Патент ссср 414793

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 4I4793

Союз Советских

Социаяии ичаских

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 99 24 (22) Заявлено 16.06.71 (21) 1672625 23-4 (32) Приоритет 18.06.70 (31) 9232/70 (33) Швейцария

Государственныи комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Опубликовано 05.02.74. Бюллетень ¹ 5

Дата опубликования описания 29.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Биккель и Хейнрих Петер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ> (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ДЕЗАЦЕТОКСИМЕТИЛ-3-ФОРМИЛ-7-АМИ НОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ 7-АЦИЛЪНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

СНО

)х

СОИ

N

0Ф

СООН

ШООВ

Изобретение относится к способу получения производных цефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения соединений общей формулы где Х вЂ” водород или ацил, заключающийся в том, что производное 3-оксиметилцефалоспораповой кислоты общей формулы где Х вЂ” как указано выше, окисляют окислителями, применяемыми при окислении х,р-ненасыщенных спиртов в альдегиды, например хромовой кислотой, двуокисью марганца, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Однако известным способом практически нельзя получить сложные эфиры, так как галогидалкиловые сложные эфиры в присутствии окислителя образуют лактон, а сложные эфиры бензилового типа, в первую очередь дифенилметиловые, разрушаются.

10 С целью упрощения процесса предлагается в качестве окислителя использовать алифатический сульфоксид и вести процесс в присутствии ангидрида карбоновой кислоты. В этих условиях не разрушаются ни сложноэфирная, 15 ни сульфидная группы.

Предлагаемый способ получения производных 3-дезацетоксиметил-3-формнл-7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее 7-ацильных производных общей формулы

5 где Х вЂ” водород или ацил; R — водород, солеобразующий катион или OR — отщепляемая

414793

C00R замещенна» метильная сложноэфирная группа, состоит в том, что соединение общей формулы где Х имеет вышеуказанные значения, OR>— отщепляемая замещенная метильная сложноэфирная группа, окисляют алифатическим сульфоксидом в присутствии ангидрида карбоновой кислоты. Полученные соединения выделяют или отщепляют or них сложноэфирную группу.

При необходимости полученное соединение переводят в соль, из которой можно выделить свободное соединение или перевести ее в другую соль.

Из алифатических сульфоксидов в первую очередь следует назвать низшие алкилсульфоксиды, в частности диметил-, диэтил-, дипропил-, дибутилсульфоксид, и низшие алкиленсульфоксиды, например тетраметиленсульфоксид.

В качестве ангидридов карбоновой кислоты применяют нормальные и смешанные ангидриды моно- и диосновных карбоновых кислот алифатического или ароматического ряда, особенно ангидриды низших алканкарбоновых или моноциклических карбоновых кислот ароматического ряда, например ангидрид пропионовой, пивалиновой, янтарной, бензойной, фталевой кислот, в первую очередь ангидрид уксусной кислоты.

Сульфоксид обычно берут в избытке, а ангидрид приблизительно в том же молярном количестве, что и сульфоксид. Сульфоксид и ангидрид могут также служить растворителями. Кроме того, можно использовать инертные растворители, такие, как бензол, толуол, или их смеси.

Окисление проводят при (— 50) — + 70 С, преимущественно при комнатной температуре.

Имеющиеся в полученном соединении защитные группы можно отщеплять сразу по окончании синтеза или после получения соответствующих функциональных производных.

Отщепляемая путем сольволиза, восстановления, фотолиза или ферментации метильная сложноэфирная группа может содержать один или несколько заместителей, например незамещенный или замещенный моно- или бициклический арил или ароил, такой, как незамещенный или замещенный нафтил, бензоил или фенил, С вЂ” С -низший алка ноил, незамещенная или замещенная ароилоксигруппа. Арил, ароил и ароилоксигруппа могут быть замещены на нитрогруппу, фтор, бром, йод, хлор, низший алкил или алкоксил, например метил, этил, пропил, этокси-, пропокси-, в первую очередь метоксигруппу.

1 àêèì образом, мегильная сложноэфирная группа представляет собой, например, фенацил, бромфенацил, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, бензоилоксиметил, бензил-и-метоксибензоил, 3,5-диметоксибензоил, 3,4-диметоксибензил, и-нитробензил, 2,4,б-триметилбецзил, дифенилметил, ди- (и-метоксифенил) -метил, а-фенил, а- (3,4-диметокси-б-нитрофенил) -метил, а-метил-а- (3,4-диметокси-б-нитрофенил) -метил или трифенилметил.

