В п

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ (.ою Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 11.IХ.1970 (№ 1482989/!700189/

/23-4)

Приоритет 12.IX.1969, № P 1946172.4, ФРГ.Ч. Кл. С 07о 51/70

Государственный комитет

Совета Министров ССОР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

УДЕ, 547.861.327 (088.8) Дата опубликования описания 12.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Хайнрих Рушиг, Карл Шмитт, Вернер Молер, Аксель и Эрнст Линдер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбверке Хехст АГ» (Федеративная Республика Германии) Гебель

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных пиперазина, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения производ- 5 ных пиперазина основан на известной в органической химии реакции конденсации арилзамещенных этилендиаминов с бромистым этилепом. При использовании других арилзамещенных этилендиаминов известным способом 10 получены новые производные пиперазина, которые обладают более эффективным действием по сравнению с ближайшими аналогами.

Описывается способ получения производных пиперазина формулы (1): 15 где R> — незамещенный ненасыщенный гетероцикл, который может быть шестичленным, имеющим 1 — 2 атома азота, или пятичленным, имеющим атом азота и серы, и/или содер- 25 жать конденсированное бензольное кольцо, или замещенный одной или несколькими низшими алкильными, алкоксиальными группами или фенилалкилом или фенильными группами; 30

Ке — фенильный остаток, который может быть замещен в некоторых случаях низшим алкилом, или атомом хлора, или брома, а также кольцо, содержащее 1 — 2 атома азота;

А — алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2 — 6 aòoмов углерода; или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы (11)

К, — Π— А — ИН вЂ” СН, — СН, — ИН вЂ” К„ где R), Rg, А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным (сложным) эфиром этиленгликоля.

Полученную соль при необходимости переводят в свободное основание, а его — в соль.

В качестве R> могут быть использованы следующие группы

4,6-дифенил-, 4-метил-6-фенил-, 4,5-днметил6-фенил-, 4-этил-6-метил-, 4-этил-5,6-дпметил-, 4-бензил-6-метил-, 4-бутил-6-метил-, 4-пропил6-метилпиримидинил-2-; 3-, 4- или 6-алкоксипиридил-2-; 2-, 4-, 5- или 6-алкоксипиридил-3-, 2- или 3-алкоксипиридил-4- с 1 — 4 атомами углерода в алкоксигруппах; 3-, 4-, 5- или 6метилпиридил-2-; 6-этилпиридил-4- и его изомеры; 2,6-диметилпиридил-4-и его изомеры;

4-метил- и 4-фенилхинолил-2- и их изомеры;

2-метил- или 2-фенплхиназолинил-4-, 2-о-толил, 2-,и-толил- или 2-п-толнл-1-оксо-фталазинил-4-, 4-метилтиазолинил-2-.

404252

60

3

В качестве Rq могут быть использованы следующие группы: фенил, о-,,и- и п-толил, о-, л и п-апизил, о-, и- и п-хлорфенил, пиридил-2, пирпдпл-3, пиридил-4, 2-хлор-4-метилфенил и его изомеры; 2-хлор-4-метоксифепил и его изомеры; 2-метокси-4-метилфенил и его изомеры;

6-метоксипиридил-2 и его изомеры; 2-метилпиридил-4 и его изомеры; 4,6-диметилпиридил-2и его пзомеры.

Из групп А можно, например, указать следующие ал киленовые остатки, причем углерод у кислорода обозначется как С1. этилен, триметнлен, 2-метилэтилен, З-метилэтплен, етрамезилен, 3-ме илтриме!илен, 2-э илэ1илен, 1-этилэтплен, пе паметилен, 4-метилтетрамстилен, З-этилтриметилен, 1-пропилэтилен, 1-изопропилэтилен, 1,2-ди метилэтилен, гексаметилен, 5-метилпентаметплен, 4-этилтетраметилен, З-пропилтриметилен, 2- и 1бутилэтилен, 1-метил-3-этилтриметилен.

В качестве эфира этиленгликоля используют предпочтительно 1,2-дибромэтан или гликоль-6ис-xiemacyльфат. Реакцию можно вести при повышенно" температуре в соответству ощем растворителе, например в спирте.

В зависимости от температуры используют этанол или н-бутанол.

В виде фар. ацсвтических препаратов используют предпочтительно нетоксичпые соли.

