Способ получения гетероциклических соединений
ла;1 . » I", ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
4О4-260 ..
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 01.XI.! 967 (№ 1193950/1276699/23-4)
Приоритет 04.XI.1966, № 591980, США
М. Кл. С 07d 85/40
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий
Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43
УДК 547.787.31.07 (088.8) Дата опубликования описания I.IV.1974
Автор изобретения
Иностранец
Юджин Галанте (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма
«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ГЕТЕРО ЦИ КЛ И Ч ЕС К ИХ СОЕДИ Н ЕН И Й! 1ЛП где RI, Rq и х имеют указанные значения, об10 рабатывают соответствующей кислотой общей О формулы К С, и/или ее реакционноспо ОН собным производным в присутствии галоидо15 водородной кислоты. Процесс ведут преимущественно при 100 С. Продукты выделяют изве стными приемами.
Пример 1. 2-Метил-9, 10 - дигидро-4Н бензо- (5,6) -циклогепта — (1,24) -оксазол - 4-он.
20 а) 6-Изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро-5Нбензоциклогептен - 5 - он.
К раствору 50 г 6,7,8,9 - тетрап1дро-5Н бензоциклогептен - 5 - она в 210 мл 0,35 í. абсолютной эфирной соляной кислоты прибав25 ля1от в течение 15 мин 32,2 г н-бутилнитрита, причем держат температуру реакционной смеси охлаждением извне между 15 и 20 С. После начала кристаллизации прибавляют петроа2, Изобретение касается получения не описанных в литературе соединений, которые могут применяться в фармацевтической промышленности.
Известно, что и-окcиминокетон в кислой среде превращается в нитрил. При этом происходит разрыв — С вЂ” С=связи (перегруппировка Бекмана II рода). Поэтому неожиданным оказалось получение в результате такой реакции соединений общей формулы I: где RI — водород, фснил;
112 — алкил, содержащий от 1 1o 4 атомов углерода;
Х вЂ” водород, галоид.
Предлагаемый способ получения сосдпнcíø1 общей формулы I заключается в том, что оксим общей формулы Il или III:
NOI-I
N0eO7,2, П Щ
404260 лейный эфир, отфильтровывают осаждающийся кристаллический осадок и промывают петролейным эфиром. Полученный 6-изонитрозо6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5H - бензоциклогептен5-он плавится при 139 — 141 С. б) 2-Метил - 9, 10 - дигидро - 4Н - бензо(5,6) - циклогепта - (1,2-d) - оксазол - 4 - он.
Через смесь 45 мл ледяной уксусной кислоты и 7,8 мл ангидрида уксусной кислоты пропускают хлористоводородный газ в течение
15 мин, причем держат температуру смеси около 100 С.
Затем быстро прибавляют 2,997 r 6-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - она, одновременно пропуская хлористоводородный .газ, и еще 15 мин после этого выдерживают реакционную смесь при
100 С. Далее выливают полученную смесь на лед, содержащий 45 г карбоната натрия, отфильтровывают осаждающийся при этом осадок и промывают остаток на фильтре сначала водой, а затем небольшими количествами этилацетата и сушат. Полученный 2-метил9,10 - дигидро - 4Н- бензо-(5,6) - циклогепта(1,2 - d) - оксазол - 4 - он плавится при 174—
177 С.
Пример 2. 2-Метил — 9 - фенил - 9, 10дигидро - 4Н - бензо - (5,6) - циклогепта(1,2-d) -оксазол-4-он. а) 6-Изонитрозо - 9 — фенил - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он.
Заменяя 6,7, 8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он эквивалентным количеством 9 - фенил - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Нбензоциклогептен - 5 - она, получают аналогичным примеру 1, а) способом 6 - изонитрозо - 9 - фенил - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н-бензоциклогептен - 5 - он с т. пл. 176 С. б) 2 - Метил - 9-фенил-9, 10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) -циклогепта- (1,2 с1) -оксазол-4-он.
Вместо 6 - изонитрозо - 6,7,89 - тетрагидро5Н - бензоциклогептен - 5 - она берут эквивалентное количество 6-изонитрозо-9-фенил6,7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен5 - она и получают (как описано в примере
1, б) 2-метил-9-фенил - 9,10 - дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогепта - (1,2-d) - оксазол-4-он. с т. пл. 192 — 193,5 С.
Пример 3. 2-Метил-9, 10 - дигидро - 4Нбензо - (5,6) - циклогепта - (1,2-d) - оксазол4-он. а) 6-Ацетоксимино - 6, 7, 8, 9 — тетрагидро5Н-бензоциклогептен - 5 - он.
К смеси, содержащей 160 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты, прибавляют 15 г 6-изонитрозо-6, 7, 8, 9тетрагидро - 5Н - она, причем температура реакционной смеси 110 С. Через 15 мин выливают смесь на лед, отфильтровывают полученный осадок, промывают водой и сушат при комнатной температуре. 6-Ацетоксимипо - 6, 7, 8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5— он плавится при 93 — 95 С. б) 2-Метил - 9, 10 - дигидро - 4Н - бензо5,6) -циклогепта- (1,2-d) -оксазол-4-on.
Через смесь 160 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты пропускают в течение 15 мин хлористоводородный газ, причем держат температуру смеси при 100 С. Затем быстро добавляют 13,2 r
6-ацетоксимино - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Нбензоциклогептен - 5 - она, причем пропускают хлористоводородный газ, и во время добавления кетона и затем еще 15 мин выдерживают реакционную смесь при 100 С. После этого выливают полученную смесь на лед, содержащий 100 r карбоната натрия, отфильтровывают образующийся при этом осадок, промывают его сначала водой, а затем небольшими количествами этилацетата и сушат его. Полученный 2-метил - 9,10 - дигидро - 4Нбензо - (5,6) - циклогепта - (1,2 с1) - оксазол4 - он плавится при 174 — 177 С.