Указанные сложноэфирные группы после окисления можно отщеплять известным способом, например при восстановлении водородом в момент выделения или в присутствии катализатора, путем фотолиза или сольволиза, в частности гидролиза в кислой (соляная, трифторуксусная, муравьиная, уксусная кислота) или слабо щелочной (рН -10) среде.

В качестве солей соединений формулы 1, где

Х вЂ” ацил, можно назвать соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, аммоний, кальций, или соли с органическими основаниями, например с триэтиламином, N-этилпиперидином, дибензилэтилендиамином, прокаином, диизопропиламином, этаноламином. Если Х имеет основньш характер, то могут быть получены внутреннис соли. Соли получают известным способом, например с помощью оснований или иопообменников.

Исходные вещества формулы II можно получить известным способом, например этерификацией соединений формулы 11, где R — водород, соответственно замещенным диазометаном или обработкой соединений формулы II, где R — ион щелочного или щелочноземельного металла, например триэтиламмоний, реакционноспособным сложным эфиром, например галогенидом, в частности хлоридом, бромидом или йодидом, замещенного метанола, в частности обработкой соединения формулы II, где

R — натрий, фенацилбромидом.

Соединения формулы II, где Х и R — водород (О-дезацетил-7-аминоцефалоспорановая кислота), можно получить при дезацетилировании 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацетилэстеразой, выделенной из Bacillus subtilis.

Соединения формулы II, где Х вЂ” ацил, а

R — водород, можно получить дезацетилированием соответствующих 7-ациламиноцефалоспорановых кислот.

Во всех примерах соединения хроматографируют на силикагеле марки «Мерк». При тонкослойной хроматографии на силикагеле G проявление проводят в парах йода или в УФсвете при 254 нм.

Пример 1. 0,2 г (0,39 ммоль) дифенилметил-3-оксиметил - 7 — фенилацетиламиноцеф-3ем-4-оата растворяют в 5 мл абсолютного диметилсульфоксида и 5 мл ацетангидрида, выдерживают 5 час в темноте при комнатной температуре, зеленовато-коричневый раствор упаривают в высоком вакууме досуха, к остатку добавляют толуол и снова упаривают досуха. Сырой продукт растворяют в метилен41 1793

15 хлориде, промывают «лористым натрием, высушивают органическую фазу над сульфатом магния, упаривают в вакууме и хроматографируют остаток (0,2 г) на колонке с 10 г силикагеля, содержащего 50/О воды, Дифепплметил-3-формил - 7 - фенилацетиламиноцеф-3ем-4-оат (0,145 г) элюируют метиленхлоридом. Вторую и третью фракции растворяют в метиленхлориде, при нагревании добавляюг циклогексан, образующийся желатинообразный осадок отфильтровывают, промывают смесью эфир — пентап,,высушивают на путче и получают светло-желтый порошок, т. пл.

123 — 125 С. После сушки в течение 20 час при комнатной температуре в глубоком вакууме продукт содержит -0,2 моль циклогексана (по данным ЯИР-спектроскопии), в системе этил а це тат — толуол (1: 1) R 0,75.

К 0,110 г дифепилметил-3-Qopilln-7-фениламиноцеф-З-ем-4-оата, содержащего — 0.2 моль циклогсксана, приливают смесь 1 ilл анизола и 4 мл абсолютной трифторуксусной кислоты, выдерживают 20 мин при комнатной температуре и упаривают в глубоком вакууме досуха, добавляя несколько раз абсо;l107HbIII толуол. Остаток обрабатывают 10 мл эфира и 10 мл 0,5 М раствора кислого дикалийфосфата, промывают эфирную фазу раствором кислого дикалийфосфата, дикалийфосфатные экстракты, содержащие калиевого соль 3-формил-7-фенилацетиламиноцсф - 3-см-4-карбоповой кислоты, подкисляют разбавлепой фосфорной кислотой до рН 2, экстрагируют 50 мл этилацетата и затем 2Р, 20 in этилацетата.

