Способ получения производных морфолина
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (и) 422159
Союз Соаетаоа
Социалистииеаои
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.11.70 (21) 1494684/1716174/
/23-4 (51) М. Кл. С 07d 87/28 (32) Приоритет 17.11.69 (31) 56086/69 (33) Великобритания
Гасударственный квинтет
Совета Министров СССР аа делам иэооретений и открытий (53) УДК 547.867.4.07 (088.8) Опубликовано 30.03.74. Бюллетень М 12
Дата опубликования описания 08.12.74 (72) Автор изобретения
Иностранец
Бернард Джозеф Маклохлин (Великобритания) Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лтд» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА
Вз 3 ! 0 х-o-c
В„
Н
Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Способ удаления аралкил- или алкильных групп в аминах, в том числе в морфолинах, каталитическим гидрогенолизом или эфиром, известен.
Согласно предлагаемому. изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения новых производных морфолина формулы где R2, R, R4 могут быть одинаковые или различные, водород или алкил, причем не все значения R — R4 атомы водорода или R и R3 вместе с соседними атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, à R4 — водород или алкил; Х вЂ” арил, который может быть замещен; или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.
Подходящим алкильным радикалом для К, Ra или R4 является, например, алкил, содержащий до 3 атомов углерода, например»етил, этпл илп н-пропил.
Подходящим циклоалкильным радикалом, образованным R2, R3 и двумя соседними атомами углерода, является, например. циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода, например циклогексил.
10 Подходящим значением для Х является, например, фенил или нафтил, незамещенные или замещенные одним или несколькими заместителями, особенно одним или двумя заместителями — атомами галогена, в том числе дто15 мами фтора, хлора, брома и йода; алкил-, алкокси- или алкилтиогруппами, например алкил-, алкокси- или алкилтиогруппами, содержащими до 10 атомов углерода, например метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, 20 н-бутилом, трет-бутилом, трет-амилом, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси, и-бутокси, изобутокси-, и-гептилокси и метилтиогруппами; галоидалкилами или галоидалкоксигруппами, например галоидалкилами или
25 галоидалкоксигруппами, содержащими до
5 атомов углерода, например трифторметилами или 2,2-дпхлор-1,1-дифторэтоксигруппами; алкенил-, алкенилокси-. алкинилокси- или циклоалкоксигруппами, например алкенилами, 30 алкенилокси-, алкинилокси- или циклоалкокси422159
Rii группами, ка?кдая из которых содержит до
6 атомов углерода, например алкилами, аллилями, аллилокси-> П1?опа1?гилокси- и пиклопентилоксигру;!.!ями; арилами, арилоксиалкиларилокси-, арялкилами или аралкоксигруппами, напримср, ар!;.!. !мп, я ?алк!!Лами алкиларилокси-, арилокси-, аралкоксигруппами, содержащими до 10 атомов углерода, например фенилами, фенокси-, 4-толилоксигруппами, бензилами или бензилоксигруппами; оксиалкилами или алкоксиалкилами, например алкильными радикалами, содержащими до 5 атомов углерода, замещенными оксигруппами или алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, например оксиметилами, 1-оксиэтилами, метоксиметилами, этоксиметилами, 1-метоксиэтилами или и-пропоксиметилами; ацилами, например алканоилами, содержащими до 5 атомов углерода, например ацетилами; ациламиногруппами, например алканоиламиногруппами, содержащими до б атомов углерода, например ацетамидогруппами, алкоксикарбонилами, например алкоксикарбопилами, содержащими до 6 атомов углерода, например метоксикарбонилами и этоксикарбонилами; окси-, амино-, карбоксильными, мстилендиокси- и нитрогруппами; и алкиленами, например алкиленами, содержащими 3 и 4 атома углерода, например триметиленами и тетраметиленами (т. е. радикалами, которые вместе с арилом Х образуют инданил или тетрагидронафтил, например 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил или 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил).
