Способ получения аминированных производных 4,8диметоксифуро (3,2- )бензоксазола

 

т11т 512705

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П АТЕ НТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик,,,,тк ъ

Ф.= (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл."" С 07D 263/62 (22) Заявлено 09.10.73 (21) 1962870/23-4 (23) Приоритет — (32) 10.10.72 !

31) 7235861 (33) Франция

Госулв,";твекк.;.:„;; с:.:.; тет

Совета Уклкс-рве СССР

Ао леы;,1 из« .pcтвс,.,: и вткрыткГт (53) УДК 547,728.547. .787.3 (088.8) Опубликовано 30.04.76. Бюллетснь ¹ 16

Дата опубликования списания 21.10.76 (72) Авторы и.з"обретения

Иностранцы

Клод Форан, Жаннин Эберль, Ги Райно и Ив Бэлли (Франция) Иностранная фирма

«Делаланд С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ

ПОЛУЧЕНИЯ АМИНИРОВАННЪ|Х ПРОИЗВОДНЫХ

4,8-ДИМЕТОКСИФУРО-(3,2-f) БЕНЗОКСАЗОЛА осы

К1

HN

ll к 2

R где группа

Изобретение относится к способу получения не QHHcBHkIhlx в литературе аминированных производных 4,8-ди;, етоксифуро (3.2- f) бензоксазола общей форму..ы представляет собой пропиламино-, фениламино, пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения 2,5,6-триметилфуро (3,2-f) бензоксазола, заключающийся в циклизации оксима 2,3-диметил-5-ацетил-бметоксибензофурана.

В литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы 1, обладающих ценными свойствами, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно предлагаемому изобрстентно они5 сывается способ получения новых аминированных производных 4,8-диметоксифуро (3,2-f) бензоксазола общей формулы 1, заключающийся в том, что 2-меркапто-4,8-диметокспфуро (3,2-f) бензоксазол подвергатот взаимодсй10 ствию с амином общей формулы 11 в которой группа — 1 1 имеет вышеукаyR, 20

2 заннос значение в среде органического растворителя при нагревании. Процесс предпочтительно проводят при 100 С.

25 Исходным веществом для синтеза соединений общей формулы 1 является келлиноноксим III

512705

ЦТ

3 который при нагревании до 90 — 95 С в ледяной уксусной кислоте, насыщенной хлористым водородом, подвергают перегруппировке Бекмана с образованием 4,7-диметоксп-5-ацетилам!!но-б-окснбензофурапа. Полученное соединение гидролизом под цейс; !!!с:! спиртового раствора хлористого водорода превраща!от в

4,7-диметокси-5-амипо - б-оксибензофуран, нагревание которого с сероуглеродом и едки ка !

А. 5-Ацетамидо-б-окси-4,7 - дпметоксибснзофуран. Приготавливают суспензию 0,2 моль келлиноксима в 250 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным хлорводородом и нагревают при 90 — 95 С в течение 0,25 час.

Затем разбавляют 800 мл воды и выдерживают в течение 1 час при 50 С. Полученный раствор охлаждают до 0 — 5 С, фильтруют и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. !60 С; выход 75%.

Вычислено, %: С 57,37; Н 5,22; Х 5,88.

С„Н!зХ!О;.

Найдено, /О. .С 57,15; Н 5,17; Х 5,69.

Ь. 5-Амино - б - окси - 4,7 - диметоксибснзофуран. 0,88 моль 5-ацетамидо-б-окси-4,7-диметоксибензофурана нагревают с обратным холодильником в течение 24 час ", 1,75 л 2 и. раствора хлористого водорода в этаноле.

Исходный амин быстро растворяется и получают раствор светло-коричневого цвета. По истечении 24 час его разбавляют в 1 л воды, отгоняют этанол, экстр агируют этплацетато vI для удаления непрореагировавшего амида.

Нейтрализуют до рН 42 н. содой, добавляя ее по каплям при тщательном перемешивапии.

Получают 5-амино-б-окси-4,7-дпметокси-оензофуран, который используют без дальнейшей очистки, т. пл. 131 С. Выход 80%.

