Способ получения гетероциклических эфиров

 

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ библиотека;мьА

40425I

Союз Советских

Социалистических

Республик

g ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 11.1Х.1970 (№ 1482989, 23-4) М. Кл. С 07d 57/70

Приоритет 12.IХ.1969, № P 1946172.4, ФРГ

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43 УДК 547.861.3.07(088.8) Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 11.1.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Хайнрих Рушиг, Карл Шмитт, Вернер Молер, Аксель Гебель и Эрнст Линдер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбверке Хехст АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ

HO=+ г

-в, s-о-л- х-в

1 2

Изобретение относится к способу полученияя новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения эфиров основан на известной в органической химии реакции Вильямсона, однако он позволяет получать новые производные пиперазина — гетероциклические эфиры, которые обладают более эффективным действием по сравнению с бли>кайшими аналогами.

Описывается способ получения гетероциклических эфиров общей формулы (1): где R — незамещенный ненасыщенный гетероцикл, который может быть шестичленным, имеющим один — два атома азота, или пятичленным, или имеющим атом азота или серы, и/или содер>кать конденсированное бензольное ядро или замещенный одной или несколькими низшими алкильными, алкоксильнымч группами, фенилалкилом или фенильными группами;

R2 — ненасыщенный шестичленный гетероцикл с 1 — 2 атомами азота, фенил, замещенный при необходимости низшим алкилом или алкоксилом или атомом хлора или брома;

А — алкнлен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2 — 6 атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы (II):

R> — Hal, где На1 — атом хлора, брома или иода, подвергают взаимодействию с соединением формулы (111):

iS где А, R2 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Для реакции соединения формулы (111) обычно применяют в виде щелочной или щелочноземельной соли.

Предложенный способ осуществляют в соответствующем инертном растворителе, например бензоле и его гомологах, при повышенной температуре.

25 В качестве Rl, кроме соответственно незамещенных остатков, могут быть использованы следующие группы:

4,6-дифенил-, 4-метил-б-фенил-, 4,5-диметил б-фенил-, 4-этил-б-метил-, 4- этил-5,6-дпметил-, 30 4-бензил-б-метил-, 4-бутил-б-метил-, 4-пропил404251

3 б-метил.-lIIHpH)rHQHHHJI-2; 3-, 4- или 6-алкоксипиридил-2, 2-, 4-, 5- или б-алкокси-пиридил-3, 2- или 3-алкокси-пиридил-4 с 1 — 4 атомами углерода в алкоксигруппах; 3-, 4-, 5- нлн 6-метил-пнридил-2; 6-этил-пнридил-4- и его нзомеры; 2,6-днметнлпиprr, rr. r-4 и его нзомеры;

4-метил и 4-фенилхннолил-2- и нх изомсры;

2-метил- или 2-фенилхиназолинил-4-, 2-о-толил-, 2-м-толил- или 2- г-толил-1-оксо-фталазинил-4-, 4-метилтиазолиннл-2.

В качестве Rq могут быть использованы следующие группы: фепнл, о-, м- и п-толил, о-м-, rz-анизил, о-, и-, гг-хлорфенил, ниридил-2-, ннридил-3, пиридил-4, 2-хлор-4-метилфенил и его изомеры, 2-хлор-4-метоксифенил и его изомеры, 2-метокси-4-метнлфенил и его изомеры, 6-метоксипиридил-2 и его изомеры положения, 2-мстилниридил-4- и его изомеры положения, 4,6диметилпиридил-2- и его изомеры положения.

В качестве группы А могут быть следующие алкнлсновые остатки, причем углерод у кислорода обозначается как С . этилен, триметилен, 2-мстилэтилен, 3-метилэтилсн, тетрамстилсн, З-мстилтримстилен, 2этилэтилсн, I-этилэтнлен, пентаметилен, 4-мстилтстрамстилсн, З-этил тримстнлсн, 1-пропилэтилен, 1-нзопропилэтилсп, 1,2-димстилэтилсн, гексамстилсн, 5-мстнлпе!п амстилсн) 4-этилтетраметилсн, З-пропилтримстилсн, 2-бутилэтнлсн, I-бутл-этилен, 1-метил-3-этилтриметилсн.

Соединение формулы (II I) можно получить, например, гзанмодсйствнем производного пнперазнна формулы где Rz имеет указанные значения, с галоид.гидрином.