Этилацетатныс экстракты промывают «лористым натрием, высушивают над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают

66 мг желтоватой кислоты, УФ-спектр (этиловый спирт), нм:

289, Х„„„ 244.

Для синтеза исходного продукта 11,82 г натриевой соли 0-дезацетил-7-фенилацетиламиноцефалоспорановой кислоты (получают ферментативным дезацетилированием патрпевой соли 7-фенилацетиламиноцефалоспорановой кислоты в присутствии очищенного экстракта из Bacillus subtilis, штамм ARTCC 6633, с последующей лиофилизацией реакционного раствора) растворяют в 200 мл воды, добавляют к раствору 400 мл этилацетата и подкисляют фосфорной кислотой до рН 2. Водную фазу отделяют, экстрагируют 2 150 мл этилацетата, органические экстракты промывают 4;(50 мл воды и высушивают над сульфатом магния. Раствор концентрируют до

400 мл, добавляют избыток раствора дифенилдиазометана, выдерживают 3 час при комнатной температуре. отфильтровывают зернистые кристаллы, концентрируют фильтрат до

200 мл, прп нагревании добавляют циклогексан, охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в холодильнике. Выделившееся вещество отфильтровывают па путче, промывают и высушивают (6,3 г).

После псрскристаллизации из смеси ацетон — циклогексан т. пл. 176 — 176,5 С; (а) р — — 6+-1 (с=1,231, хлороформ).

R равно 0,27; 0,20 и 0,5 в системе хлороформ — ацетон (4: 1): толуол — ацетон (3: 1) и метплен«лорид — ацетон (6: 1) соответственно.

П р и il е р 2. 0,50 г дифенил-3-оксиметил-7Р(N -трет-бутилоксикарбонил - D - -(а)-фенилглициламино) -цеф-3-ем-4-оата растворяют в

2,5 мл абсолютного диметилсульфоксида и

2,5 мл апетангидрида, выдерживают 5 час в темноте при комнатной температуре, золотисто-желтую смесь «паривают в глубоком вакууме досу«a, «роматографируют на колонке с 45 г силикагеля, элюируя метилен«лоридом и собирая фракции по 50 in. Фракции 1 — 3, содержащие 31 мг неполярны«примесей, удаляют. 1Лз фракций 4 — 5 (элюирование метиленхлоридом) и G — 8 (элюпрование метилен«лоридом с 2",о метил аиетата) выделяют

0,28 г дифенилметил-3-формил-76-(N -третбутилоксикарбопил-D- (а) -фенилгппциламино)цеф-3-e«I-4-оата, т. пл. 178 †1 С (разл.).

Увеличивая концентрацию метилацетата, можно получить еще дополнительное количество целевого продукта.

R; равно 0,74; 0.88 и 0,93 в системе толуол— ацетон (4: 1); толуол — ацетон (2: 1) и толуол — этила цстат соответственно.

R,: ис«одного соединения в тех же системах составляет 0,26; 0,44 и 0,30 соответственно.

УФ-спектр (метилен«лорид). нм: Х„,„<,. 292 (е 13 900); i.„„„242 (е 3500).

Для синтеза пс«одного продукта к 4.0 г

3-ацетоксиметил - 7р - (N -трет-бутилоксикарбонил) -D — (а) -фенилглициламино) -цеф-3-ем4-карбоповой кислоты в 50 мл воды приливают 7,7 in 1 н. едкого натра. в полученный прозрачный раствор добавляют 0,1 г очищенной эстеразы. выделенной из Bacillus subtilis, штамм ATCC 6633, размешивают при 35 С, поддерживая рН 7,3 добавлением 0,5 и. едкого натра. После введения 14.4 мл 0,5 н. едкого патра реакция заканчивается (5 час).

Подкисляют до рН 6,5, очищают активированным углем. добавляют -120 мл этилацетата и при размешивании подкисляют 5 н. фосфорной кислотой до рН 2,2. Охлажденный льдом раствор насыщают поваренной солью и разделяют фазы. Водный слой экстрагируют

2р, 100 мл этилацетата. органические экстракты промывают 4+30 мл насыщенного раствора поваренной соли и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования в раствор 3-оксиметил-7P- (N -трет-бутилоксикарбонил-D- (а) - фенилглициламино) - цеф-3-ем-4. карбоновой кислоты добавляют дифенилди азометан в Пиклогексане и выдерживаюп

45 мин при комнатной температуре. Бледно красный раствор концентрируют до 200 мл добавляют эфир и помещают на ночь в холо дильник. Выделившиеся бесцветные кристал лы отфильтровывают, промывают на холод

1 793 эфиром, высушиваю I » вакуум-эксикаторс и получают 2,975 г дифенилметил-3-формил-7Р(N -трет-бутилоксикарбонил — D - (х) -фенилглициламино)-цеф-З-ем-4-оата, т. разл. 128 С.