Для получения солей органических и неорганических кислот используют соляную, бромисто- и йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, метилсерную, азотную, муравьиновую, уксусную, пропионовую, янтарную, винную, молочную, малоновую, фумаровуlo, лимонную, яблочную, слизевую, бензойную, салициловую, ацетиламиноуксусную, эмбаповую, аскорбиновую, фенилуксусную, и-à IBIIocBëèöèë0âóþ кислоты, оксиэтинсульфокислоту, нафталин-1,5 - дисульфокислоту, бснзолсульфокпслоту или синтетические смолы, содержащие указанные кислотные группы.

Пример I. Гпдрохлорид-2 (2- (4-фепил)— пиперазинил(1))-этоксипиридина. 13,8 г 2-(2амино-этокси)-пиридина с т. кип. 100 /О,1 торр и 19,2 r N-(!3-хлорэтил)-анилин-гидрохлорида с т. пл. 158 С перемешивают в !00 мл и-бутанола в течение 2 час при комнатной температуре и в течение последующих 2 час при

100 С.

После охлаждения до комнатной температуры разбавляют 2 н. натриевой щелочью и бензолом, органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия. Полученный после упаривапия N-2- (2-пиридилокси)этил-N -фенил-этилендиамин с 17 г 1,2-дибромэтапа растворяют в 100 мл и-бутанола и в течение 5 час кипятят с обратным холодильником. После обработки бензолом и 2 и. патриевой щелочью органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. После двойной очистки путем хроматографии на силикагеле с применением

15 го

50 бензола в качестве элюента получают свободное основание в виде масла. Его растворяют в ацетоне и подкисляют 50%-ным раствором

-ICl в этаполе до рН 3 и остаток добавляют в раствор основания. Выпавшие кристаллы перекрпсталлизовывают из этанола. Получают 2 г моногидрохлорида с т. пл. !41 С.

Аналогично получают: из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-н-бутил-пиримидина и гидрохлорида N- ф-хлорэтил)-о-толуидина или соответственно м- и псоединений толуидипа или из, при необходимости, защищенных соединений анилина или пиридина путем последующей циклизации с

1,2-дибромэтаном гидрохлорид 2,6-диметил-4(2-(4-о-толил)-пиперазинил (1))-этокси-5 - и— бутилпиримидина с т. пл. 173 — 174 С; из 4- (2-амипо-этокси) -2,6-диметил-5-изопропилпиримидипа гидрохлорид 2,6-диметил4-(2- (4-о-толил) -пнперазинил-1) - этокси - 5 пзопропплпиримидина с т. пл. 190 — 191 С; из 4- (2-амино-этокси) -2,б-диметил-пиримидина гидрохлорид 2,б-диметил-4- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1) -этоксипиримидина с т. пл.

176 С; из 4- (2-амино-этокси) -2-фенпл-5-и - бутил-6метилпиримидина гидрохлорид 2-фснил-4-(2(4-о-толил) -пиперазинил-1)-этокси-5-и - бутил6-метилпиримидина с т. пл. 202 — 203 С; из 2- (2-амино-этокси) -7,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1)-этокси-4,6-диметилпиримидина с т. пл.

193 С; из 4- (2-амино-этокси) -5-н.-бутил-б-метилпиримидина гидрохлорид 4- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1) -этокси-5-н.-бутил- 6 - метилпиримидина с т. пл. 188 С; из 3- (амипо-этокси) -2,5,6-триметилпиридина гидрохлорид 2,5,6-триметил-3-(2-(4-о-толил) -пиперазипил-1) -этоксипиразина с т. пл.

183,5 — 184 С; из 3-(2-амино-этокси)-2-метилпиридина гидрохлорид 2-метил-3- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1)-этоксипиразина с т. пл. 198 С; из 6- (2-амино-этокси) -3-метилпиридина гидрохлорид 3-метил-б- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1)-этоксипиридазина с т. пл. 196,5 С; из 6- (2-амина-этокси) -3-фенилпиридазина гидрохлорид 3-фенил-6- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1)-этоксипиридазина с т. пл. 193 С; из 3- (2-амино-этокси) -2-метилхиноксали а гидрохлорид 2-метил-3- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1)-этоксихиноксалина с т. пл. 208 С; из 4- (2-амино-этокси) -1-оксо-2-фенил-1,2дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-2-фенил-4-(2-(4-о-толил)-пиперазинил-1) - этокси1,2-дигидрофталазина с т. пл. 270 C (с разложением); из 2-(2-амино-этокси)-хинолина гидрохлорид 2-(2-(4-о-толил)-пиперазинил-1)-этоксихинолина с т. пл. 182,5 С; из 2-(2-амино-этокси) -4-метил-хиполина гидрохлорид 2- (2- (4-о-толил) -пи пер азина-1)этокси-4-метилхиполина с т. пл. 175 С;