Для получения солей органических н неорганических кислот могут быть использованы соляная, бромисто- и йоднстоводородная, фосфорная, серная, сульфаминовая, мстилссрпая, азотная, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная винная, молочная, малоновая, фумаровая, лимонная, яблочная, слизсвая, бензойная, салициловая, ацетиламиноуксусная, эмбановая, нафталин- 1,5 - дисульфокислота, аскорбиновая, фенилуксусная, и-аминосалнцнловая, оксиэтан- и бснзолсульфокислота или синтетические смолы, содержащие указанные кислотные группы.

П р и м с р. Гидрохлорид 2- (2- (4-о-толил)пипсразинил-1) -этоксипирндина.

В растворе 110 г 1-о-толнл-4-(2-оксиэтил)пипсразина в 500 мл абсолютного ксилола растворяют в течение 3 час при температуре кипения 11,5 г натрия. Затем в течение 15 мин прика пывают раствор 79 г 2-бромпиридина r;

150 мл ксилола. Смесь кипятят в течение 5 час.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 500 мл эфира и

200 мл воды, отделяют органическую фазу, а

65 водную фазу трижды экстрагируют 200 мл порциями эфира. Объединенные органические растворы сушат. сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Получают 152 г свободного основания. Его растворяют в 500 мл этанола н приливают 237,6 мл 2 и. соляной кислоты, Раствор упаривают под вакуумом и остаток псрскристаллизовывают из 350 мл изопропанола. Получают гидрохлорид с выходом 90 г; т. пл. 180 — 181 С.

Таким же образом, исходя из 1-о-толил-4(2-оксиэтил) -пиперазина в качестве исходного вещества, получают следующие соединения: из 2,6-димстил-4-хлор-5-н-бутилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4-(2-(4-о-толил)-пипсразннил - 1) - этокси-5-н-бутилпиримидина с т. пл. 173 — 174 С; из 2,б-диметил-4-хлор-5-изопропил-пиримидина гидрохлорид 2,6-димстил-4- (2- (4-о-толил) - пиперазинил-1) - этокси-5-изопропилпиримидипа с т. пл. 190 — 191 С; из 2,6-диметил -4-хлорпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4-(2-(4-о-толил) - пиперазинил-1)-этоксипиримидина с т. лл. 176 С; из 2-фенил-4-хлор-5-н-бутил-6-метилпиримндина гидрохлорид 2-фенил-4- (2- (4-о-толнл) -пипсразинил-1) - этокси-5-и-бутил-6 - метилпириди н а с т. пл. 202 — 203 С; из 2-хлор-4,6-димстилпиримидина гндрохлорид 2-(2- (4-о-толил) -нинсразинил-1) - этокси4,6-диметилпиримидина с т. пл. 193 С; из 4-хлор-5-н-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид 4- (2- (4-о-толил) -пипер азинил-1) -этокси-5-и-бутил-б-метилпиримидина с т. пл.

188 С; из 2,5,6-триметил-З-хлорпиразина гидрохлорид 2,5,6-триметил-3- (2- (4-о-толил) -пи перазннил-1)-этоксипиразина с т. пл. 183,5 — 184 С; из 2-метил-3-хлорпиразин а гидрохлорид

2-метил-3- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1) - этоксипиразина с т. пл. 198 С; из 3-метил-б-хлорпиридазина гидрохлорид

3-метил-6- (2-(4-о-толил) -пиперазинил - 1) -этоксипиридазина с т. пл. 196,5 С; из 3-фенил-6-хлор-пиридазина гидрохлорид

3-фенил-6- (2-(4-о-толил) -пиперазинил-1) - этоксипиридазина с т. пл. 193 С; нз 2-метил-3-хлорхиноксалина гидрохлорид

2-метил-3-(2-(4-о-толил) — пиперазинил-1)-этокснхиноксалина с т. пл. 208 С; из I-кето-2-,фенил-4-хлор-1,2 - дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-2-фенил4-(2-(4-о-толнл) - пиперазинил-1) - этокси-1,2-дигидрофталазина с т. пл. 270 С (с разложением); из 2-хлорхинолина гидрохлорид 2-(2-(4-о-толил)-пипсразинил-1) - этоксихинол ина с т. пл.

