Способ получения оксазинбенздиазепинов1изобретение относится к способу получения новых конденсированных соединений, содержащих в себе одновременно оксазиновое и бенздиазепиновое кольца.полученные соединения обладают снотворным и успокаивающим действием для млекопитающих животных, что позволит применять их в ветеринарии.известно, что р-лактоны в реакциях присоединения с одновременным разрывом лактонного кольца способны к замыканию кольца и образованию тиазинового цикла. при этом в зависимости от строения лактона, природы реатента и условий реакции разрыв лактонного кольца происходит либо по связи ацил— кислород, либо по связи алкил—кислород.основанный на известных свойствах р-лактона предлагаемый способ получения оксазинбенздиазепинов общей формулыгде ri, r2, rs и r^ — водород, низшийci—сб-алкил или низший cj—сд-алкоксил, галоген, трифторметил, нитроили циано-группа;5 rs — водород, ci—сб-низший алкил, бензил;кб — кислород, сера;ry — водород, низший ci—сб-алкил или d—сб-алкоксил;rs — водород, ci—8-низший алкил, фенил, 10 заключается в том, что производное бенздиазепина общей формулы15rs rtг^^^^л r^-l т т>&н^х^;=^!ч,.-^^t^-2'/r•н20r.

 

ОП,,-СAН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ пп 4I9036

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (5Ц) М. Кл. С 07с1 53/06

С 0741 87/20 (22) Заявлено 15,09.69 (21) 1365675/23-4 (32) Приоритет 19.09.68; 27.03.69 (31) 760963;

811224 (33) США

Опубликовано 05.03.74. Бюллетень ¹ 9

Государственнмй комитет

Савета Министров СССР па делам изобретений аа аткрытий (53) УДК 547.85 869.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 10.12.74 (72) Автор изобретения

Иностранец

Якоб Жмужкович (США) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗИНБЕНЗДИАЗЕПИНОВ

1то В, в, Й

1 5 R

R7

R3

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных соединений, содержащих в себе одновременно оксазиновое и бенздиазепиновое кольца.

Полученные соединения обладают снотворным и успокаивающим действием для млекопитающих животных, что позволит применять их в ветеринарии.

Известно, что р-лактоны в реакциях присоединения с одновременным разрывом лактонного кольца способны к замыканию кольца и образованию тиазинового цикла, При этом в зависимости от строения лактона, природы реатента и условий реакции разрыв лактонного кольца происходит либо по связи ацил— кислород, либо по связи алкил †кислор.

Основанный на известных свойствах р-лактона предлагаемый способ получения оксазинбенздиазепинов общей формулы где Кь 14, Кз и К4 — водород, низший

Ci — С6-алкил или низший С вЂ” Со-алкоксил, галоген, трифторметил, нитро- или цианогруппа;

Кн — водород, С вЂ” Се-низший алкил, бензил;

К6 — кислород, сера;

Кт — водород, низший C> — Са-алкил или

Ci — Са-алкоксил;

Ке — водород, С1 — з-низший алкил, фенил, 10 заключается в том, что производное бенздиазепина общей формулы где R) R2 R3. R4 R5 Кб и R7 имс1от Вышеуказанные значения, обрабатывают дпкетсном общей формулы (Кз — СН=С=О), 25 где R8 — как указано выше, или смесью ацилгалогенида, содержащего 1 — 8 атомов углерода, и основания, например триэтиламина, способной образовывать дикетен.

Процесс желательно вести в среде органи30 ческого растворителя, например простого эфи419036

3 ра, тетрагидрофурана. Продукты выделяют известным способом, В качестве ацилгалогенидов применяют ацетилхлорид, фенилацетилхлорид и вообще ацилгалогениды, содержащие не менее двух атомов водорода в положении 2.

В качестве оснований применяют как органические, так и неорганические основания, например окись цинка или бария.

Процесс как правило ведут при 0 — 35 С, предпочтительно при 18 — 20 С или 24 — 26 С в течение 10 — 30 час, Для достижения наибольшего выхода применяют производное 3-фенил-3Н-бенздиазепин-2-(1Н)-она, ацилгалогенид и основание в молярном соотношении 1: 10: 20 — 1: 30: 60.

