Патент ссср 432714

Авторы патента:

C07J1 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан

йц 4327!4

СПИ

ИЗОБ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 06.06,67 (21) 1161494/1250885/

23/4 (32) Приоритет 07.06.66; 18.01.67 (31) 64481; 91611 (33) Франция (51) М. Кл. С 07с 169/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.06.74. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 20.12.74 (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Даниель Бертен и Андре Пиердет (Франция) Иностранная фирма

«Руссель Юклаф» (Франция) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИДОВ

С АРОМАТИЧЕСКИМ ЯДРОМ А, ЗАМЕЩЕННЪ|Х В

ПОЛОЖЕНИИ 11

А0

Изобретение относится к области получения новых стероидных соединений, которые являются ценными гормональными препаратами и могут найти применение в медицинской практике.

Описывают способ .получения стероидных соединений с ароматическим ядром А, содержащих заместители в II положении. II вЂ” Алкоксигруппировки увеличивают эстрогенную активность этих соединений, описываемых формулой,ОЕ где D вЂ” атом кислорода или группа Н

А и Е вЂ” одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, алкильный радикал с 1 вЂ” 4 атомами углерода или остаток органической карбоновой кислоты с 1 вЂ” 18 атомами углерода; В вЂ” алкильный радикал с

1 вЂ” 4 атомами углерода, С вЂ” алкильный радикал с 1 вЂ” 4 атомами углерода, а стероидная молекула может содержать еще один или несколько заместителей в положениях 2, 4, 6 и/или 7; заместителем является низший алкил или галоген.

Предлагают способ, который состоит в том, что З-кето-11р-ОВ-13Р-С-17-D-гона-4,9-диен, у которого D вЂ” атом кислорода или группа атоОН мов ., изомеризуют с помощью катали Н затора дегидрогенизации, например гидроокиси палладия, и полученный при этом соответствующий З-окси-11Р-ОВ-13р-С-17-0-гона-1,3,5 (10)-триен либо выделяют, либо далее исчерпывающе этерифицируют, если D вЂ” группа он, или если D вЂ” кислород, восстанавлиН вают боргидридом щелочного металла, и полученный 3,17Р-диокси-11Р-ОВ-13р-С-гонатриен-1,3,5(10) выделяют или исчерпывающе

25 этерифицируют в простой или сложный эфир обычным образом. Этерификацию в простой эфир желательно проводить алкилгалогенидом с 1 вЂ” 4 атомами углерода в присутствии гидрида щелочного металла.

432714

Приготовление 3,17-диоксо-11р-метоксиэстр а-4,9-диена.

При комнатной температуре растворяют

0,5 r 3,17-диоксо-11р-гидроксиэстра-4,9-диена в 25 см хлористого метилена с 2 /о метанола, затем добавляют 5 мг паратолуолсульфокислоты и перемешивают реакционную смесь в течение нескольких минут.

Затем выливают в ледяную воду, промывают водой до нейтральности промывных вод, перегоняют досуха в вакууме и остаток кристаллизуют в этиловом эфире.

Получают 0,46 r 3,17-диоксо-11р-метоксиэстра-4,9-диена с т. пл. 140 С.

Продукт имеет вид призм, нерастворимых в воде и в разбавленных водных кислотах и щелочах, и растворимых в большинстве обыкновенных органических растворителей.

Аналогичным способом 3,17-диоксо-11(i-гидроксиэстра-4,9-диеп превращается под действием хлористого метилена с 2 /о этанола в присутствии и-толуолсульфокислоты в 3,17-диоксо- l l р-этоксиэстра-4,9-диен.

Приготовление 3-оксо-11р-этокси-17Р-гидроксиэ стр а-4,9-диен а.

1 г З-оксо-11р, 17Р-дигидроксиэстра-4,9-диена II растворяют в 20 см хлороформа и 40 см " хлороформа с 1% этанола, прибавляют 0,1 см

65О/о-ной хлорной кислоты и перемешивают в течение 2 MHkI; вылизывают в смесь воды со льдом, декантируют органическую фазу, промывают ее водой до нейтральности, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха; собирают 1,1 г сырого 11р-этоксилированпого соединения, которое очищают хроматографическим способом на силикагелс и эллюацисй со смесью бензол-этилацетат (4: 6) получают

0,9 и-3-оксо- l l Р-этокси-17р-гидроксиэстра-4,9диена III, в виде бесцветного твердого продукта, растворимого в большинстве обыкновенных растворителей и плавящегося при

128 С.

Пример 1. Получение 3-гидрокси-11р-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триена.