182,5 С; из 2-хлор-4-метилхинолина гидрохлорид

2- (2-(4-о-толил) -пипсразинил-1) - этокси-4-метилхинолина с т. пл. 175 С; из 2-хлор-бснзтиазола гидрохлорид 2-(2-(4о-толил) -пиперазинил-1) - этоксибензтиазола с т. пл. 208 С;

Таким же образом, исходя из 1-м-толил-4(2-оксиэтил)-пиперазина получают:

5 из 2,6-диметил-4-хлорпиримидина гидрохлорид 2,6 - диметил-4-,(2-(4-л-толил) - пиперазинил-1) этоксипиримндина с т. пл. 189 С; из 2,6-диметил-4-хлор-5-к-бутил-пиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-м-толил) - пиперазинил-1) -этокси-5-н - бутилпиримидина с т. пл. 152 С; из 2,6-диметнл-4-хлор-5 - изопропилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-м-толил)-пиперазинил-1) - этокси - 5-изопро пилпиримиди <а с т. пл. 148,6 С; из 2-февил,-4-хлор-5-н-бутил - 6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- (2- (4-м-толил)пипсразиннл-1)-этокси-5-к-бутил - 6 - метилпиримидина с т. пл. 174 — 175 С; из 2-фенил-4-хлор-5-изопропил - 6 - метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- (2- (4-м-толил) - пипер азинил-1) -этокси-5 — изопропил-6метилпиримидина с т. пл. 176 С; из 2-фенил-4-хлор-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-,фенил-4-(2-(4-м-толил)-пиперазинил-1)-этокси-6-метилпиримидина с т. .пл.

195,5 — 196 С; из 4-хлор-5-и-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорпд 4- (2- (4-л-толил) - пиперазинил-1)этокси-5-н-бутил-6-метилпиримидина с т. пл.

124 — 124,5 С; из 2-хлор-4,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2- (2- (4-м-толил) -пиперазинил-1) -этокси4,6-диметилпиримидина с т. пл. 172 — 173 С; из 2-метил-3-хлор- пиразина гидрохлорид

2-метил-3- (2- (4- и-толил) -пипер азинил-1) - этоксипиразина с т. пл. 128 С; из 2,5,6-триметил-3-хлорпиразина гидрохлорид 2,5,7-триметил-3-(2- (4-л-толил) -пиперазинил-1)-этоксипиразина с т. пл. 162 С; из 3-метил-6-хлорпиридазина гидрохлорид

3-метил-6- (2- (4-м-толил) -пиперазинил-1) - этоксипиридазина с т. пл. 163 — 164 С; из 2-метил-3-хлорхиноксал ина гидрохлорид

2-метил-3- (2- (4-м-толил) -пиперазинил-1) — этоксихиноксалина с т. пл. 172 С; из 2-бромпиридина 2-(2-(4-м-толил)- пиперазинил-1)-этоксипиридин с т. пл. 167 С; из 1,-оксо-2-фенил-4-хлор - 1,2-дигидрофталазива гидрохлорид 1-оксо-2-фенил-4-(2-(4-м-толил)-пиперазинил-1) - этокси-1,2 - дигидрофталазина с т. пл. 247 С; из 2-хлорхинолина гидрохлорид 2-(2-(2-и-толил)-пиперазинил-1) - этоксихинолина с т. пл.

166 †1 С; из 2-хлор-4-метилхинолина гидрохлорид

2-(2-(4-м-толил)-пиперазинил-1) - этокси-4-метилхинолина с т. пл. 178 С; из 2-хлорбснзтиазола 2-(2-(4-м-толил)-пиперазинил-1)-этоксибензтиазол с т. пл. 231—

232 С (с разло>кением);

Исходя из 1-и-толил-4- (2-оксиэтил) - пипсразива, получают аналогичным образом: из 2,6-диметил-4-хлор-5-н-бутилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-и-толил) -пиперазинил-1)-этокси-5-и — бутилпиримидина с т. пл. 172 — 172,5 С; из 2,6-диметил-4-хлор-5-изопропилпиримидчна гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-12-толил)55

Исходя из 1-фенил-4-(2-оксиэтил)-пиперазина, аналогичным образом получают: из 2,6-диметил-4-хлор-5-н-бутилпиримндина гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-фенил) -пнперазинил-1)-этокси-5-н - бутилпиримндина с т. пл. 173 — 174 С; из 2,6-диметил-4-хлор-пиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-фенил) -пиперазинил1)-этоксипиримидина с т. пл. 167 С; из 2,6-диметил-5-изопропил-4-хлорпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4-(2-(4-фсннл)пиперазинил-1)-этокси-5 - изопро пилпиримидина с т. пл. 183 — 184 С; из 2-фенил-4-хлор-5-н-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-,фенил-4- (2- (4-фенил) -пипиперазинил-1)-этокси-5 - изопропилпиримидина с т. пл. 171 С; из 2- фенил-4-хлор - 5-изопропил-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4-(2-(4-и-толил)- пиперазинил-1) — этокси-5-изопропил - 6метилпиримидина с т. пл. 177 С; из 2-фенил-4-хлор-5-и-бутил - 6 - метилпиримидин а гидрохлорид 2-фенил-4-(2-(4-и-толил)пиперазинил-1)-этокси-5-и-бутил - 6 - метнлпи10 римидина с т. пл. 149 — 150 С; из 2,6-диметил-4-хлор-5 - изобутилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-и-толил)пиперазинил-1) - этокси-5-изобутилпиримндина с т. пл. 171,5 С;

15 из 2-фенил-4-хлор-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- (2- (4-и-толил) -пнпсразинил-1) -этокси-6-метил пиримидина с т. пл.