При использовании в качестве исходного продукта дикетена, находящегося в следующем равновесном состоянии: последний применяют в избытке (5 — 15 моль на 1 моль исходного бенздиазепин-2(1Н)-она).

Пример 1. 11-Хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил-126-фенил-4Н- (1,3) - оксазино - (3,2-d)(1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Раствор 78,5 г (1 моль) ацегилхлорида в

400 мл простого эфира добавляют в течение

45 мин при 20 С к раствору 28,4 г (0,1 моль)

7-хлор- l-метил-5-фенил-3Н-1,4 - бенздиазепин2(1Н)-она и 200 г (2 моль) триэтиламина в

2 л простого эфира, перемешивают 18 час при комнатной температуре (23 — 25 С), охлаждают льдом и добавляют 800 мл воды и

800 мл метиленхлорида. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, экстракт присоединяют к органическому слою и все вместе промывают дважды водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают при 40 С в вакууме. Полученное желтое твердое вещество промывают водой, растирают в порошок с 50 мл охлажденного льдом метанола, фильтруют, промывают

2Х20 мл охлажденного льдом метанола и

100 мл эфира. Получают 33,3 г почти бесцветного твердого вещества, 31 r которого перекристаллизовывают из 180 мл хлороформа и

600 мл эфира, и выделяют 22 r целевого продукта, т. пл. 182 †1,5 С (вещество спекается при 170 С).

УФ-спектр: Хш 202 (40600); 81т 241 (18400).

Вычислено, /о . С 65,13; Н 4,65; Cl 9,61; N

7,60.

СзоН лС1ИзОз

Найдено, /о. С 64,85; Н 4,62; Cl 9,61; N 7,58.

Используя 305 r ацетилбромида, 0,7 г 7хлор- l-метил-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазепин - 2(1Н)-она и 5 г триэтиламина, получают 0,4 г

ll-хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил -126-фенил5

Ьо

4

4Н- (1,3) -оксазино- (3,2-d) - (1,4) - бенздиазепин4,7- (6Н) -диона, идентичного продукту, указанному выше.

Пример 2. 11-Хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил — 12b-фенил-4Н- (1,3) -оксазино - (3,24)(1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

0,7 г (0,0025 моль) 7-хлор-1-метил-5-фенилЗН-1,4-бенздиазепин-2- (1Н) -она добавляют к

5 г 50/p-ного раствора дикетена в ацетоне и нагревают 18 час с обратным холодильником, После выпаривания в вакууме при 45 С и растирания сырого продукта в порошок с 10 мл этилацетата отфильтровывают 0,58 г целевого продукта, идентичного продукту, полученному в примере 1.

Пример 3. 11-Хлор-8,12b-дигидро-2-бензил-3,12b-дифенил-3 - метил-4Н-(1,3) - оксазино- (3,24) - (1,4) - бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Раствор 3,85 г (0,025 моль) фенилацетилхлорида в 10 мл эфира добавляют в течение

10 мин к раствору 0,7 г (0,0025 моль) 7-хлорl-метил-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазепин-2 - (1Н)она и 5 г (0,05 моль) тр иэтиламина в 50 мл эфира при 10 — 15 С, перемешивают 18 час при комнатной температуре, охлаждают льдом и добавляют 20 мл воды и 10 мл метиленхлорида. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток (1,3 r) растворяют в 25 мл смеси этилацетата (60 об. p) и циклогексана (40об. p), хроматографируют на 130 r силикагеля, используя указанную смесь растворителей в качестве элюента, и собирают фракции по 150 мл.

Третью и четвертую фракции выпаривают, перекристаллизовывают остаток из эфира и получают 0,53 г кристаллического целевого продукта, т. пл. 203 — 207 С.

УФ-спектр: 4 „244 (21650)1 Sh 277 (4550).

Вычислено, /о. С 73,77; Н 4,84; Cl 6,81; N

5,38.

СззНзз -1Ж з

Найдено, /р. С 73,69; Н 4,96; Cl 6,59; N 5,56.