404252 из 2- (2-амино-этокси) -бензтиазола гидрохлорид 2- (2- (4-о-толил) -пиперазинил-1)-этоксибензиазола с т. пл. 208 С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- (2- (4-м-толил) - пиперазинил - 1) - этоксипиримидиня с т. пл. 189 С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-н.-бутилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4(2- (4-л1-толил) -пиперазинил-1) -этокси- 5 - н. бутилпиримидина с т. пл. 152 С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-изопропилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4(2-(4-м-толил)-пиперазинил-1)-этокси- 5 - изопропилпиримидина с т. пл. 148,5 С; из 4-(2-ампно-этокси)-2-фенил-5-я.-бутил-6метилпиримидпна гидрохлорид 2-фенил-4-(2(4-м-толил)-пиперазинил-1)-этокси-5- к. — бутил-6-метилпиримидина с т. пл. 174 — 175 С; из 4-(2-амипо-этокси)-2-фенил-5-изопропил6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4(2-(4-м-толил)-пиперазинил-1)-этокси- 5 - изопропил-6-метилпиримидина с т. пл. 176 С; из 4-(2-амино-этокси)-2-фенил-6-метилпиримидииа гидрохлорид 2-фенил-4-(2-(4-мтолил)-пиперазиннл-1)-этокси - 6 — метилпиримидина с т. пл. 195,5 — 96 С; из 4- (2-амино-этокси) -5-н.-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид 4- (2- (4-м-толил)пиперазинил-1)-этокси-5-н.-бутил-6 - метилпиримидина с т. пл. 124 — 124,5 С; из 2- (2-амино-этокси) -4,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2-(2- (4-м-толил) -пиперазипил-1)-этокси-4,6-диметилпиримидина с т. пл.

172 †1 С; из 3-(2-ам н10-этокси)-2-метилпиримидипа гидрохлорид 2-метил-3-!2-(4-л1-толил)-пиперазинил-1)-этоксипирази1:а с т. 11.7. 128 С; из 3- (2-амино-этокси) -2,5,6-триметилпиразина гидрохлорид 2,5,6-триметил-3- (2- (4-мтолил)-пиперазинил-1)-этоксипиразина с т. пл.

162 С; из 6- (2-амино-этокси) -3- метилпирадазина гидрохлорид 3-метил-6- (2- (4-л1-толил) -пиперазипил-1)-этоксипиридазш1а с т. пл. 163 — 164"С; из 3- (2-а мино-этокси) -2-метилхиноксалина гидрохлор11д 2-мстил-3- f 2- (4-и-толил) -пиперазинил-1) -этоксихиноксалина с т. пл. 172 С; из 2- (ямино-этокси) — ниридина - 2 - (2 - (4-мтолнл) -пи пер азинил-1) -этоксипиридин с т. пл.

167 С; из 4- (2-амино-этокси) -1-оксо-2-фенил-1,2-дигидрофталазина гидрохлорид 1-оксо-2-фенил-4- (2- (4-л1-толил) -пиперазипил-1) - этокси1,2-дигидрофталазипя с т. н.ч. 247 С; из 2- (2-амино-этокси) -хинолиня гидрохлорид 2- (2- (2-л1-толил) -пиперазинил-1) -эчокснхинолина с т. пл. 166 — 167 С; из 2- (2-амино-этокси) -4-метил-хинолина гидрохлорид 2- (2- (4-м-толил) -пиперазипил1) -этокси-4-метилхи1 оли11а с т. нл. 1. 8 С; из 2-(2-амино-этокси)-бензтиазола 2-(2(4-м-толил)-пиперазинил-1)- этоксибензтиазол с т, пч. 231 — 232 С (с разложением);