Способ получения производных морфолина заключается в удалении а-аралкила или ялкила из соединений формулы в которой R — R.. и Х имеют значения, приведенные выше, а 1! — удаляемые аралкилили алкильные группы, например алкил, содержащий до 4 атомов углерода, замещенный в а-положении фенилом, например бензил или алкил, содер?кащий до б атомов углерода, например метил или изопропил. а-Аралкил удаляют каталитическим гидрогенолизом, например с помощью водорода, в присутствии в качестве катализатора палладия на угле, в среде разбавителя или растворителя. Каталитический гидрогенолиз удобно проводить при темпера,уpe окру?кающей среды и при атмосферном давлении, причем его можно ускорить* присутствием катализатора кислого характера, например хлористого водорода.
З0
65 а-Арялкил или алкил можно также удалять взаимодействием соединения вышеуказанной формулы с алкиловым или ариловым эфиром хлормуравьиной кислоты, например с этилили фенилхлороформиатом, причем во время такого взаимодействия а-аралкил или алкил замещаются на арилоксикарбонил или алкоксикарбонил, например на метоксикарбонил, этоксикарбонил или феноксикарбонил. Алкоксикарбопил можно затем удалять гидролизом промежуточного алкокси- или арилоксикарбопильного производного.
Взаимодействие и-аралкил или алкилпроизводного морфолина с алкилхлороформиатом можно проводить в среде разбавителя или растворителя, например бензола, и этот процесс можно ускорить или завершать подводом тепла, например нагреванием до температуры кипения растворителя или разбавителя.
Гидролиз алкоксикарбонилпроизводного можно проводить с помощью щелочи, например гидроокиси натрия или калия.
Продукты выделяют известными приемами в виде основания или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.
Предпочтительными кислотноаддитивными солями производных морфолина являются, например хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбинаты, бснзоаты, Р-нафтоаты, адипинаты, 1,2-метиленбис- (2-окси-3-нафтоаты) .
Предпочтительным вариантом соединений явля!отся соединения, приведенные в примерах 1 — 8, а наиболее предпочтительными 2-(1метил-1-фенокси-этил) -морфолин, 2- (1-феноксиэтил) -морфолин, 2-метил-2-фепоксиметилморфолин и 2- (1-о-этоксифенокси - 1 - метилэтил)-морфолин, а также соли указанных соединений с кислотами.
Пример 1. Раствор 1,1 г хлоргидрата
4-бензил-2 - метил-2-феноксиметилморфолина в 30 мл абсолютного этанола взбалтывают с
0,3 r 30",„--ного палладия на угле в среде водорода при ко.. ;,атной температуре и давлении в 1 атм до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и растворитель удаля!от упариванием под вакуумом. К остатку добавляют 50 »л водного 2 н. раствора гидроокиси натрия и полученную смесь экстрагируют три?кды по 30 мл этилацетата. Соединен!ые этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают под безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом.
Образующееся в остатке свободное основание превращают в оксалят обычными способами, i! полученный оксалат перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола. Получают оксалат 2-метил-2-феноксиметилморфолина, т. пл. 168 — 172 С.
Исходный хлоргидрат 4-бензил-2-метил-2феноксиметилморфолина можно получать следующим образом, 422159
4,32 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к раствору
19,8 r йодистого триметилсульфоксопия в
160 мл сухого диметилсульфоксида, который выдерживают в среде сухого азота. Смесь перемешивают при 50 — 60 С в течение 30 мин, что приводит к образованию смеси, содержащей метилид диметилсульфоксония. К этой смеси добавляют раствор 12,0 г фенокспацетона в 40 мл сухого диметилсульфоксида, и полученную смесь перемешивают и нагревают при 50 — 60 С в течение 3 час, а затем охлаждают. Добавляют 1 л воды, водную смесь экстрагируют трижды по 250 мл этилацетата и соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают 1,2-эпокси-2метил-3-феноксипропан. Смесь этого продукта и 12,5 мл бензиламина перемешивают и нагревают при 140 С в течение 18 час, охлаждают и экстрагируют 500 мл петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С). Полученные растворы в петролейном эфире экстрагируют 4 раза по 200 мл 2 н. раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют трижды по 200 мл этилацетата. Соединенные этилацетатныс экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся B остатке свободное основание превращают в его оксалат известными способами, и полученный оксалат перекристаллизовывают из метанола.
Получают оксалат 1-бензиламино-2-метил-3феноксипропанола-2; т. пл. 174 — 177 С.