Пример 4. 11-Хлор-8,12b- ди гидро - 2-метил-12b-фенил-4Н- (1,3) -оксазино- (3,2-d) -(1,4) бенздиазепин-4,7-(6Н)-дион.

Аналогично примеру 1 1-бензил-7-хлор-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазепин-2-(1Н)-он обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают ll-хлор-8,12b-дигидро-8-бензил-2-метил-12b-фенил-4Н - (1,3) - оксазино(3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион, который растворяют в этилацетате и гидрогенизируют водородом в присутствии 10О/о-ного катализатора (палладий на угле) в течение

6 час, Реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и получают целевой продукт.

Пример 5. 11-Хлор-8 12b-дигидро-2,8-диметил-12b- (n-хлорфенил) -4Н- (1,3) - оксазино(3,2-d)-1,4-бенздиазепин-4,7- (6Н) - дион.

Аналогично примеру 1 эфирный раствор 1метил-7-хлор-5-(а-хлорфенил)-ЗН-1,4 - бенздиазепин-2-(1Н)-она обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт в виде полугидрата, т. пя, 419036

181 †1 С (бурное выделение газа, спекание при 170 С).

УФ-спектр: Х„233 (26000) .

Вычислено, /о. С 58,26; Н 4,16; С! 17,20; N

6,80.

CzpHtsCIyNaOa 0,5Н20.

Найдено, о/о. С 58,69; Н 4,04; CI 17,68; N

6,57.

Полученный полугидрат нагревают 72 час при 100 С/15 мм рт. ст. и получают безводный целевой продукт, Пример 6. 11-Трифторметил-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино(3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Как в примере 1, 1-метил-7-трифторметил-5фенил-ЗН-1,4-бенздиазепин-2- (I Н) -он обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт, т. пл.

134 — 136 С (бурное выделение газа).

УФ-спектр: Х„203 (36200); Sh 243 (14750).

Вычислено, /о. С 62,68; Н 4,26; Cl 14,17; N

6,96.

Cz t H t zFgNzOa.

Найдено, /о. С 62,61; Н 4,43; Сl 13,38; N

7,02.

Пример 7. 11-Хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4Н-(1,3) - оксазино - (3,24)(1,4) -.бенздиазепин-4- (6Н) -он-7-тион.

Аналогично примеру 1 1-метил-7-хлор-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазепин-2- (1Н) -тион, растворенный в эфире, обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт с т. пл. 197 С.

Вычислено, о/о. С 62,41; Н 4,45; С! 9,21; N

7,28.

СюН пС!МаОз.

Найдено, /о. С 62,66; Н 4,53; Cl 9,21; N 7,32.

Пример 8. 11-Циано-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино- (3,2-d)(1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Как в примере 1, 1-метил-7-циано-5-фенилЗН-1,4-бенздиазепин-2-(1Н)-он в эфире обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт, т. пл.

152 †1 С.

УФ-спектр: Sh 227 (22900); Sh 260,5 (16900);

4,,„, 265 (17400); 4„„ 269,5 (16450).

Вычислено, /О. С 70,18; Н 4,77; N 11,69.

С2(Н17Мзоз.

Найдено, о/О. С 69,99; Н 5,01; N 11,83.

Пример 9. 11-Нитро-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино - (3,2-d)(1,4)-бензодиазепин-4,7-(6Н)-дион.

А налогично примеру 2 7,4 г 1-метил-7-нитро

5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2- (1Н) -она обрабатывают 100 г дикетена при 95 С в течение 19 час и получают целевой продукт, т. пл.

196 †1 С.

Вычислено, /о. С 63,32; Н 4,52; N 11,08.

СзоН 71 !зОз

Найдено, /о. С 63,05; Н 4,65; N 11,09, Пример 10. 11-Хлор-8,12b-дигидро-З-этил8-метил-2-пропил-12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино- (3,2-d)- (1,4)-бенздиазепин-4,7- (6Н)-дион.

6

Как в примере 1, 1-метил-7-хлор-5-фенил8Н-1,4-бенздиазепин-2-(1Н)-он в эфире обрабатывают бутирилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт, т. пл. 154 — 157 С.