Растворяют 12,30 r 3,17-диоксо-l lg-метоксиэстра-4,9-диена в 1 230 см метанола, прибавляют в азоте 7,38 г гидроксипалладия и нагревают с обратным холодильником, при перемешивании и в атмосфере азота, в течение

1 час; охлаждают до 30 С, фильтруют, выжимают и промывают метанолом: метанольные растворы концентрируют приблизительно до

50 см, оставляют на одну ночь при комнатной температуре, фильтруют, осадок месят с метанолом и сушат при 80 С, Получают

10,74 r 3-гидрокси - 111З-метокси-17-оксоэстра1,3,5(10)-триена, которьш плавится при 264 C (выход 87,5 о/о ) .

Насколько известно, это соединение нс описано в литературе.

Работая аналогичным способом и исходя и3,17-диоксо-11Р-этоксиэстра-4,9-диена, получают 3-гидрокси - 11 - этокси - 17 - оксоэстра- 1,3,5 (10) -триен.

15 го

П р и м ер 2. Получение 3,1713-дигидрокси11Р-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триена.

Растворяют при нагреве с обратным холодильником 7,57 г 3-гидрокси 11р-метокси-17оксоэстра-1,3,5 (10) -триена в 455 см метанола, охлаждают и прибавляют при перемешивании

7,57 г боргидрида натрия; нагревают с обратным холодильником в течение 1 час и прибавляют уксусной кислоты до рН 5 вЂ” 6, перегоняют около 300 c» метанола, морозят в течение

1 час, фильтруют, выжимают осадок, смачивают в тесто с ледяным метанолом, потом с водой и сушат при 80 С; собирают 7,20 г сырого продукта, который очищают, растворяя в смеси метанола вЂ” хлористый метилен 3 вЂ” 2, концентрируя раствор и промывая осадок в метаноле, затем в воде, получают 3,17р-дигидрокси-llР-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен, который плавится при 245 C (выход 81%).

Найдено, /о.. С 75,4; Н 8,5.

С Н БОз.

Вычислено, /О. С 75,46; Н 8,67.

И= 302,40

Аналогичным способом 3-гидрокси-11Р-этокси-17-оксоэстра-1,3,5 (10) -триен приводит к

3,1713-дигидрокси - 11(3 - этоксиэстра -1,3,5 (10)ариону с т. пл. 227 С.

Пример 3, Получение 3,11р-диметокси17-оксоэстра-1,3,5 (10) -триена.

Растворяют 1,50 r 3-гидрокси-11р-метокси17-оксоэстра-1,3,5(10)-триена в 135 cxk этанола и 21,7 см едкого кали; прибавляют при перемешивании и охлаждая до 30 вЂ” 40 С

21,7 см" диметилсульфата и нагревают с обратным холодильником в течение 1 час; выливают реакционную смесь в смесь воды со льдом и фильтруют, вы кимают осадок, который промывают водой и сушат при 80 С; собирают 1,28 г сырого продукта, который очищают, растворяя в метаноле при нагреве с обратным холодильником, концентрируя раствор, морозя и суша; получают 1,16 г 3,11р-диметокси-17-оксоэстра-1,3,5 (10) -триена, котор ый пл а в ится п р и 134 С.

Аналогичным способом 3-гидрокси-11р-этокси-17-оксоэстра-1,3,5 (10) -триен приводит к

3-метокси-11Р-этокси - 17 - оксоэстра-1,3,5 (10)триену.

Найдено, о/О. С 76,2; Н 8,4.

СюНмО .

Вычислено, о. С 76,39; Н 8,34.

M = 314,41.

Пример 4. Получение 3,11р-17р-тримегоксиэстра-1,3,5 (10) -триена.

Фаза А. 3,11р-диметокси-17Р-гидроксиэстра1,3,5 (10) -триен.

Нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота 0,210 r 3,17Р-дигидрокси-11рметоксиэстра-1,3,5 (10) -триена, полученного иппе, и 15 см метанола; медленно прибавляют 2,4 см раствора едкого кали и 2,4 см диметилсульфата и выливают реакционную смесь в смесь воды со льдом; фильтруют, выжимают осадок и моют его водой; собирают

0,166 r. сырого продукта, который очищают

432714 хроматографическим способом на силикагеле; получают, таким образом, 0,107 г 3,11Р-диметокси-17Р-гидроксиэстра-1,3,5(10) -триена в виде продукта, кристаллизованного в бесцветные иглы, нерастворимые в воде, плавящиеся при 148 С.

Аналогичным способом 3,17 3-дигидрокси11Р-этоксиэстра-1,3,5 (10) -триен дает 3-метокси-11Р-этокси вЂ” 17) - гидроксиэстра-1.3,5(10)триен.