60 б5 из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-н.-бутил пиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4(2-(4-и-толил)-пиперазинил-1)-этокси - 5 - н.бутилпиримидина с т. пл. 172 — 172,5 С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-изопропилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4(2- (4-а-толил) -пипер азинил-1) -этокси- 1 — пзопропилпиримидина с т. пл. 171 С; из 4- (2-амино-этокси) -2-фенил-1-изопропил6-метилпиримилина гидрохлорид 2-фенил-4(2- (4-и-толил) -пиперазинпл-1) -этокси- 5 - изопропил-6-метилпиримиди, с т. пл. 177 С; из 4- (2-амино-этокси) -2-фенил-1-н.-бутил-6метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4(2-(4-и-толил)-пиперазш1ил - 1)-этокси-5-и- бутил-6-метилпиримнлпня с т. 1чч. 49 — 150 С: из 4- (2-ампно-этокси) -2,6-диметил-5-изопропилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4(2- (4-и-толил) -пиперазинил-1) -этоксн- 5 — изобутилпиримидина с т. пл. 171,5 С; из 4- (2-а м1шо-этокси) -2-фенпл-6-метил-пнримидина гидрохлорид 2-фенил-4- (2- (4-и-толил)-пиперазинил-1)-этокси-6 - метилпиримидина с т. пл. 198 С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2,6-ди метил-4- (2- (4-и- толил)-пиперазипил-1)-этоксипиримидпна с т. пл. 156 С; из 2- (2-амино-этокси) -4,5-диметилпиримидина гидрохлорид 2-(2- (4-и-толнл) -пинеразинил-1)-этокси-4,6-диметилпиримидина с т. пл.

179,5 С; из 3- (2-амино-этокси) -2-метилпиридина гидрохлорид 2-метил-3- (2- (4-и-толил) -пиперазинил-1) -этоксипиразина с т. пл. 194 С; из 6-(2-амино-этокси) -3- метилниридязпня гидрохлорид 3-метил-6- (2- (4-и-толил) -пиперазинил-1) -этоксипиридазин а с т. пл. 178 С; из 3- (2-амино-этокси) -2-метплхиноксалина гидрохлорид 2-метил-3- (2- (4-и-толил) -пиперазинил-!)-этоксихинокся.чина с т. пл. 184 С; из 2- (2-амино-этокси) - пиридиня г1 дрохлорид 2-(2- (4-и - толи 7) - пиперазиш1л-1) - этоксппиридина с т. нл, 155 С; из 4-(2-амино-этокси)-1-оксо-2-фени7-1,2дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-2-фенил-4- (2- (4-и-топил) -пиперазинпл-1) — этокси1,2-дигидрофталазина с т. пл. 253 С; из 2- (2-амино-этокси)-4-метилхинолина гидрохлорид 2- (2- (4-и-толио) -пипер азшп1л-1)этокси-4-метилхинолина с т. пл. 169 — 171 С; из 2- (2-амино-этоксп) -хинолипа гидрохлорид 2- (2- (4-и-толио) -пиперазинил-1) -этоксихинолина с т. пл. 170,5 С; из 2- (2-а мино-этокси) -бензтиязоля 2-(2- (4-12толил) - пиперязинпл - 1) - этокснбснзтиязол с т. пл. 162 — 163 С; из 4- (2-амино-этоксн) - 2,6 — диметпл-5-н — бутилпирими,чин" гидрохлорид 2,6-диметпл-4(2- (4-фенил) -пиперазинил-1) -этокси-5- и. — бутил пи р и м иди на с т. пл. 173 — 174 С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметилпирпмпдиня гидрохлорид 2,6-диметил-4-(2-(4-фенил)пиперазинил - 1) - этокспниримпдшгя с т. нл.

1670 С;

404252

7 из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-изопропилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4(2-(4-фенил)-пиперазинил-1)-этокси - 5 - изопропилпиримидипа с т. пл. 183 — 184 С; из 4- (2-а мино-этокси) -2-фенил-5-и. -бутил-бметилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4(2- (4-фенил) -пиперазпнил-1)-этокси-5- и. - бутил-6-метилпиримидина с т. пл. 165 С; из 4- (2-амипо-этокси) -2-фенил-5-изопропил6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- )p (2- (4-фенил) -пиперазинил-1) -этокси - 5 - изопропил-6-метилпиримидина с т. пл. 176 С; из 4-(2-ами.:о-э" окси) - 2- 2-дифени.- эти.".) -5и.-бутил-б-метилпиримидина оксалат 2- (2,2 дифенилэтил) -4- (2- (4-фенил) -пиперазинил-1) - 15 этокси-5-и-бу1ил-6- ме илпнримидина с т. пл. ! 38 5ОС. из 4- (2-амино-этокси) -2-фенил-6-метилпиримидина гидрохлорид 2 фенил-4-(2- (4-фенил)пиперазинил-!) - этокеи — б — метплпиримидина с 20 т. пл. 200 С; из 4- (2-амино-этокси) -2-фенил-6-бензилпиримидпна гидрохлорнд 2-фенил-4-(2-(4-фепил) -пнперазивил-!1-э:;-ксп-6 - бензилпиримидппа с т. пл. !86"-С; 25 из 2- (4-амино-этокси) -4,6-диметилпиримидпн а гид рохлорид 2-(2- (4-фенил) -пиперазинил1) -этокси-4,6-диметилпиримидина с т. пл.