П р и мер 4. 8-Хлор - 2 - метил-9, 10-дигидро — 4Н - бензо - (5,6) - циклогепта - (1,2-d)оксазол-4-он. а) 1-Хлор-6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он.
В смешиваемую при 25 С смесь 222 г 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н вЂ” бензоциклогептен - 5 она, 442,4 г безводного хлористого алюминия и 500 мл 1, 1, 2,2 - тетрахлорэтана пропускают в течение 4 час 130 г хлора и затем выливают эту смесь в смесь, состоящую из 4 кг льда и
550 мл 11 н. соляной кислоты, После этого отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу три раза по 100 мл хлороформом, соединяют органические фазы, промывают два раза по 200 мл 2 н. соляной кислотой и три раза по 200 мл водой и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания получают масло, которое разделяют перегонкой на две фракции; 1-хлор-6,7,8,9 - тетрагидро - 5Hбензоциклогептен - 5 - он (т. кип. 130—
131 С/2,7 мм, и р 1,5764, оксим, т. пл. 136—
138 С) и 3 — хлор - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5Нбензоциклогептен - 5 - он (т. кип. 143 ——
146 С/2,9 мм, т, пл. 36 — 40 С, оксим, т. пл.
138 †1 С). б) 1-Хлор-6-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетрагид. ро - 5Н - бензоциклогептен-5-он.
Заменяя 6,7, 8, 9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5-он эквивалентным количеством 1 - хлор - 6, 7, 8, 9 — тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - она, получают (аналогично примеру 1,a) после перекристаллизации из диэтилового эфира — петролейного эфира (1: 1), 1-хлор-6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен - 5 - он с т. пл.
174 †1 С. в) 8 - Хлор - 2 - метил - 9, 10 - дигидро-4Нбепзо - (5,6) — циклогепта - (1,2- d) - оксазол4-он.
Вместо 6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро5Н -,бензоциклогептен - 5 - она таким же количеством 1-хлор-6-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетрагпдро-51-1-бензоциклогептен - 5 - она получают (как описано в примере 1, б) 8-хлор-2метил-9, 10 - дигидро - 4Н - бензо- (5, 6) -цикло404260
0,5
Тальк
Стеарат магния
Спирт 30
Дистиллированная вода
1 — Rg
15 или
25
N0H
0 4 ОСОК, IG
Составитель С. Полякова
Техред Л. Богданова
Редактор Л. Ильина
Корректор Е. Хмелева
Заказ 657)12 Изд. № 172 Тираж 523 Подписное
1ЯНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4 5
Типография, пр. Сапунова, 2 гепта - (1, 2-d)-оксазол-4-он с т. пл. 125—
126 С.
Пример 5. 6-Хлор-2-метил-9, 10-дигидро4Н-бензо- (5,6) - циклогепта - (1,2-d)-оксазол4-он. а) 3-Хлор-6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-он.
Заменяя 6,7, 8,9 - тетрагидро - 5Н - бензоциклогептен-5-он эквивалентным количеством
З-хлор-6, 7, 8, 9 - тетрагидро-5Н-бензоцпклогептен-5-она (см. пример 4,а), получают (аналогично примеру 1, а) З-хлор-6-изонитрозо-б, 7, 8, 9-тетрагидро-5Н-бснзоциклогептен-5-он с т. пл.
184 †1 С. б) 6-Хлор-2-метил-9,10 - дигидро - 4Н - бензо- (5,6) -циклогепта- (l 2 d) -оксазол-4-он.
Вместо 6-изонитрозо - 6,7, 8, 9 - тетрагидро5Н вЂ” бензоциклогептен - 5 - она берут столько же З-хлор-6-изопитрозо-6, 7, 8, 9 - тетрагидро5Н-бензоциклогептен-5-она и получают (как описано в примере 1, б) 6-хлор-2-метил-9,10дигидро-4Н-бензо- (5, 6) - циклогепта - (1, 2-d)оксазол — 4 - он с т. пл. 198 — 199 С.
Пример 6. 2-Этил-9, 10-дигидро-4Н-бензо(5,6) -циклогепта- (1,2-d) -оксазол-4-он.
Заменяя ледяную уксусную кислоту и ангидрид уксусной кислоты (примененные в примере 1, б) эквивалентным количеством пропионовой кислоты и ангидрида пропионовой кислоты, получают (аналогично примеру 1, б)
2-этил-9, 10 - дигидро - 4Н - бензо - (5,6)-циклогепта — (1,2-d) - оксазол-4-он с т. пл. 123—
124 С.
П р м е р 7. Состав таблетки, ч.:
2-Метил-9, 10-дигидро-4Нбензо- (5, 6) - циклогепта(1,2-d)-оксазол-2-он 50
Трагакант 2
Лактоза 39,5
Порошок кукурузного крахмала 5 в необходимом количестве
Вес таблеток зависит от употребляемой дозы активного вещества.
Предмет изобретения
10 Способ получения гетероциклическпх соединений общей формулы
О где Rl — водород, фенил; R2 — алкил, содер20 жащий от 1 до 4 атомов углерода; Х вЂ” водород, галоид, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Ri R, 30 где Rl, Rz и Х имеют вышеуказанные значения, обрабатывают соответствующей кислотой о общей формулы К2С, и/или ее реак35 ОН ционноспособным производным в присутствии галоидоводородной кислоты с последующим выделением продуктов известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
40 процесс ведут при 100 С.