Уф-спектр: ХП,„203 (39450); 4„,„- 244 (19350); Sh 280 (3150).

Вычислено, /о. С 67,83; Н 5,93; Cl 8,34;

N 6,59.

С 4Н2з С1Х20з.

Найдено, о/о. С 67,88; Н 6,13; CI 8,07; N 6,22.

Пример 11. 11-Хлор-8,12b-дигидро-2-этил3,8-диметил-12b-фенил-4Н- (1,3) -оксазино - (3,2d)- (1,4)-бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Проводят опыт, как в примере 1, эфирный раствор 1-метил-7-хлор-5-фенил-3H - 1,4-бенздиазепин-2-(1Н) -она обрабатывают пропионилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт, т. пл. 197 †2 С.

УФ-спектр: Х,„ 203 (38550); Х „„ 243 (19050); Sh 285; Sh 275.

Вычислено, о/о. С 66,58; Н 5,33; С! 8,93;

N 7,06.

С,зН„СЩОз.

Найдено, /о. С 66,52; Н 5,41; Cl 9,15; N 6,60.

Пример 12. 8,12b-Дигидро-2,8-диметил12b-фенил-4Н- (1,3)-оксазино - (3,2-d) — (1,4)бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Аналогично примеру 1 эфирный раствор 1метил-5-фенил-ЗН-1,4-бенздиазепин — 2- (1Н)она обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт, т. пл. 161 — 167 С.

Пример 13. 11-Метокси-8,12b-дигидро-2,8диметил-12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино- (3,2-d)(1,4) - бенздиазепин-4.7- (6Н) -дион.

Как в примере 1, раствор 7-метокси-1-мегил5-фенил-ЗН-1,4-бенздиазепин-2- (1Н) -она в эфире обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт.

Пример 14. 11-Бром-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b - фенил-4Н-(1,3! - оксазино — 13,2-d)(1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Аналогично примеру 1 1-метил-7-бром-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазепин-2- (1Н) -он обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт, Пример 15. 11-йод-8,12b-дигидро-2-гексил-3-пентил-8-мстил-12b-фенил-4Н - (1,3) -оксазино-(3,2-d)-(1,4)-бенздиазепин - 4,7 - (6Н)дион.

Как в примере 1, 1-метил-7-йод-5-фенил-ЗН1,4-бенздиазепин-2- (1Н) -он обрабатывают гептаноилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт.

Пример 16. 11-Фтор-8 12b-дигидро-2-этил3,8-диметил-12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино- (3,2d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Аналогично примеру 2 1-метил-7-фтор-5фенил-ЗН-1,4-бенздиазепин-2- (1Н)-он обрабатывают бис-(метилкетоном) (СНз — СН=С=

=0) в ацетоне и получают целевой продукт.

П р и м ер 17. 11-Хлор-8,12b-дигидро-8-бензил-2-метил-12b- (3,4-диметилфенил) — 4Н- (1,3) 419036

7 оксазино- (3,2-d) - (1,4) - бенздиазепин-4,7- (6Н)дион.

Проводя опыт, как в примере 1, 1-бензил-7хлор-5- (3,4-диметилфенил) -ЗН-1,4- бензодиазепин-2- (I Н) ) -он обрабатывают ацет илхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт.

Пример 18. I I-Хлор-8,12b-дигидро-2,8,9триэтил-3-метил-12b- (3-бром-4 - бутилфенил)4Н- (1,3)-оксазино- (3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин4,7- (6Н) -дион.

Как в примере 1, 1,9-диэтил-7-хлор-5-(3бром-4-бутилфенил) -ЗН-1,4-бенздиазепин - 2(I Н) ) -он обрабатывают пропионилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают целевой продукт.

Пример 19. 10-Хлор-8 12b-дигидро-2-метил-12b- (n-фторфенил) -4Н - (1,3) - оксазино(3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4- (6Н) — он-7-тион.

