Способ получения производных 17-аза-16-кетостероидов

 

О П И С А Н И Е 1п1 42ll86

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.06.71 (21) 1675346/23-4 (51) М. Кл. С 07с 173/10 (32) Приоритет 18.06.70 (31) RI-393 (33) BHP

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень ¹ 11

Гасударственный камитет

Совета Министраа СССР аа делам изааретений и аткрытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 11.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Золтан Туба и Мариа Бор (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

17-А3А-16- К ЕТО СТ Е РО И ДО В

Ьтн

20 ю

1 ф

0 л . .г

Предлагается способ получения новых соединений — производных 17-аза-16-кетостероидов, относящихся к ряду эстрана и 5сс-апдростана и являющихся, исходными веществами для синтеза фармацевтических препаратов.

Известен способ получения 17-аза-16-кето5и-андростана расщеплением ino Гофману имида 16, 17-секо-5к - андростан - 16, 17 - дикарбоновой кислоты или метилового эфира

15 - карбамоил - 15, 16 — секо - D - nop - 5аандростан - 16 - овой .кислоты.

Примени в известную .реакцию расщепления по Гофману к производным 5а-андростана, содержащим различные заместители углерода в положении 3, и к производным эстрана, авто,ры получили новые соединения, служащие исходными веществами для синтеза фармацевтически ценных соединений, обладающих высокой физиологической а ктивностью.

Предлагается способ получения производных 17-аза-16-кетостероидов общей формулы

1 или la где R — представляет собой свободную или защищенную оксогруппу, предпочтительно ее кетальное производное, атом, водорода и группу ОН или предпочтительно ее защищенное

5 производное, например производное типа с.ложного эфира илп простого эфира;

Rt — атом водорода или алкильная группа, содержащая 1 — 4 углеродных атома;

R> — алкоксильная группа, 10 заключающийся в том, что имид 16,17-секо16, 17-дпкарбоновой кислоты общей формулы 2 илп 2а где R и R имеют указанные значения, или соединение общей формулы 3 или За

З о

Р

Н где R и R2 имеют указанные значения;

42118b

Х и Y представляют собой соответственно карбамоильную или карбалкоксильную группу с тем ограничением, что они являются различElbIМИ, подвергают расщеплению по Гофману, образующиеся при этом соединения формулы 1 или lа при желании гидролизуют и/или алкилируют при помощи агента алкилирования, содержащего 1 — 4 атомов углерода, после чего продукт выделяют известным способом.

Расщепление по Гофману осуществляют

;пред почтительно при помощи раствора брома в метаноле или раствора гипохлорита натрия в присутствии алкоголята щелочного металла, например метилата натрия, в среде полярного растворителя, например метанола.

Алкил иро вание соединений формулы 1 или lа желательно проводить в присутствии третичного бутилата щелочного металла, .например в присутствии третичного бутилата калия,:при помощи галогенида алкила, содержащего 1 — 4 атома углерода.

Пример 1. Получение 313-окси-16-оксо-17аза-5а-апдростана.

К раствору 2,8 r имида Зр-ацетокси-lб, 17секо-5а-андростан - 16,17 - дикарбоновой кислоты в 80 мл метанола за 30 мин при комнатной тем пературе и энергичном перемеши,вании прибавляют раствор 1,41 мл брома в

6 мл метанола и одновременно 56 мл 12%ного раствора метилата натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение:последующих 30 мин реакционную, смесь выдерживают при температуре кипения в течение 20 мин. Метанол отгоняют, остаток растирают с водой, рН устанавливают 5 — 6. Осадок отфильтровывают, IlpovlbIIBBIQT водой до нейтральной реакции и сушат. ЗР-Окси-16-оксо-17-аза-5а-андростан перекристаллизовывают из водного метанола. Выход составляет

2 г (78% ), т. пл. 278 — 280 С.

Найдено, %: С 74,00; Н 10,13; N 4,95.

Вычислено, %: С 74,18; Н 10,03; N 4,8.

Пример 2. Получение Зр-тетрагидропиранилокси-16-оксо-17-аза-5а — андростана.