Из маточного раствора после упаривания и хроматографирования на силикагсле можно выделить дополнительное количество продукта.

Пример 3. Дифенилметил-3-оксиметил-7Р(N -трет - бутилоксикарбонил — D-(а)-фенилглициламино)-цеф-3-ем-2-оат обрабатывают, как в примере 2, ди-(и-бутил)-сульфоксидом и ацетангидридом.

Реакционную смесь концентрируют в глубоком вакууме, растворяют остаток в эфире и воде, эфирную фазу многократно экстрагируют водой, водные фазы дополнительно экстрагируют двумя порциями эфира, объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Остаток очищают на колонке с силикагелем и получают тот же,продукт, что и в примере 2.

Пример 4. 0,77 г дифенилметил-3-оксиметил-7Р-(5 -фталимидо - 5 -дифенилметилоксикарбонил-D-и-валероила мино) -цеф-3-ем-4-оата растворяют в 15 мл абсолютного диметилсульфоксида и 15 мл ацетангидрида, бледно-желтый раствор выдерживают 6 час в темноте при комнатной температуре, коричневато-желтый раствор упаривают. добавляя абсолютный толуол, в глубоком вакууме досуха, хроматографируют остаток на 50-кратном количестве силикагеля, элюируя метиленхлоридом с 2—

Зо/о метилацетата, однородныс фракции лгофилизируют из диоксана и получают дифенилметил - 3 - формил-7Р-(5 -фталимидо-5 -дифснилметоксикарбонил - D - и-валероиламино)— цеф-3-ем-4-оат.

ИК-спектр высушенного в глубоком вакууме аморфного соединения, сНН гый в метиленхлориде, содержит полосы поглощения при 2,90;

5,55; 5,62; 5,74; 5,81; 5,89; 5,93; 6,23; 6,68; 7,20;

8,16; 8,47 и 9,15 мк.

Яу равно 0,63; 0,84 и 0,82 в системе толуол— ацетон (4: 1); толуол — ацетон (2: 1) и толуол — этилацетат соответственно.

Ry исходного продукта в указанных системах составляет 0,20; 0,38 и О,!7 соответственно.

Пример 5. Раствор 1,03 г дифенил-3-оксиметил-7Р-фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оата в

10 мл абсолютного диметилсульфоксида и

6 мл расплавленного ангидрида бензойной кислоты выдерживают 16 час в темноте при комнатной температуре, упаривают в глубоком вакууме, растворяют остаток в мстиленхлориде и несколько раз встряхивают с

0,5 М раствором кислого дикалийфосфата.

Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упарпвают в вакууме.

Остаток хроматографируют на 50 г силикагеля, содержащего 5 /, воды, элюпруя мет!I

Ленхлоридом с 1% метилацетата, однородныс

)0

8 фракции объединяют и выкристаллизовывают из смеси бензол — циклогексан. Бледно-желтые кристаллы сушат 48 час в глубоком вакууме при 50 С и получают дифенилметил-3формил-7P - фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оат, т. пл, 124 †1 С; (и) = — 95,5+-2 (c=0,207, диоксан).

Пример 6. Аналогично примеру 5 к 1,03 г дифенилметил-3-оксиметил-7Р - фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оата добавляют 10 мл тетраметиленсульфоксида и 5 мл ацетангидрида и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем упаривают в глубоком вакууме, растворяют остаток в воде и эфире, отделяют водную фазу и дополнительно экстрагируют эфиром. После многократного промывания водой эфирные экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме, Сырой дифенилметил-3-формил-7Р-фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оат очищают на колонке с силикагелем, содержащим 5 /о воды, и кристаллизуют из смеси бензол — циклогексан.