К перемешиваемому, охлажденному льдом раствору 8,13 г 1-бензиламино-2-метил-2-феноксипропанола-2 (выделенному из его оксалата известными способами) в 200 мл сухого хлористого метилена добавляют по каплям одновременно раствор 3 39 г хлоряттгттдп:тдя хлорукс1тсной кислОты В 30 1тл смхого .tIOpIIÃтого метилена и раствор 3,03 г триэтиламин". в 30 мл сухого хлористого метиленя с такой скоростьто, чтобы температура остяв .тась ниже 10 С. После завершения добявлс ттття с тест. перемешивают при температуре окп -» В остатке полъчятот 1-(N-бснзттлхлоряттеTИ тидо) -2-метил-3-феноксипропя пол я-2. Раствор этого продукта в 50 мл сухого метя тола добавляют к раствору 0,69 г натрия в 100 мл су— хого метанола, и смесь переметпиватот и няrpeBaIoT с обратным холодильнттко в теченпе 6 час, а затем упяривяют досуха под вакуумом. Остаток распределяют межд 100 мл воды и 100 мл этилаттетатя и водный слой экстрагируют дважды по 50 мл этилацетята. Соединенные этилацетатные растворы прохтьтвают 2 н. раствором соляной кислоты. я зятем золой, вьтсчшиватот и;паривают дос .хя под вакуумом. Остаток перскристаллизовьтвятот смеси петролейного эфира (т. кип, 60 — 80 С) 30 65 и этилацетята н получают 4-бензил-2-метил-2фенокснметплморфолннон-5; т. пл. 82 — 84 С. Раствор 3,1 г 4-бензил-2-метил-2-феноксиметилморфолпня-5 в 100 мл сухого эфира добавляют тто кя-.;IHì к псремешивасмой суспензии 1,1 г ялюмогндрида лития в 100 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы происходило спокойное кипячение. После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, а затем перемешивтпот при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь охлаждают льдом и перемешивают при последовательном добавлении 1,1 мл годы, 1,1 мл водного 2 н. раствора гттдроокттси натрия и 3,3 мл воды. Смесь фильтруют и эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Полученное в остатке свободное основание превращают в его хлоргидрат обычными способами и полученньш xëîðrèäðàò перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира. Получают хлоргидрат 4-бснзнл-2-ileTIIл - 2-феноксиметилморфолина. Содержащий метанол; т. пл. 112 — 114 С (с раз.тожеттттсм) . Пример 2. Раствор 2,1 г хлоргидрата 4-бензпл-2- (1-метил — 1-феноксиэтнл) - морфолина в смеси 40 мл абсолтотного спирта и 40 мл воды взбалтыватот с 0.5 г 5%-ного па,тладпя на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и под давлением в 1 ятм до прекращения поглощения водорода. Cilccl фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вякуу,том и остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Получают x,÷îðrèëðàò 2- (I-метил-1-феноксиэтил) -чорт!толттття: т. пл. 29 — 130.5 С. Исходный хлоргилрат 4-бензил-2- (l-метил1-феноксттэтттл) -морфолина ложно получать по способу, аналогичному способу. приведенному го второй части примера 1, за исключением того, что пртт тенятот 18,0 г 2-метил-2феноксттпрочттоттового, яльдегттда вместо 12,0 r феноксиацетоня. применя от также эквивалентные ко,"пчествя других реагpHTÎB и растворителей. Потучают соотвстственно 1,2-эпоксн-3-., етттл-3-фено ксттбутатт, l -бензи,чагино-3метил-3-т!теттоксттбутяттол-2 (ха ояктепттз е тьтй по crc гилрооксялят, т. Ил. 199- — 20! С, посЧ" ПСПЕКПттгтBËËII.BЦгнт НЗ СМЕСП ТЯНОЛЯ И эс!тттр ) 1-(т-бснзилхлопяттетя ттт то)-3- тетил-3фенок.ибутяттол-2: 4-бснзнл-2- (1- тетил-1-феноксиэттт.l) -морфолпнон-5 тт 4-бензтт f-2-(1-мстил-1-с!теттс ксттэтпл) -морт!толттн; т. пл. <,÷îðrèäрата 2! 6 — 219 С. 1-Бснзттламтттто-3 - метил-3-феноксибутанол-2 вьпеляют растворением охлажденной реят<ттттонной с тестт в 50 тл эт! ттря и лоби..тсттттем нзбытКа НИСЬт гоитт-тГО Эфттт ттОГО т,ястВОря X.lInpIIСТОГО ВОЛОрОЛя. СМСтв ф тт то тот, Отбояеттня IoT Ося ж тснттьттт хловГII I 0ÿò бензтт та . тина и эт!тттрньтт1 фттльтрят " ? ьтватот пять раз по 50 мл водного 2 н. р.тстгора ги.