К раствору 5,8 г имида ЗР-тетрагидропиранилокси-16, 17-секо-5а-андростан - 16,17 - ди,карбоновой кислоты в 450 мл метанола при комнатной температуре и энергичном перемешивании за 30,млн,прибавляют раствор 4 мл брома в 16 мл мета нола,и одновременно 170 мл 9,6%-ного раствора метилата натрия. После дальнейшего переме шивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выдерживают при тем пературе кипения еще примерно

20 мин. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Получают ЗР-тетрагидропирапилокси-16-оксо-17аза-5п-андростан, выход 4,8 г (89%), т. пл.

253 — 255 С (метанол).

Найдено, %: С 73,4; Н 10,05; N 3,95.

Вычислено, %: С 73,56; Н 9,93; N 3,73.

П,р.и м е р 3. Получение 3-этилендиокси-16оксо-17-аза-5и-а ндростана.

1О

100 г имида Ç-этилендиокси-lб, 17-секо-5c.андростан-lб, 17-дикарбоновой кислоты суспендируют в 5600 мл метанола и в 10400 мл

17%-ного раствора мегилата .натрия. В суспензию .в течение 3 час непрерывно вводят газообразный хлор, поддерживая температуру

20 — 25 С. Суспензия временами осветляется, после чего происходит энергичное выделение хлористого натрия. После, введения газообразного хлора хлористый натрий отфильтровывают и тщательно промывают метанолом.

К фильтрату прибавляют 400 мл 17%-ного раствора метилата натрия и смесь выдерживают

|при температуре кипения с обратным холодильни|ком в течение 1 час. Метанольный раствор упаривают IB вакууме до объема 2000 мл, затем .выливают его па лед,,смешанный с водой. Смесь оставляют примерно на 16 час, после чего осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат, затем растирают с эфиром, отфильтровывают, вновь сушат и получают 3-этилендиокси-16-оксо-17аза-5п-андростан, выход 60 г (66%), т. пл. продукта 240 — 252 С. После перекристаллизации из метанола т. пл. 268 — 269 С.

Найдено, %: С 72,10; Н 940; N 425.

Вычислено, %: С 72,03; Н 9,37; N 4,2.

Пример 4. Получение 3-метилового эфира 17-аза- l б-оксоэстра-1,3,5 (10) -триена, t10 г имида 3-метилового эфира 16,17-секоэстра- l, 3, 5 (10) - триен - 16, 17 - дикарбоновой кислоты суспендируют tB смеси 3300 мл метанола и 300 мл 17%-ного раствора метилата натрия. В суспензию непрерывно tB течение

1 час вводят газообразный хлор, поддерживая температуру 20 — 25 С. Суспензия временами осветляется, после чего начинается выделение осадка хлористого натрия. После окончания подачи газообразного хлора хлористый .натрий отфильтровывают и прозрачный раствор выдерживают при температуре кипения в течение 30 мин. Метанольный раствор упаривают до объема 200 мл, остаток разбавляют водой и раствор экстрагируют хлороформом.

Хлороформный экстракт сушат над .сульфатом натрия, раст воритель отгоняют, остаток растирают с эфиром.

При этом получают 8 г (88%) 3-метилового эфира 17-аза-16-оксоэстра - 1,3,5(10)-триена, плавящегося при 180 — 190 С. После перекри,сталлизации из этанола т. пл. 223 — 226 С.

Найдено, %: С 75,85; Н 8,20; N 4,96.

Вычислено, %: С 75,75; H 8,12; N 4,91.

Пример 5. Получение ЗР-окси-16-оксо-17аза-5а-андростана.

А. 10 г метилового эфира Зр-окси-15,17.секо-15-карбамоил-5а-D-норандростан - 17 карбоновой кислоты, растворяют в 150 мл метанола, после чего IIIQ каплям при комнатной температуре и при энергичном перемешивании к раствору прибавляют 20 мл 20%-ного раствора брома в метаноле и 128 мл 14%-ного раствора метилата натрия.

После дальнейшего перемешивания в течение примерно 20 мип реакционную смесь,вы5 держи вают при температуре, кипения,с обратным холодильником,в течение 30 мин. Затем раствор упаривают до объема, равного / прежнего объема, .и остаток разбавляют водой. Величину рН суспензии устанавливают

5 — 7. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. При этом получают 6 5 г (78% ) Зр-окси- l б-оксо-17-аза-5а-андростана, т. пл. 278 — 280 С.