Пример 7. Аналогично примеру 1 к 0,50 г дифенилметил-3-оксиметил - 76- (2 -тиенилацетиламино)-цеф-3-ем-4-оата добавляют !0 мл абсолютного диметилсульфоксида и 10 мл ацетангидрида, через 5 час дпфенилметил-3ф ор мил-7р - (2 -тиенил а цетил а мино) - цеф-3см-4-оат хроматографиру|от на силикагеле, содержащем 5О/, воды, элюируя метиленхлоридом с Зо/О метилацетата. К; 072 в системс толуол — этилацетат (1: 1).

Для синтеза исходного ..родукта 1,0 г

3-оксиметил-7р - (2 -тиенилацстиламино) -цеф3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,7 r дифенплдиазометана выдерживают 3 час при комнатной температуре, упаривают, растворяют сырой прочукт в этплацстате. промывают 0,5 М раствором кислого дикалнйфосфата и насыщенным раствором хлористого натрия. высушивают над безводным сульфатом магния, упарпвгпот в вакуумс и кристаллизуют пенистое вещество (1,08 > из метанола, т. пл. ! 64 — 165 C; (n) =-2 21-+-1 (с = 0,985, диоксан) .

Пр» е р 8. Раствор 0.95 г бис-(4-метоксифенил) -метил-3-оксиметил - 7!3 - фенилацетиламиноцеф-3-е».-4-оата в 10 мл абсолютного диметилсульфоксида и 1Ч мл ацетангидрида выдерживают 4 час в те. ноте при комнатной температуре, желто-кори:невый раствор упаривают досуха в глубоком вакуу е при 30 С, обрабатывают остаток несколько раз метиленхлоридом и водой, упарива1от органическую фазу и хроматографируют остаток (0,93 г.) на

50-кратном количестве с л и ка геля, сод< ржащего 7 /р воды. Бис- (4-м "токснФс пил) -мсти,".3-формил-7Р-фенилацетиламнпоцеф-3-см-4-оат элюируют метиленхлорндом и лпойилизируют однородные фракции (0,55 г) из диоксана.

Ri 0,73 » системе ледяная i,ксуспая кислота--толуол (1; 1), 414793

50

Для получения исходного продукта 3,48 г перекристаллизованной из этилацетата 3-оксиметил-7Р - фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (т. пл. 139 †1 С; Х„„, для

УФ-спектра в 0,1 н. растворе бикарбоната натрия 2б0 нм, е 8050) растворяют в смеси диоксан — метанол (4: 1 по объему), в течение 90 мин порциями добавляют 2,5 r бис-(4метоксифенил) -диазометана (т. разл. 112—

113 С), полученного окислением 4,4 -диметоксибензофенонгидразона активированной двуокисью марганца в метиленхлориде и перекристаллизованного из небольшого количества метиленхлорида и эфира при низкой температуре. Реакционный раствор осторожно упаривают в вакууме, растворяют остаток в этилацетате, экстрагируют 0,5 М раствором кислого дикалийфосфата и водой и высушивают экстракт над сульфатом магния. Профильтрованный раствор концентрируют, добавляют эфир, фильтруют и высушивают осадок в вакууме при комнатной температуре.

Пример 9. Аналогично примеру 8 (фенила-нафтил) -метил-3-формил - 7р-фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оат получают из 0,6 г (фенил-а-нафтил) -метил-3-оксиметил — 7р-фенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оата, 8 мл абсолютного диметилсульфоксида и 8 мл ацетангидрида.

Исходный продукт получают этерификацией

3-оксиметил-7Р-фенилацетиламиноцеф - 3-е»4-карбоновой кислоты фенил-а-нафтилдиазометаном, т. разл. 80 С (абсолютный тстрагидрофуран) .

Пример 10. Аналогично примеру 1 бензил3-формил - 7р - фенилацетиламиноцеф-3-ем-4оат получают из 0,5 г бензил-3-оксиметил-7Рфенилацетиламиноцеф-3-ем-4-оата, 10 мл абсолютного диметилсульфоксида и 10 мл ацетангидрида. Сырой продукт хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля, содержащего 5% воды, элюируют метиленхлоридом и лиофилизируют из диоксана. Лактон дезацетил-7 - фенилацетамидоцефалоспорановой кислоты, загрязняющий продукт. элюируют смесью мстиленхлорид — метилацстат (4: и

1: 1).