троокнси натрия, а затем промывают водой, высушивают и 422159 упаривают досуха, Остаток содержит 1-бензиламино-3-метил-3-феноксибутанол-2. Пример 3. Раствор б r гидрооксалата 4-бензил - 2-(1-феноксиэтил) - морфолина в 100 мл абсолютного спирта взбалтывают с 1 г 5О/о-ного палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и давлении 1 атм до полного поглощения водорода. Смесь фильтруют и растворитель удаляют упариванием под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси метилированного спирта и эфира и получают гидрооксалат 2-(1-феноксиэтил)-морфолина; т. пл. 94— 96 С. Исходный гидрооксалат 4-бензил-2- (1-феноксиэтил) -морфолина можно получать по способу, аналогичному методике, приведенной во второй части примера 1, за исключением того. что вместо 1,2-эпокси-2-метил-3-феноксипропана применяют 18 r известного соединения 1,2-эпокси-З-феноксибутана и применяют эквивалентные количества других реагентов и растворителей. Получают соответственно 1-бензиламино-3-феноксибутанол-2 (выделенный по методике примера 2, применяемой для выделения 1-бензиламино-3-метил-3-феноксибутанола-2); 1-(N-бензилхлорацетамидо)-3феноксибутанол- 2; 4-бензил — 2-(1-феноксиэтил)-морфолина-5 и гидрооксалат 5-бензил2-(1-феноксиэтил)-морфолина (т. пл. 157— 160 С после перекристаллизации из смеси этанола и эфира). Пример 4. Фениловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,6 г) добавляют к раствору 2,9 г 2-о-оксифеноксиметил-4-изопропил-2метилморфолина в 50 мл сухого бензола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток растворяют в растворе б r гидроокиси калия в 60 мл н-пропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 час, растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Кислый раствор промывают дважды по 30 мл эфира, а затем подщелачивают 11 и. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды по 50 мл эфира. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Эфир удаляют упариванием под вакуумом, и образующееся в остатке свободное основание превращают в оксалат известными способами. Оксалат перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира и получают полугидрат гидрооксалата 1- (о-этоксифеноксиметил) -2-метилморфолина; т. пл. 68— 70 С (с разложением). Исходный 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолин получают следующим образом. Раствор 25 г хлорацетона и 1,5 г йодистого калия в 25 мл сухого ацетона добавляют в течение 30 мин к тщательно перемешиваемой смеси 27,6 г о-этоксифенола, 28," г безводно5 25 зо 65 го карбоната калия и 75 мл сухого ацетона, которую нагревают с обратным холодильником. Перемешивание и нагревание продолжают еще 8 час, смесь постепенно охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают еще 20 час. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл хлороформа и хлороформный раствор промывают дважды по 30 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и снова 50 мл воды, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Хлороформ удаляют упариванием под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают о-этоксифеноксиацетон; т. пл. 42 С. Методику, описанную в примере 1, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо феноксиацетона применяют эквивалентное количество о-этоксифеноксиацетона. Получают соответственно 1-о - этоксифенокси - 3-изопропиламино - 2-метилпропанол-2- (характеризующийся по его гидрооксалату, т, пл. 104 †1 С после перекристаллизации из смеси метанола и эфира); 1-о - этоксифенокси - 3-(N-изопропилхлорацетамидо)-2-метилпропанол-2; 2-(о-этоксифеноксиметил)-4-изопропил-2-метилморфолинон-5 и 2- (0-этоксифеноксимеч ил) - 4-изопропилметилморфолин. Пример 5. Методику способа, описанного примера 4, повторяют, за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолиHà применяют подходящее производное 4-изопропилморфолина. Получают соединения, приведенные в табл. 1. Промежуточные вещества можно получить по методике, описанной в примере 4, с применением эквивалентных количеств подходящего фенола вместо о-этоксифенола и (или) подходящих количеств кетона вместе хлорацетона. Характеризующие промежуто шые продукты приведены в табл. 2 — 4. Пример б. Раствор 2,5 г гидрооксалата 4-бензил - 2- (м-метоксифеноксиметил) — 2 - метилморфолина в смеси 100 мл этанола и 10 мл воды взбалтывают с 1 г 5 /о-ного палладия на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и под давлением 1 атм до полного поглощения водорода. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира, и получают гидрооксалат 2- (м-метоксифеноксиметил) -2-метилморфолина; т. пл. 140 — 141 C. Исходный 4-бензил-2- (и-метоксифеноксиметил) -2-метилморфолин можно получать по методике, описанной в примере 1, за исключением того, что вместо феноксиацетона применяют эквивалентное количество л -метоксифеноксиацетона. Получают соответственно 1,2эпокси-2- (,я-метоксифенокси) -2 - метилпропан; 1-бензиламино - 3-(л -метоксифенокси)- 2- метилпропанол-2 (характеризуемый по его гидрооксалату; т. пл. после перекристаллизации 422159 Таблица 1 1 Н Заместитель в кольце Y кристаллизации Моиогидрат гидрооксалата 57 — 59 (разл.) Этилацетат Этил о-Этоксигруппа Полугидрат гпдрооксалата 54 — 56 (разл.) Этилацетатэфир и-Пропил Н о-Этоксигруппа Метаиолэфир Полугидрат оксалата 130 — 132 Метил Н о-Хлор Метил Метил То же Метил То же о-Этокспгруппа о-Метил о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа м-Метоксигруппа Метаиолэфир Ок салат 170 — 172 Метил Метил Метаиолэфир Оксалат 192 — 193 Таблица 2 Температура кипения, =С (мм рт. ст.) R3 Заместитель в кольце R, R2 105 — 114 (2,5 — 3) 90 †1 (0,7 — 1) 75 — 80 (0,7 — 1) 95 — 106 (0,9 — 1,3) о-Хлор о-Этоксигруппа о-Метил о-Этоксигруппа Метил То же Метил Метил Метил То же Н из смеси метанола и эфира составляет 178— 180 C); 1-(N-бензилхлорацетамидо)-3-(м-метоксифенокси)-2-метилпропанол-2; 4-бензил-2(м-метоксифеноксиметил) - 2 - метилморфолинон-5 и 4-бензил-2- (метоксифеноксиметил) -2метилморфолин (т. пл. гидрооксалата после перекристаллизации из метанола составляет 167 — 168 С) . м-метоксифенокси ацетон, т. кип. 118 С (1,5 мм рт. ст.) можно получать по методике, описанной в примере 4 для получения о-этоксифеноксиацетона, за исключением того, что вместо о-этоксифенола применяют эквивалентное количество м-метоксифенола. Пример 7. Раствор 1,6 г 4-бензил-2- (мметоксифеноксиметил) -2-метилморфолина и Точка плавления соли, Растворитель для переГидрооксалат 120 — 122 Метаиолэфир Гидрооксалат 132 — 134 Метаиолэфир Гидрооксалат 131 †1 Метаиолэфир 0,7 г фенилхлорформиата в 30 мл сухого бензола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в растворе 3 r гидроокиси калия в 20 мл этанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты и кислый раствор промывают дважды 20 мл этилацетата, а затем подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют четырежды по 30 мл этилацетата и соединенные этилацетатные экстракты промывают 50 мл 15 воды, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Образующееся в остатке свободное 422I59 Таблица 3 13 O l I I 0 — С вЂ” С вЂ” СН NHR 1 1 RQ RQ Растворитель перекристаллизации Заместитель в кольце Точка плавления соли, С Ra R3 о-Этоксигруппа Изопропил Этил Гидрооксалат 128 †1 Этилацетатметанол и-Пропил Метил То же Н Гидрооксалат 146 †1 Метил Метил Окса лат 174 — 175 Гидрооксалат 130 †1 Гидрооксалат 93 — 95 Этилацетатвфир Таблица 4 +3+>P Π— С ! Растворитель для перекристаллизации Заместитель в кольце Y Точка плавления соли, ОС R, Rs Метанолвода Изопропил То же о-Этоксигруппа Пикрат, 79 — 82 Масло Масло Этил Н о-Хлор Этил-ацетат о-Этокснгруппа о-Метил о-Этоксигруппа Изопроппл То же Метил То же Метил То же 112 †1 Масло о-Эток сигруппа и-Метоксигруппа Пример 8. Способ, описанный в примере 4, повторяют за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил2-мстилморфолина применяют эквивалентное количество цис- и транс-2-о-этоксифенокси-4 основание превращают обычными способами в оксалат и- получают гилрооксалат 2-(м-метокснфеноксиметил) -2-метплморфолина; т. пл. )40 — 141 С после перекристаллизацпи из сме. си метанола и эфира. о-Хлор о-Хлор о-Этоксигруппа о-Метил о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа .и-Метоксигруппа То же Изопропил Аллил Изопропил То же н-Пропил Метил Аллил Метил То же Гидрооксалат 128 — 130 Этнлацетат Гидрооксалат 145 — 147 Метанол-эфир Гидрооксалат 134 — 136 Метанолвфир Гидрооксалат 100 — 102 Метанолэфир Полугидрат оксалата, Метанол-эфир 107 †1 Гидроксалат, 145 — 147 Этилацетатвфир 422159 65 изопропилциклогексанспиро-2 -морфолин. Получают соответственно quc-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2 -морфолин, характеризующийся по его полугидрату гидрооксалата; т. пл. составляет 126 — 128 С (после перекристаллизации из 1% (по объему) раствора метанола в этилацетате) и транс-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2 -морфолин, характеризующийся по его полуторагидрату гидрооксалата; т. пл. 158 — 160 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола). Исходный quc-2-о-этоксифенокси-4 -изопропилциклогексанспиро-2 -морфолин можно получать следующим образом. 13,25 r 2-хлорциклогексанона добавляют к перемешиваемой смеси 13,8 r о-этоксифенола, 13,8 г безводного карбоната калия и 100 мл сухого ацетона и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрдт упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и этилацетатный раствор промывают последовательно 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, а затем высушивают. Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-о-этоксифеноксициклогексанон; т. кип. 84 — 86 С (13 — 14 мм рт. ст.). 2,8 r 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к перемешиваемой суспензии 10,56 r йодистого триметилсульфоксония в 60 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50 — 60 С в среде азота до полного поглощения водорода и образования прозрачного раствора. Добавляют раствор 9,36 г 2-о-этоксифеноксициклогексанона в 10 мл сухого диметилсульфоксида, и смесь перемешивают и нагревают при 50 — 60 С в среде азота еще 4 час. Смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3+60 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 1: 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С) и раствор добавляют к 200 г силикагеля «Флоросил», помещенного в колонну для хроматографии. Колонну элюируют 300 мл смеси 1: 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С) для удаления минерального масла и элюируют только бензолом, собирая фракции по 150 мл. Первые три фракции соединяют и упаривают досуха под вакуумом, получают в остатке guc-2-о-этоксифеноксициклог ексанпирооксиран. Последующие шесть фракций отбрасывают, а затем элюирование продолжают смесью 9: 1 (по объему) бензола и этилацетата. Следующие десять фракций собирают и упаривают под вакуумом, получают транс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран. Раствор 2,7 r quc-2-о-этоксифеноксицикло15 55 гексансппрооксирана в смеси 60 мл этанола и 15 мл пзопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 н. растворе соляной кислоты и раствор экстрагируют эфиром (2 50 мл), экстракты отбрасывают. Кислые растворы подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром (3;х,50 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают, а эфир удаляют упариванием под вакуумом. Получают цис-2-о-этоксифенокси-1- изопропиламинометилциклогексанол-1, характеризующийся по его оксалату (т. пл. после перекристаллизации из изопропанола составляет 162 — 164 С) . 1,74 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 7,0 r quc-1-изопропиламинометил-2о-этоксифеноксициклогексанола-1 и 8,22 мл триэтиламина в 50 мл сухого хлористого метилена при 0 С, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 час. Смесь промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают и растворитель упаривают под вакуумом. Получают quc-2-о-этоксифенокси-1-N-изопропилхлорацетамидоциклогексанол-1. Полученное соединение добавляют к раствору 0,54 г натрия в 120 мл сухого метанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Метанол удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, а затем высушивают. Эфир удаляют упариванием под вакуумом и в остатке получают цис-2-о-этоксифенокси-4 - изопропилциклогексанспиро-2 -морфолинон-5 . Раствор 5,3 r quc-2-о-этоксифенокси-4 -изопропилциклогексанспиро-2 -морфолинона-5 