Найдено, %: С 74,05; Н 10,10; N 4,90.

Вычислено, %: С 74,18; Н 10,03; Х 4,81.

Б. 4 г 3Р-тетрагидропиранилокси-16-оксо-17аза-5а-андростана растворяют в 100 мл смеси ацетона с метанолом (8:2). К раствору прибавляют 6 мл 15%-ного водного раствора соляной кислоты. После кипячения в течение

15 мин реакционную массу охлаждают до комнатной температуры,,разбавляют водой, осадок отфильтровывают,,промывают водой и сушат в вакууме до постоянного;веса. При этом получают 2,9 г (93,5%) 3Р-окси-16-оксо17-аза-5и-андростана, т. пл. 277 — 278 С.

Найдено, %: С 74,41; Н 9,82; N 4,91.

Вычислено, %: С 74,18; Н 10,03; N 4,81.

Пример 6. Получение 3-этилендиокси-16оксо-17-аза-17-этил-5и-.прегнана.

3,3 г 3-этилендиокси-16-оксо-17-аза-5я-андростана растворяют в 118 мл третичного бутанола, после чего к смеси прибавляют 44,5 мл

13,4%-ного раствора третичного бутилата натрия. Затем по каплям за период, равный примерно 10 мин, вводят 16,4 мл йодистого этила и смесь нагревают в течение 1 час при

80 С. Выпавшую в осадок калиевую соль отфильтровывают, промывают этанолом и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растирают с водой, осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. При этом получают

3 г (84%) 3-этилендиокси-16-оксо-17-аза - 17этил-5а-прегнана, т. пл. 192 — 195 С.

Найдено, %: С 73,00; Н 9,70; N 4,00.

Вычислено, %: С 73,09; Н 9,76; И 3,87.

П р и vl е р 7. Получение 3-этилендиокси

16-оксо-17-аза-17-метил-5с -андростана.

3,3 г 3-этилендиокси-16-оксо-17-аза-5а-а»дростана и 15 мл йодистого метила подвергают взаимодействию, как описано в примере 6.

При этом получают 2,82 г (82%) 3-этилендиокси-16-оксо-17-аза-17-метил-5n - андростана, т. пл. 170 — 172 С.

Найдено, %: С 72,62; Н 9,61; N 4,23.

Вычислено, %: С 72,58; Н 9,57; N 4,03.

Пример 8. Получение 16-оксо-17-аза-17метилэстра- l, 3, 5 (10) -триен-3-метилового эфира.

2,85 r 3-метилового эфира 16-оксо-17-азаэстра-1,3,5(10)-триена и 16,4 мл йодистого метила подвергают взаимодействию, как описано в примере 6. При этом получают 2,5 г (83%) 3-метилового эфира 16-оксо-17-аза-17метилэстра-l, 3, 5 (10) -триена.

Найдено, %: С 76,3; Н 8,51; N 4,86.

Вычислено, %: С 76,22; Н 8,42; N 4,68.

421186

Предмет изобретения

Способ получения производных 17-аза-16кетостероидов общей формулы 1 или lа

В, ! ,о

h, 1 ф

Ф

Н где R — представляет собой свободную или защищенную оксогруппу, предпочтительно ее кетальное производное, атом водорода,и груп20 пу OH или ее защищенное производное, например производное типа сложного эфира или простого эфира;

К вЂ” атом водорода или алкильная группа, содержащая 1 — 4 углеродных атома;

25 R — алкоксильная группа, о т л и ч а ю щ,и и с я тем, что соединение общей формулы 2 пли 2а

35 где R и К имеют указанные значения, 40 или соединение общей формулы 3 или За

50 где R и 14 имеют указанные значения;

Х и Y соответственно представляют собой карбамоильную,или карбалкоксильную группу с тем ограничением, что они являются различными, подвергают расщеплению по Гофману, образующиеся при этом соединения формулы 1

60 или lа при желании гидролизуют и/или алкилируют при помощи агента алкилирования, содержащего 1 — 4 атома углерода, после чего продукт выделяют известным способом.