Фаза Б, 3,11Р, 17Р-триметоксиэстра-1,3,5 (10) -триен.

Нагревают с обратным холодильником при перемешивании и барботировании азота 0,085 г

3,11р-диметокси - 17р- гидроксиэстра-1,3,5(10)триена, 5 см тетрагидрофурана и 0,10 г гидрида натрия, поддерживают нагревание с обратным холодильником в течение 1 час и охлаждают до 35 С; прибавляют 0,5 см иодистого метила и перемешивают в течение 1 час; затем прибавляют заново 0,5 см йодистого метила, перемешивают в течение 2 час и охлаждают; реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром и промывают органические фазы водой до нейтральности промывных вод; собирают 0,130 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией в изопропиловом эфире; получают 0,07 r 3,11Р, 17р-триметоксиэстра-1,3,5(10)триена, которыи плавится при 112 С.

Аналогичным способом 3-метокси-1!Р-этокси - 17 - гидроксиэстра вЂ” 1,3,5 (10) - триен даст

3,17р-диметокси - 11р - этоксиэстра-1,3,5(10)три ен.

Пример 5. Получение 3,17 3-дигидрокси11Р-этоксиэстра-1,3,5 (10) -триена.

Нагревают в течение 1 час с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере азота смесь 900 мг 3-оксо-11р-этокси17р-тидроксиэстра-4,9-диена, 90 см метанола и 900 мг гидроокиси палладия, фильтруют и испаряют досуха; остаток хроматографируют

H смешивают с изопропиловым эфиром, получают 96 мг 3,17р-дигидрокси-Ii)-этоксиэстра1,3,5 (10)-триена, который плавится при 227 С; (сс) =127 +-3 (с=0,4%, диоксан).

Продукт идентичен продукту, описанному в примере 2.

Применяя способы, описанные выше, приготавливают 2,4-диметил-3,17Р-дигидрокси- l l рметоксиэстра-1,3,5(10) триен.

Пример 6. Синтез 3,17Р-диацетокси-l l Рметоксиэстратриена-1,3,5(10).

В 17 мл пиридина вносят 1,6 мг 3,17р-диокси-11р-метоксиэстра-триена-1,3,5 (10) . После окончания растворения охлаждают смесь до температуры от 10 до вЂ” 15 С и очень медленно добавляют 3,3 мл уксусного ангидрида.

Реакционную смесь оставляют при 0 С на всю ночь, добавляют воды, перемешивают в течение 20 мин и выливают в воду. В несколько приемов экстрагируют смесь хлористым метиленом, промывают объединенные вытяжки нормальной соляной кислотой и затем водой и высушивают над сернокислым магнием. После фильтрации и отгонки досуха растворяют остаток в изопропиловом эфире и перекристаллизовывают. Получается 1,05 г 3,17Р-диацетокси- l l Р-метоксиэстратриена-1,3,5 (10) .

Аналогичным путем из 3,17Р-диокси- l l Pэтоксиэстратриена-1,3,5(10) получают 3,17Рдиацетокси-11 - этоксиэстратриена - 1,3,5(10).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных стероидов с ароматическим ядром А, замещенных в положении I I общей формулы

25 где D вЂ” один атом кислорода или группы

<ОЕ

Зо,,; Л и E (одинаковые или разные)вЂ” Н один атом водорода, один алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода

ss или группу органической карбоновой кислоты, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; ВвЂ” радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; С вЂ” радикал алкил, содержащий от

1 до 4 атомов углерода, а стероидная молекула может содержать один или несколько

4о алкильных или галоидных заместителей в положениях 246 и/или 7, отличающийся тем, что З-кето-11Р-ОВ-13Р-С-17-Р-гона-4,9диен, у которого D вЂ” атом кислорода или

45 группа „, изомеризуют с помощью ката Н лизатора дегидрогенизации, например гидроокиси палладия, и полученный при этом соответствующий 3-окси-11Р-ОВ-13Р-С-17-D-гона1,3,5 (10) -триен, либо выделяют, либо далее исчерпывающе этерифицируют, если D вЂ” групон па ...или если D вЂ” кислород. восстанав55 ливают при помощи боргидрида щелочного металла с последующей вышеуказанной исчерпывающей этерификацией в простой или сложный эфир известным способом.

60 2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что этерификацию в простой 3,17-диэфир ведут алкилгалогенидом с 1 вЂ” 4 атомами углерода в присутствии гидрида щелочного металла.

Приоритет по пунктам 07.06.66 по пп. 1 и 2;

65 18.01.67 по п. 1.