Аналогично примеру 1 1-бензил-8 - хлор-5(n-фторфенил) -ЗН-1,4-бенздиазепин-2 - (I Н)тион обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина и получают 10-хлор-8,126дигидро-8-бензил-2-метил-12b - (n-фторфенил)4Н- (1,3) -оксазино- (3,2-d) — (1,4) - бенздиазепин4-(6Н)-он-7-тион, который, как в примере 4, гидрируют в этилацетате в присутствии 10О/оного катализатора (палл",äèé на угле) и получают целевой продукт.

Пример 20. 1!-Нитро-8,12b-дигидро-2,8диметил-126- (о-фторфенпл) -41-1- (1,3) - оксазино- (3,2-сМ) - (1,4) -бенздиазепин-4.7 — (6Н) -дион.

Смесь 0,78 г (2,5 моль) 5- (о-ф горфенил)1.3-дигидро-l-метил-7-нитро-2Н-1.4- бенздиазепин-2-она и 10 r дикетена нагревают 1 час на паровой бане, выливают в колонну с силикагелем (100 г) и элюируют смесью этилацстат —.циклогексан (50О/о, 50О/о) .

Вторая, третья и четвертая фракции (50,25 и 25 мл) содержат дикетен, а фракции 8 — 11 (фракции по 25 мл) содержат 0,432 г исходного продукта.

Фракции 13 — 16 (каждая по 25 мл) содержат 0,255 г целевого продукта, т. пл. 199 С (бурное выделение газа) .

УФ-спектр: S}1 225 (19800); Sh 259 (7400);

Am х 265 (8000); Xmзх 271 (8400); 4,,„- 301 (10450) .

Вычислено, о/О. С 60,45; Н 4,06; F 4,78; N . 10,58.

СзОН!зР}Х}зОз.

Найдено, /О. С 50,48; Н 4,45; F 4,27; N 10,40.

Пример 21. I I-Хлор-8,12b-дигидпо-2-изобутил-3-изопропил-8-метил-12b - фенил - 4Н(1,3)-оксазино-(3,2-d) - (1,4) - бенздиазепин4,7- (6Н) -дион.

Раствор 9 г (0,075 моль) изовалерилхлорида в 20 мл эфира добавляют в течение 20 мин к раствору 0,7 г (2,5 ммоль) 7-хлор-1-метил5-фенил-ЗН-1,4-бенздиазепин-2- (I Н) -она и 15 г (0,15 моль) триэтиламина в 50 мл эфира при

20 С, перемешивают в течение ночи при комнатной темперагуре, охлаждают льдом и toба ..шот 20 мл воды. Органический слой про5

15 го

8 мывают ЗХ25 мл воды, 25 мл насыщенного раствора соли, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток (5,3 r) хроматографируют на 100 r силикагеля, используя в качсстве элюента смесь этилацетат — циклогексан (40 /о . 60 /о ) и собирают фракции по 20 мл.

Фракции 1 — 6 отбрасывают, фракции 7 — 9 (0,965 г) собирают и вновь хроматографируют на 100 г силикагеля, как указано выше.

Фракции 7 — 10 собирают и из них выделяют

0,74 г (66О/о) целевого продукта в виде масла.

УФ-спектр: 4„„. 224 (18400); Sh 272 (4450).

Вычислено, /О. С 6894 Н 6,45; CI 7,83; N

6,19.

СззНз9СЩОз.

Найдено, %. С 68,86; Н 6,81; Cl 7,75; N 6,00.

П р и мер 22. 11-Хлор-8-(циклопропилметил)-8,12b-дигидро-2-метил - 12b - фенил-4Н(1,3))-оксазино-(3,24) - (1,4) - бенздиазепин4,7- (6Н) -дион.

Смесь 0,81 г (2,5 ммоль) 7-хлор-1-(циклопропилметил) -5-фенил-3H - 1,4 - бенздиазепин2-(IН)-она и 10 г дикетена нагревают 45 мин при 95 С. Раствор выпаривают в вакууме, остаток — маслянистое твердое вещество растирают в порошок с IO мл холодного метанола, фильтруют, промывают 2 мл холодного метанола и 2)(5 мл эфира. Получают 0,668 г (66 /о) целевого продукта, т. пл. 185 — 186 С.