Вычислено, %: С 57,41; Н 5,30; Х 6,70.

С!!!Н!!ХО4.

Найдено, %: С 57,66; Н 5,33; iX 6,87.

1О

15 э0

Зо

4

В. 4,8-Диметокси - 2 - меркаптофуро (3,2-1) бензоксазол. 0,78 моль сероуглерода добавляют при перемешивании к раствору 1,44 моль едкого кали в смеси 780 мл метанола и 140 мл воды. Затем дооавляют 0,7 моль 5-амино-6-окси-4,7-диметокспбензофурапа. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 час, охлаждают и фильтруют нерастворимый осадок.

Раствор подкисляют 140 мл уксусной кислоты и получают осадок, который дважды подвер! HIQT г!ерскр!!сталлизацlIи пз 1 силола, т. Пл.

220"С. Вы од 70 4.

Выпи.лено, %. С 52,58; Н 3,61; Х 5,58.

С!!Н,ХО,5.

Найдено, ",о. С 52,33; Н 3,68; Х 5,78.

Г. 4,8-Диметокси-2-пирролидинофуро (3,2-f) бензоксазол. Нагревают в течение 12 час при

100 С раствор из 0,2 моль 4,8-диметокси-2-меркаптофуро (3,2-f) бензоксазола и 0,4 моль пирролидина в 175 мл толуола. После охлаждения разбазляют 500 мл э(р!!ра, отделяют черную камедь и экстрагируют 240 мл 2 и. НС1, Соляпокислый раствор, промытый эфиром, подщелачивают 2 н. содой, затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Полученный продукт затем извлекается бензином при нагревании с обратны холодильником. После выпаривания полученного раствора остаток перекрпсталлизуют из 40 мл этанола. Выход 59%.

Вычислено, %. С 62,49; Н 5,59; Х 9,72.

С! Н! Х! О .

Найдено, %; С 62,62; Н 5,46; Х 9,92.

Пример 2. 4,8-Диметокси-2-морфолинофуро (3,2-f) бензоксазол.

Нагревают в течение 4 час при 100 С смесь из 0,4 моль 4,8-диметокси-2-меркаптофуро (3,2-!) бензоксазола, 0,08 моль морфолина и 35 мл о-дихлорбензола. После охлаждения добавляют !00 мл эфира. Отделяют нерастворившуюся незначительную часть и раствор экстрагируют 2 í. HCl. Солянокислый раствор !!poMhIBBIQT эфиром, подщелачивают, затем экстрагируют эфиром. После выпаривания получают требуемый продукт. Выход 59%.

Вычислено, %: С 59,20; Н 5,30; Х 9,21.

С,.-,Н,,Х,О,-.

1-1айдено, %: С 59,23; Н 5,50; N 9,41.

Соединения, представленные в таблице, получены в соответствии с вь!шеуказанными примерами.

512705 осн, .2 „

К

Элементный анализ, о

Точка плавления, Выход, Эмпирическая МолекулярВычислено

Найдено ный вес формула сс

С Н

N С Н

262,26

59,53 5,38

10,68 59,53

С12Н„1 12О, 5,30

10,74

302,32

9,27 63,49

63,56 6,00

С,2НД2И20

6,09

9,48

276,28

82

60,86 5,84

С14Н1р404

5,85

10,14 61,05

10,22

296,29

176

4,75

С „Н1, Ч20, 9,08 66,00

65,80 4,55

8,82

10, п1

-Я R, .сн, -N сн н — К, n — СаНт

Формула изобретения

1. Способ получения аминированных производных 4,8-диметоксифуро (3,2-f) бензоксазола общей формулы 1

yR, где группа — N p представляет собой 2 пропиламино-, фениламино-, диметиламино-, пирролидино-, пипер идино- или морфолиногруппу, отличающийся тем, что 2-меркапто-4,8-диметоксифуро (3,2-Ц бензоксазол подвергают взаимодействию с амином общей формулы 11

5 г

R1

II к а,бR, где группа — N

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 100 С.