Похожие патенты:

Способ выделения гитоксина // 432140

Способ получения апобиозида // 430858

Способ получения ацетилироваипых производных гликозидов // 430549

Способ получения ацилатов д42022. буфатр и енол идрамнозида // 425392

Способ получения a-l-талометилозидов // 425391

Способ получения стероидных производных1изобретение относится к новому способу получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородный остаток, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный, или диклоалкильиый радикал, и обладающих физиологической активностью.известен способ получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородный радикал, например соединения 3-оксо-13р-этил-17а-этинил-17,р - оксигона - 4,9,11- триена, заключающийся в том, что получают вначале 3-этилендиокси-17-оксо-13|3-этилгона- 4,9, 1 i-триен, который подвергают взаимодействию с реагентом этинилирования с последующим гидролизом кетальной группы в положении 3 г7а-этинильного производного.однако, кетализирование 3-оксогруппы соответствующего 3,17- диоксостероида проходит не избирательно, с низким выходом промежуточного 3-кеталя, что снижает выход целевого продукта.кроме того, в известном способе в качестве исходного продукта используют 4,9,11-триеновый стероид с замкнутым кольцом а, который можно получить при полном синтезе стероида только из промежуточного соединения с незамкнутым кольцом а.целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и увеличение выхода целевого продукта.указанная цель достигается за счет того, что в качестве исходного продукта используют легко доступный при стероидном синтезе 9,11-диеновый стероид с незамкнутым коль-5 цом а, который подвергают кетализированию преимущественно в присутствии ортоформиата низщего алкила, полученный 3,5-бисэтилендиокси-13р-алкил-17 - оксо - 4,5-секогона-9,11- диен подвергают взаимодействию с металло-10 органическим реагентом, в образующемся при этом соединении, имеющем в положении 17ауглеводородный остаток и являющемся 3,5- дикеталем, гидролизуют кетальные группы и замыкают кольцо а в щелочной среде.15 в соответствии с изобретением описывается способ получения стероидных производных общей формулы2025в которой r представляет алкильный радикал, содерл^ащий от 1 до 4 атомов углерода;x представляет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 30 углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный ра- // 422142

Патент 421185 // 421185

Патент 421184 // 421184

Способ получения стероидов, ненасьщенных в положении 9 // 421183

Способ получения ацилпроизводнб1х просцилларидина а // 420173

Способ получения 7-замещенных 4-азаандростан-3-онов и способ получения замещенных 7-алкил-андрост-5-ен-3-онов // 2114117

Изобретение относится к новому способу получения 7-замещенных 4-аза-5-андростан-3-онов и родственных соединений и к применению таких соединений в качестве ингибиторов-5-редуктазы

3-цианоандроста-3,5-диен-1717-карбоновая кислота в качестве промежуточного продукта, способ получения соединения // 2114861

Изобретение относится к ряду новых производных стероидов, которые обладают способностью подавлять активность или действие тестостерон-5альфа-редуктазы и поэтому могут применяться для лечения или профилактики гипертрофии предстательной железы

Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция // 2126013

Изобретение относится к новому способу кристаллизации органических веществ и особенно стероидиентов, именно эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана, холестана или их эфиров в положениях 3 и/или 7

Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция // 2126013

Штамм бактерий mycobacterium smegmatis, используемый для окисления стеринов растительного и животного происхождения до андрост-4-ен-3,17-диона // 2126837

Способ получения 6, 9-дифторированных стероидов, промежуточные соединения // 2127739

Способ получения 13--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира // 2129125

Производные бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2130944

Изобретение относится к производным 11-бензальдоксимэстра-4,9-диена общей формулы I где Z обозначает -CO-CH3; -CO-O-C2H5; -CO-NH-фенил; -CO-NH-C2H5; -CH3 или -CO-фенил, а также способу их получения путем этерификации соответствующего 11-бензальдоксим-эстра-4,9-диен-3-она до сложного или простого эфира

Производное 11-(фенилзамещенный)эстра-4,9-диена, способ его получения, фармацевтическая композиция // 2135514

Изобретение относится к новому 11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диеновому производному формулы I, где А - остаток 5- или 6-членного кольца, содержащего два гетероатома, которые не связаны друг с другом и независимо выбраны из O и S, причем указанное кольцо может быть замещено одним или более атомами галогена, или остаток 5- или 6-членного кольца, в котором отсутствует двойная С-С связь, содержащий один гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с фенильной группой в положении, указанном звездочкой, и кольцо может быть замещено одним или более атомами галогена; R1 - водород; R2 - водород, (С1-8)-алкил, галоген или CF3; X - O или NOH, пунктирная линия представляет собой возможную связь