фол1иноэтил) -4 - иетил - 2-оксо2Н-1-бензопиран-7-ил)-N - метил-4-мо1рфолинкарбоксазмид с т. пл. 114 — 11,16 С.

Вычислено, % : С 63,59; Н 7,03; N 10,11.

Найдено, %: С 63,69; Н 7,10; N 10,16.

1-(3- (2-мор фолиноэтил) -4 - метил-2 - оксо2Н-1-бензопиран-7-ил)-1 - метил-3,3 - диэтилмочевина с т. лл. 113 —;115 С;

N-(3-(2-морфол1иноэтил)-4 - фенил-2 - оксо2Н-1-бензопирен-7-ил)-4 - морфолинкарбоксамид с т..пл, 224 — 1225 С.

Вычислено, %: С 67,31; Н 6,31; N 9,07.

Найдено, %: С 67,15; Н 6,06; N 9,17.

N-(3- (2 - мор фол1и н1оэ пил) -4,6 - диметил-2оксо-2Н-1 - бензопи ран-7-,ил)-1 - перпидроазепинкарбоксамид с т. пл. 175 — 176 С;

1-(3-(2 - морфолиноэтил) -4,6 - диметил-2оксо-2Н- l-,бенэопиран - 7-ил)-3 — циклогексил3-(2-окоиэпил) -мочевина с т. пл. 198 — 199 С;

N-(3- (2-морфолиноэтил) -4 - метил-2 — оксо2Н-1-бензопиран - 7-ил)-2-метил-1 - азиридин,карбоксамид с т., пл. 200 С (с разложением);

1-(3- (2-морфолиноэтил) -4 - метил-2-оксо-2Н1-бе нзо1пира н - 7-.ил)-3-(4-метоксифенил)-мочевина с т. пл, 280 С (с разло1жением);

10 1-(3- (2 — диизобутиламиноэтил) -4 - .метил-2оксо-2Н-1 - бензопиран-7-1ил)-4 - морфоринкарбоксамид с т. пл. 251 С;

N-(3- (2-морфолиноэтил) -4 — метил-2 — оксо2Н-1-бензоп и ран-7-ил)-4 - морфолинкарбокса15 мид с т. пл. 270 — 271 С (с разложением).

Вычислено, %: С 62,82; Н 6,78; N 10,47, 20 Найдено, % : С 63,16 Н 6,83; N 10,42.

Гидр охлор,ид плавится л р,и 291 — 294 С (с .разложение м) .

Вычислено, %". С 57,65; Н 6,45; N 9,60;

Cl 8,11.

25 C21H27N3O5 . НС1

Найдено, %: С 57,85; Н 6,34; N 9,71;

Cl 8,00.

1-(3- (2-диизобутилами ноэтил) -4,6 - диметилЗ0 2-оксо-2Н - l-,бензопиран-7-ил)-3 — изопропилмочевина с т..пл. 189 — 190 С.

Вычислено, % ; С 69,89; Н 9,:15; N 9,78.

С25Н39К303

35 .Найдено, %: С 70,35; Н 9,00; N 9,45.

Предмет изобретения

40 1. Спосо б 1получения производных кумарина формулы (1) где R1 iH R2 — прямая 1или разветвленная алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, циклогексиль ная г1руппа или радикалы Р1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связа55 ны, образуют 5 — 7-членное тетероциклическое кольцо, которое .может быть прервано еще одним гетероатом1ом азота, незамещенным .или за:мещенным метильной группой, или гетероатомом кислорода;

60 Яз — атом водорода 1или алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода;

R4 и R„- атом водорода, прямая,или разветв ленная алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, незамещенная или замезценная гидроксильной пруппой, циклоалкильная или

404237

HG1 — СΠ— 11- 2 Ч

1 5

0 31

С оста внтель 3. Л атыпо в а

Редактор Н. Джарагетти Техред А. Камышникова Корректор А. Дзесова

Заказ 596 Изд. ¹ 286 Тираж 511 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» арильная прупла,,незамещенная пили 32.;;ещенная алкильной или алкоксигруппой с 1 — 2 атомами углерода, или радикалы R, и Яз вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 13 — 7-членное гетероциклическое кольцо, незамещенное,или замещенное алкильной или алкоксигруппой с 1 — 3 атомами углерода;

Ре — мет ил или фенил;

Z — атом водорода или метил, находящийся в положении 6 или 8;

U — этиленовая или пропиленовая группа, неза мещенная ил и замещенная:гидроксильной группой, или их солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

0 где Rl, R, R:, R<, У и Z имеют указанные значения, подвергают вза|имо1действию с сое. динением формулы (III) где R4 .и Яз имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или перево15 дят его в соль обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят л ри;нагревании.

3. Способ II о III. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в полярном растворителе.