198 С; из 2,6-диметил-4-хлорпиримидина гидрохло20 рид 2,6-диметил - 4 - (2- (4-и-толил) -пнперазннил-1) - этоксипиримидина с т. пл. 156 С; из 2-хлор-4,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2-(2-(4-и-толил)-пиперазинил-1) - этокси4,6-диметилпиримидина с т. пл. 179,5 С;

25 из 2-метил-3-хлор-пиразпна гидрохлорид

2-метил-3 - (2- (4-п-толил) — пипер азинил-1)этоксипиразина с т. пл. 194 С; из 3-метил-6-хлорпиридазина гндрохлорид

3-метил -6-(2-(4- г-толил) - .пиперазинил - 1)30 этоксипиридазина с т. пл. 178 С; из 2-метил-3-хлорхиноксалнна гидрохлорид

2-метил - 3-(2-(4-и-толил) - пиперазиннл - 1)этоксихиноксалина с т. пл. 184 С; из 2-бромпиридина гидрохлорид 2-(2-(4-и-то35 лил) — пиперазин ил-1)-этоксипиридина с т. пл.

155 С; из 1-кето-2-фенил-4-хлор-1,2-дигндрофталазина гидрохлорид 1-кето-2-фенил-4- (2- (4-н -толил)- пиперазинил-1) — этокси-1,2-дигидрофта40 лазина с т. пл. 253 С; из 2-хлор-4-метилхинолина гидрохлорид

2- (2-(4-и-толил) - пиперазинил-l) — этоксн4метилхинолина с т. пл, 169 — 171 С; из 2-хлорхинолина гидрохлорид 2-(2-(4-л-то45 лил)-пиперазинил-1) — этоксихинолина с т. пл.

170,5 С; из 2-хлор-бензтиазола 2-(2- (4-и-толил) -пиперазинил-1) -этоксибензтиазол с т. пл. 162—

163 С;

404251

НО- А- N N- Р, Тираж 523

Изд. ¹ 156

Заказ 3515/16!

1НИИПИ

Подписное

Типография, пр. Сапч)ова 2 перазинил-1)-этокси-5-и-бутил - 6 - метилпиримидина с т. пл. 165 С; из 2-фенил-4-хлор-5-изопропил-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- (2- (4-фенил)пиперазинил-1) -этокси-5-изопропил - 6 - метилпиримидина с т. пл. 176 С; из 2- (2,2 -дифенилэтил) -4-хлор-5-н-бутил,-6метилпиримидина оксалат 2- (2,2 -дифснилэтил) -4- (2- (4-фенил) - .пиперазинил-1) -этокси5-и-бутил-6-метилпиримидина с т. пл. 138,5 С; из 2-фенил-4-хлор-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4-(2-(4-фенил) - пиперазинил,-l)-этокси-б-метилпиримидина с т. пл.

200 С; из 2-,фснил-4-хлор-6-бензилпиримидипа гид рохлорид 2-фенил-4- (2- (4-фенил) - пиперазчнил-I J - это«си-6-бензилпиримидина с т. пл.

186 Ñ; из 2-хлор-4,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2-(2-(4-фснил)-пиперазинил-1) - этокси4,6-диметилпиримидина с т.,пл. 187 — 188,5 С; из 2.,5,6-триметил-3-хлорпиразина гидрохлорид 2,5,6-триметил-3- (2- (4-фенил) -пиперазииил-1)-этоксипиразина с т. пл. 140,5 С; из 2-метил-3-хлорпиразина гидрохлорид

2-метил-3- (2- (4-фенил) -пиперазинил-1) - это«сипиразина с т. пл. 165 С; из 2-хлортиазола гидрохлорид 2- (2- (4-фснил) -пипсразинил-1) -этокситиазола с т. пл.