Для синтеза исходного продукта 3,48 г 3-оксиметил-7р-фенилацетиламиноцеф-3-ем-4- карбоновой кислоты растворяют в абсолютном тетрагидрофуране, добавляют избыток фенилдиазометана в эфире и выдерживают 2 час при комнатной температуре. Добавив несколько капель ледяной уксусной кислоты, упаривают раствор в вакууме досуха, растворяют остаток в этилацетате, промывают 0,5N раствором кислого дикалийфосфата и водой и высушивают над сульфатом магния. Профильтрованный раствор концентрируют, добавляют при нагревании циклогексан, выделившийся бельш осадок отфильтровывак»т н высушивают в вакууме при комнатной температуре. Вещество начинает спекаться при 125 С и нечетко плавится при 130 — 135 С. его используют без дополнител».е10!1 о !цстки II р . ак»»1!1! Окl!сЛЕЕ1ИЯ, 5

I I p и м с р 11. В раствор 1,03 r дифенилмстил-3-оксиметил-7P - фенилацетиламиноцеф-3ем-4-оата в 12 мл абсолютного димстилсульфоксида добавляют 12 мл ангидрида п»!валпновой кислоты, выдерживают 20 час в темноте

1IpH комнатной температуре, желто-коричневый раствор упаривают досуха в глубоком вакууме, растворяют остаток в метилснхлоридс, промывают 0,5 1 растгором кислого дикалийфосфата и» высушивают пад сульфатом магния. После упариван»»я получают

1,05 г сырого продукта, который очищают, как в примере 1, и получают дифенилметил-3-формил-7!3 - фенилацстиламидоцеф - З-ем-4-оат, тождественный веществу, полученному в примере 1.

П р и мер 12. 1.0 г перекристаллизованного из толуола дифенплметнл-3-оксиметил-7р-(N трет-бутилоксикарбонил-D - (а) -фенилглициламино)-цеф-3-ем-4-оата (т. пл. 121 С) и 10,0 г ангидрида бензойной кислоты растворяют в

20 мл абсолютного диметилсульфоксида, бесцветный раствор выдерживают 5 час в темноте при комнатной температуре, светло-коричневую смесь упаривают досуха в глубоком вакууме, маслянистыи остаток растворяют в

50 мл метиленхлорида и экстрагируют

2;(70 мл 5%-ного раствора кислого дикалийфосфата и 70 мл насыщенного раствора поваренной соли. Органический экстракт высушивают безводным сульфатом магния. упарнвают досуха в вакууме, два раза дигерируют в 200 мл петролейного эфира и отделя»от избыток ангидрида бензойной кислоты. Твердый желтый остаток хроматографируют на 50 г силикагеля, содержащего !0% воды, элюируя смесью метиленхлорид — толуол (1: 1) и собирая фракции по 50 мл. Фракции 2 — 3, содержащие неполярные примеси, отбрасывают.

Из фракций 8 — 11 выделяют 552 мг дифенллметил-3-формил - 7р- (N -трет-бутилоксикарбонил-D- (а) - фенилглициламино) - цеф-3-ем-4оата. Из диэтилового эфира вещество кристаллизуется в виде бесцветных игл, т. пл.

179 — !8! С (разл.).

Предмет изобретения

Способ получения производных 3-дезацетоксиметил-3-формил-7 - аминоцефалоспорановой кислоты или ее 7-аци lbHblx производных общей формулы где Х вЂ” водород или ацил; К вЂ” водород, солеобразующий катион или OR — отщепляемая замещенная метильная сложноэфирная группа, о гл и ч з »о п»1»1»с я:1 «», что, с целью упрощения процесса. соедине»п»е общей формулы

414793

CHzUH

О

С ООВ, Составитель С. Полякова

Техред Л. Богданова

Корректоры: А, Николаева и Л. Корогод

Редактор Т. Шарганова

Заказ 2652/1 Изд. № 733 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Х имеет вышеуказанные значения; OR>— отщепляемая замещенная метильная сложноэфирная группа, окисляют алифатическим сульфоксидом в присутствии ангидрида карбоновой кислоты с последующим выделением продуктов или отщеплением от них сложно5 эфирной группы или переводом свободных соединений в соль или наоборот солей в свободные соединения общеизвестными приемами.