УФ-спектр: Х„„, 243 (17150).

Вычислено, о/р. С 67,56; Н 5,18; Cl 8,67; 6,85

СззН21С}}х}зОз.

Найдено, о/о. С 67,64; Н 5,22; Cl 8,69; N 6,59.

Пример 23. I I-Хлор-8,12b-дигидро-6-метокси-2,8-диметил-120-фенил-.4Н- (1,3) - оксазино- (3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) - дион.

Смесь 0,7 г (0,00227 моль) 7-хлор-1-метил-3метокси-5-фенил-3Н- I,З-бенздиазепин - 2- (I Н)она и IO г дикетена нагревают 1.5 час при

96 С и получают 130 мг целевого продукта, т. пл. 158 — 160 С.

УФ-спектр: Xm«244 (18500) .

Вычислено, о/о. .С 63,24; Н 4,80; Cl 8,89;

N 7,03.

С21 HIgCI,N204.

Найдено, : С 63,21; Н 5,16; CI 8,86; N 6,61.

Пример 24. 11-Хлор-8 12b-дигидро-2-метил-12b-фенил-4Н- (,1,3) - оксазино - (3,2-d)(1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Смесь 0,675 г (2,5 ммоль) 7-хлор-5-фенил3Н-1,4-бенздиазепин-2-(1Н)-она и 10 г дикетена нагревают 1 час на паровой бане и получают 0,252 г целевого продукта, т. пл. 173 С (бурное выделение газа).

УФ-спектр: Лбах 204 (35850) тз 243 (17800); Sh 290 (1650); Sh 305 (663).

Вычислено, /о. С 64,32; Н 4,25; Cl 9,99;

N 7,90.

С 9Н,С}}х},Оз

Найдено, о/о. С 64,79; Н 4,90; Cl 9,81; N 7,37.

Пример 25. 11-Хлор-12b- (о-фторфенил)8,12b-дигидро-2,8-диметил-4Н- (1,3) - оксазино(3,24) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

419036

Rx

Зо

50

9

Аналогично примеру 2, но без использования растворителя, 0,85 г 7-хлор-1,3-дигидро-5(о-фторфенил) -1-метил-2Н-1,4 - бенздиазепин2-он нагревают 2 час с 10 г дикетена на паровой бане в атмосфере азота и получают 0,32 г (30% ) целевого продукта, т. пл. 175 — 177 С

УФ-спектр (этанол): Л„- 203 (38550); Sh,Sh

228 (18000); 238 (17850); ЯКЗАН 263 (7000);

Sh 269 (4600).

Вычислено, %: С 62,10; Н 4,17; N 7,24; С1

9,16; F 4,91.

Cac H > a C1F NqOa, Найдено. %: С 62 01; Н 4 71; N 7 14; С!

9,17; F 4,54.

Пример 26. 11-Хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b- (о-хлорфенил) -4Н- (1,3) — оксазино(3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион.

Как в примере 1, но без растворителя, 0,80 г

7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро - 1-метил2Н-1,4-бенздиазепин-2-она обрабатывают

l9 час 10 г дикетена на паровой бане в атмоофере азота и получают целевой продукт.

Аналогично получают 11-хлор-8,12b-дигидро2-пентил-8-бутил-12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино- (3,12-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7-(6Н) — дион;

9-метокси-11-йод-8,12b-дигидро — 2-гептил-3гексил-12b- (3,4-диметилфенил) -4Н- (1,3) - оксазино- (3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин - 4,7 - (6Н)— дион;

12-хлор-8,12b-дигидро-2 - метил-8 - пропил12b-фенил-4Н- (1,3) - оксазино - (3,2-d) - (1,4)бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион; !