127 С; из 3-метил-6-хлорпиридазина гидрохлорид

3-мстил-6-(2-(4-фенил)-пиперазинил-1) - это«сипиридазина с т.1пл. 173 С; из 3-фенил-6-хлорпиридазина гидрохлориz

3-фенил-6-(2-(4-фенил) - пиперазинил-1)-это«сипиридазина с т. пл. 187 С; из 2-метил-3-хлорхиноксалина гидрохлорид

2-метил-3-(2-(4-фенил) - пиперазинил-1) - это«сихиноксалина с т. пл. 193 С; из 2-бромпиридина гидрохлорид 2-(2-(4-фенил)-пипсразинил-1) - этоксипиридина с т. пл.

141 С; из l-кето-2-фенил-4-хлор-1,2-дигидрофталазина гидрохлорид I-кето-2-,фспил-4-(2-(4-фенил)-пиперазинил-1) - этокси-1,2-дигидрофталазина с т. пл. 229 С; из 2-хлорхинолина гидрохлорид 2-(2-(4-фенил)-пи перазинил-1) - этоксихиполина с т. пл.

198,5 С; из 2-хлор-4-метилхинолина гидрохлорид

2-(2-(4-фенил) - пипсразинил-1) - этокси-4-мстилхинолина с т. пл. 158 С; из 2-хлорбензтиазола гидрохлорид 2- (2- (4фенил) -пилеразинил-1) - этоксибензтиазола с т. пл. 211,5 С.

Аналогичным образом, исходя из 1-(2-хлор4-метилфенил) -4- (2-оксиэтил) -пиперазина, получают: из 2-хлорбензтиазола гидрохлорид 2- (2- (4(2-хлор-4-метилфенил) - пиперазинил-1))-этоксибензтиазола с т. пл. 218 С;

Аналогичным образом, исходя из 1-(пиридил-2)-4-(2-оксиэтил) - пиперазина, получают из 2-хлорхинолина гидрохлорид 2-(4-(пиридил-2)-1пиперазинил-1) - этоксихинолина с т. пл, 183 С; из 2-хлор-бепзтиазола гидрохлорид 2-(4-(пиридил-2) - пиперазинил-1) - этоксибензтиазола с т. пл. 200 С;

Аналогичным образом, исходя из 1-(o-тоIo лил)-4-(3-оксипропил)-пиперазина, получают из 2-бромпиридина гидрохлорид 2-(3-(4-Отолил)-пиперазинил-1) - пропоксипиридина с т. пл. 187 — 188 С; из 2-хлорбснзтиазола гидрохлорид 2-(3-(4-о15 толил)-пиперазинил-1) - пропоксибснзтиазола с т. пл. 189,5 С; из 1-фснил-4-(4-оксибутил) - пипсразина н

2-бромпиридина гидрохлорид (2- (4-фенил) -пипсразипил-1) -бутоксипиридина с т. пл. 164,5 С;

20 из 1- ((4,5-димстилпиримидинил-2) -4- (окснэтил))-пиперазина и 2-бромпиридина получа1от гидрохлорид 2-(2-(4-(4,6-димстил)-пиримидинил-2) - пиперазипил-1) - этоксипиридина с т. пл. 189 — 190 С;

Предмет изобрстения

1. Способ получения гстероци«личсских эфир013 ООЩСII (1)орзIуЛЫ (I): ,/

В-О-Л вЂ” N 1 4

30 где К1 — незамсщенный гстероцикл, который мох«ст быть шестичлснным, имеющим 1 — 2 атома азота, или пятичлснным, имеющим атом азота или серы, и/или содсрхкать )сондснсировапное бензольнос кольцо или замещенный одной или несколькими низшими алкилш)ыми, ал)со«силы!ыми группами, ())епилалкилом ил11 фснильными группами;

R> — ненасыщсгигый шестичленный гстсро4р цикл с 1 — 2 атомами азота фснил, замещенный при нсобходимости низшим алкилом или алко«силом, или атомом хлора или брома;

А — алкилен с прямой или разветвленной цепью, содср)кащий 2 — 6 атома углерода, 45 или их солей, отлича)ОЩ!шся тсм, что сОсдинение формулы (II)

Rf — HaI, где Наl — атом хлора, или брома, или иода, подвергают взаимодсйствиго с соединением

5Q c))opI3I3, лы (1! 1) 55 где А и R — имеют указанное значение, с послсду10щим Выдсленисм цслсвого продуетс1 в свободном виде или в виде соли извсстными приемами.

2. Способ по п. 1, от гичагощайся тем, что бр соединение формулы (III) применяют в виде его щелочной или щелочноземельной соли.