в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 150 мл сухого эфира, и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последующим добавлением при перемешивании 1 мл воды, 1 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают цис-2-о-этоксифенокси-4 -изопропилциклогексанспиро-2 -морфолин, характеризующийся превращением известными способами в его гидрооксалат; т. пл. после перекристаллизации из 1% (по объему) раствора метанола в этилацетате составляет 146 — 147 С. Исходный транс-2-о-этоксифенокси-4 -изопропилциклогексанспиро-2 -морфолин можно получать по методике, описанной в последних трех абзацах, за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо иис-2-оэтоксифеноксициклогексанспирооксирана применяют ro транс-изомер. Получают после422159 15 Предмет изобретения Н Составитель В. Надина Редактор Л. Герасимова Техред Л. Акимова Корректор А. Дзесова Заказ 2396/8 Изд. № 1525 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откргятий Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 довательно транс-2-о-этоксифенокси-1-изопропиламинометилциклогексанол-1 (характеризующийся по его гидрооксалату, т. пл. после перекристаллизации из изопропанола составляет 150 †1 С); транс-2-о-этоксифенокси-1N - изопропилхлорацетамидометилциклогексанол-1; транс-2-о-этоксифенокси-4 -изопропилциклогексанспиро-2 -морфолинон-5 и моногидрат гидрооксалата транс-2-о-этоксифенокси-4 изопропилциклогексанспиро - 2 - морфолин; т. пл. 131 †1 С. транс-2-о - Этоксифеноксициклогексанспирооксиран можно также получать по следующей методике, подтверждающей его идентичность как транс-изомера. 0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к 8 мл сухого диметилсульфоксида, смесь перемешивают и нагревают при 70 — 75 С в среде азота до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают и охлаждают до температуры от — 10 до — 5 С и добавляют в течение 3 мин раствор 2,14 г йодистого триметилсульфония в 20 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают еще 15 мин при температуре от — 10 до — 5 С, а затем в течение 1 час при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают транс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран, в основном не загрязненный иис-изомером. Цис-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что к циклогексановому кольцу присоединены два атома кислорода, например один атом кислорода арилоксигруппы, например о-этоксифеноксигруппы, а другой атом кислорода — оксиранового кольца или оксигруппы или морфолинового кольца, причем один из этих атомов кислорода расположен экваториально, а другой аксиально по отношению к циклогексаново <у кольцу. Приставка «транс»-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода, описанные выше, либо оба располокены экваториально, либо оба аксиально по отношению к циклогексановому кольцу, 1. Способ получения производных морфолина формулы 5 где R, R3 и R могут быть одинаковые или 15 различные — атомы водорода или алкильные группы, причем не все значения R> — R. — атомы водорода, или R> и R> соединены и вместе с двумя соседними атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, а R — водород 20 или алкил; Х вЂ” арил, который может быть замещенным, о тл и ч а ю шийся тем, что производные морфолина формулы 25 где R — R и Х имеют вышеуказанные значения; а 35 Кт — алкил или аралкил, подвергают взаимодействию с эфирами хлормуравьиной кислоты с последующим гидролизом полученного алкокси- или арилоксикарбонилпроизводного или, в случае когда 40 R> — аралкил, подвергают каталитпческому гидрогенолизу с последующим выделением продуктов в виде основания или кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами известными приемами. 45 2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что каталитический гидрогенолиз проводят в разбавителе или растворителе в присутствии катализатора — палладия на угле. 3. Способ по п. 1, отл и ч а ю шийся тем, 50 что в качестве эфиров хлормуравьиной кислоты используют метиловый, этиловый, или фениловый эфир хлормуравьиной кислоты.