187 — 188,5 С; из 3- (2-амино-этокеи) -2,5,6-триметилпира- Çp зина гидрохлорид 2,5,6-триметил-3- (2- (4-фенил)-пиперазинил-1)-этоксипиразина с т, пл.

140,5 С; из 3- (2-амино-этокси) -2-метилпиразина гидрохлорид 2-метил-3- (2- (4-фенил) -пиперази- 35 нил-1)-этоксипиразипа с т. п,т. !65" С; из 2- (амино-этокси) -з иазо.7а гидгохлорид

2- (2- (4-фенил) -пиперазинил-1) - этокситиазо ла с т. пл. 127 С; из 6- (2-амино-этоксн) -3-метил-пиридазпна 40 гидрохлорид 3-метил-6- (2- (4-фенил) -пиперазинил-1)-этоксипиридазина с т. пл. 173 С; из 6- (2-амино-этокси) - 3 - фенилпиридазипа гидрохлорид 3-фенил-6- (2- (4-фенил) -пиперазинил-1)-этоксипиридазина с т. пл. 187 Ñ; 45 из 3- (2-амино-этокси) - 2 - метилхиноксалина гидрохлорид 2-метил-3-(2- (4-фенил) -пиперазинил-1)-этоксихиноксалина с т. пл. 193 С; из 2-(2-амино-этокси)-пиридина гидрохлорид 2-(2-(4-о - толил)-пиперазинил-1)-этоксипи- 50 ридина с т. пл. 180 †1 С; из 4-(2-амино-этокси)-1-оксо - фенил-1,2-дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-2-фенил4-((4-фенил)-пиперазинил-1)-этокси - 1,2 - дигидрофталазина с т. пл. 229 С; 55 из 2- (2-амино-этокси) -хинолина гидрохлорид 2- (2- (4-фенил) -пиперазинил-1) -этоксихинолина с т. пл. 198,5 С; из 2-(2-амино-этокси)-4-метилхинолина гидрохлорид 2-(2-(4-фенил)-пиперазинил-1)-это- 60 кси-4-метилхинолина с т. пл, 158 С; из 2- (2-амино-этокси) -бензтиазола гидрохлорид 2- (2- (4-фенил) -пипер азинил-1) -этоксибензтиазола с т. пл. 211,5 С; из 2- (2-амино-этокси) -бензтиазола гидрохлорид 2-(2- (4- (2-хлор-4-метил-фенил) -пиперазинил-1)}-этоксибензтиазола с т пл. 218 С; из 2- (2-амино-этокси) -хинолина гидрохлорид 2((4-пцридил-2) -пиперазинил-1) -этоксихинолина с т. пл. 183 С; из 2- (2-амино-этокси) -бензтиазола гидрохлорид 2- ((4-пири чил-2-пиперазпнил-1) -этоксибенз пазола с т. пл., .00 С; из 2- (3-амино-пропокси) -пиридина гидрохлорид 2- (3- (4-о-толил) -пиперазпнил-1) -пропоксипиридина с т. пл. 187 †1 С: из 2-(3-амино-пропокси)-бензтиазола гидрохлорид 2-(3-(4-о-толил)-пиперазинил-1)пропоксибензтиазола с т. пл. 189,5 С; из 2-(4-амино-и.-бутиокси)-пиридина гидрохлорид 2 (4-(4-фенил) - пиперазинил - 1)- бутоксипиридина с т. пл. 164,5 С; из 2- (2-амино-этокси) -пиридина гидрохлорид 2- {2- (4- (4,6-диметил) -пиримидинил-2)пиперазинил-1)-этоксипиридина с т. пл. 189—

190 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных пиперазина общей формулы (1) где R< — незамещенный ненасыщенный гетероцикл, который может быть шестичленным, имеющим 1 — 2 атома азота, или пятичленным, имеющим атом азота и серы, и/или содержать кснденсированное бензольнсе кольцо, или замещенный одной или несколькими низшими, алкильными, алкоксильными группами, или фенилалкилом или фенильными группами;

R2 — фенильный остаток, который может быть замещен низшим алкилом, или атомом хлора, или брома, а также кольцо, содержащее 1 — 2 атома азота;

А — алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2 — 6 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединениее фор мул ы (11)

R, — Π— А — NH — СН, — СН, — МН вЂ” R„ где R, R>, А имеют казанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным (сложным) эфиром этиленгликоля с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде осногапия или

СОЛИ.