O-трифторметил-8,12b-дигидро - 2,8 - диметил-12b- (n-бромфенил) - 4Н- (1,3) - оксазино(3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион;

9-бром-8,12b-дигидро-2,8 - диэтил-3 - метил12b- (n-толил) -4Н- (1,3) - окса зино- (3,2-d) - (1,4)бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион;

10-нитро-8,12b-дигидро-2-пропил -3-этил-12bфенил-4Н- (1,3) - оксазино- (3,2-d) - (1,4) - бенздиазепин-4,7- (6H) -дион;

11-нитро-8,12b-дигидро-2,8-дибутил -3 - пропил-12b- (n-трифторметилфенил) -4Н- (1,3) -оксазино- (3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7 - (6H) дион;

9-метил-10-нитро-8,12b-дигидро-2 - метил-8бензил 12b- (3,4-диэтоксифенил) -4Н - (1,3) -оксазино-(3,2-d)-(1,4) - бенздиазепин-4,7- (бН)дион;

12-бром-9-бутокси-8,12b-дигидро-2 - гексил-3пентил-8 - бензил-12b-(n - пропилфенил) - 4Н(1,8) - оксазино-(3,2-d-(1,4)-бенздиазепин-4,7(6Н) -дион;

11-хлор-12-нитро-8,12b-дигидро-б-метокси-2метил-12b- (л4-бромфенил) -4Н- (1,3) - оксазино(3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7- (6Н) -дион;

11-бром-8,12-дигидро-б-этокси - .2-пропил-3этил-8-бензил-12b- (n- хлор фен ил) -4Н - (1,3) -оксазино- (3,2-d) - (1,4) - бенздиазепин - 4,7- (6Н) дион;

9-метил-8,12b-дигидро-2,6,8-триэтил - 3- метил-12- (n-йодфенил) -4Н вЂ” (1,3) -оксазино- (3,2d) - (1,4) -бенздиазепин-4,7(6Н)-дион;

10-циано-8,12b-дигидро-2-метил-6,8- дибутил12b-фенил-4Н -(1,3) - оксазино - (3,2-d)-(1,4)бенздиазепин-4- (6Н) -он-7-тион;

9-циано-8,12b-дигидро-2-бутил-3-пропил - 8бензил-12b- (л -бутилфенил) -4Н- (1,3) - оксазино- (3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4- (6Н) -тион;

11-фтор-8,12b-дигидро-2-пентил-3 -бутил — 8метил-12b- (л4-трифторметилфенил) - 4Н- (1,3)оксазино- (3,2-d) — (1,4) -бенздиазепин - 4- (6Н)10 тион;

11-фтор-8,12b-дигидро-2-пентил-3 - бутил-8метил-12- (м-трифторметилфенил) - (4Н) - (1,3)оксазино- (3,2-d) - (1,4) -бенздиазепин-4 - (6Н)он-7-тион и им подобные оксазинбенздиазе15 пины.

Предмет изобретения

1. Способ получения оксазинбенздиазепинов общей формулы

1де Ri, R, Ra и R4 водород, С вЂ” С6-низший алкил или низший C> — Сь-алкоксил, галоген, трифторметил, нитро- или цианогруппа;

Ra — водород, низший С, — С,-алкил, бензил;

40 Ra — кислород, сера;

R> — водород, низший C> — С,-алкил или

Ci — С6-алкоксил;

Ra — водород. низший C> — Ca-алкил, фенил, отличающийся тем, что производное бенз45 диазепина общей формулы где Ri, %. Ra, R4, Ra, Ra u Rv имеют вышеуказанные значения. обрабатывают дикетеном

60 общей формулы (Ra — СН = С = 0) >, где Ra— как указано выше, или смесью ацилгалогенида, содержащего 1 — 8 атомов углерода, и основания, например триэтиламина, способной к образованию дикетена, с последующим вы65 делением продуктов известным способом.

419036

Составитель С. Полякова

Техред Т. Миронова

Редактор T. Шарганова

Корректор В. Кочкарева

Заказ 2136/13 Изд. № 584 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

1 ипография, пр, Сапунова, 2

2. Способ по п. 1, отличаю1цийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя, Например тетрагидрофурана, простого эфира.

Приоритет по пунктам и признакам:

12

19.09.68 по п. 1 при R7 — водород, С вЂ” Сеалкил, R3 и R4 находятся в положении 3 и 4 бензольного ядра.

27,03.69 по п. 1 при Кт — С вЂ” Сб-алкоксил, 5 R3 и R4 могут находиться в любом положении бензольного ядра.