Способ получения 6 а-метил-19-норпрогестеронаi2изобретение относится к способу получения угле, в присутствии донора водорода, наприба-метил-19-норпрогестерона, обладающего ценными физиологическими свойствами.ирименяя известную реакцию восстановления альдегидной группы с помощью палла- 5 описывается способ получения 6 а-метилмер циклогексена, получают новое соединение.19-норпрогестеропа формулы-- ocolch^j^chj.(i)

 

((() 440829

f .) ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 169, 00 (22) Заявлено 09.10.70 (21) 1485042/23-4 (32) Приоритет 10.10.69 (31) 15272/69 (33) Швейцария

Опубликовано 25.08,74. Бюллетень № 31 (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 22,02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ> (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 р-МЕТИЛ-19-НОР ПРОГECTEPOHA

Изобретение относится к способу получения

6а-метил-19-норпрогестерона, обладающего ценными физиологическими свойствами.

Применяя известную реакцию восстановления альдегидной группы с помощью палладиевого катализатора, например палладия на

Сн, со осо(СН ) ьН сн заключающийся в том, что в соединении формулы (2) ао сно

Союз Советских

Социалистических

Республик

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий угле, в присутствии донора водорода, например циклогексена, получают новое соединение.

s Описывается способ получения 6 а,-метил19-норпрогестерона формулы

440829

65 где R> — свободная или кетализированная оксогруппа, К вЂ” свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, Rs — углеводородный остаток или остаток карбоновой кислоты, альдегидную группу восстанавливают до метильной преимущественно палладием на угле в присутствии циклогексена с выделением целевого продукта в свободном виде или с расщеплением имеющихся енольных или кетальных групп до соответствующих кетогрупп или в полученных соединениях свободные гидроксильные группы, находящиеся в положении 17, капроилируют известными приемами.

Пример 1. 2,0 г палладия на угле (10О/о) растирают с 4 мл ледяной уксусной кислоты, по истечении приблизительно 5 мин смесь отфильтровывают, осадок промывают метиловым спиртом до нейтральной реакции, а затем переносят в реакционный сосуд совместно с приблизительно 10 мл метилового спирта. После этого в сосуд прибавляют 10,0 г

3-метокси-6-формил-17а-капроилокси-20 - оксо-Л"-19-норпрегнадиена и 20 мл свежеперегнанного циклогексена и реакционную смесь перемешивают в течение 18 час при одновременном кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают от катализатора, перемешивают с 7,4 г силиката магния, 15 мин кипятят с обратным холодильником, снова производят охлаждение, разбавляют эфиром, отфильтровывают и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Выделившийся в осадок неочищенный продукт (9,1 г) растворяют в 100 мл толуола и затем производят хроматографирование на 50-кратном по весу количестве силикагеля. При элюировании смесью толуола и ледяной уксусной кислоты (90: 10) в первой фракции получают более чистый ба-метил-17а-капроилокси-19норпрогестерон. Соединение, многократно перекристаллизованное из смеси хлористого метилена и эфира, имеет т. пл. 113 — 155 С.

Использованное в качестве исходного вещества формильное соединение получают, например, по следующей методике. 13,0 г 17акапроилокси-19-норпрогестерона растворяют в 160 мл бензола. Затем производят отгонку приблизительно 25 мл растворителя, к остатку прибавляют 6 5 мл свежеперегнанного метилового эфира о-муравьиной кислоты, 0,65 мл метилового спирта и 130 мг и-толуолсульфокислоты и реакционную смесь в течение

2,5 час кипятят при перемешивании с обратным холодильником. В течение 30 мин отгоняют другую часть (10 мл) растворителя, смесь охлаждают. После прибавления 1,3 мл пиридина реакционную смесь разбавляют эфиром, после чего ее промывают последовательно насыщенным раствором кислого угле5

Зо

35 кислого натрия и водой, сушат, упаривают в вакууме водоструйного насоса. Кристаллизация полученного остатка из метилового спирта (в присутствии небольшого количества пиридина) дает возможность получить 3-метокси-17а-капроилокси 20 - оксо-Лз - 19-норпрегнадиен.

10,0 г этого соединения растворяют в 25 мл хлористого метилена и полученный раствор при 6 С прибавляют по каплям к реактиву

Вильсмайера, полученному из 5,8 г диметилформамида и 3 мл фосфороксихлорида в

20 мл хлористого метилена при 0 С. Окрашенный в красный цвет раствор перемешивают в течение 2 час при 0 С. Затем раствор нагревается в течение 1 час до 18 С. После этого реакционную смесь снова охлаждают до температуры приблизительно 5 С, добавляют суспензию, приготовленную из 22 г безводного ацетата натрия и 70 мл 90О/о-ного метилозого спирта, и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют водой и хлористым метиленом, органический слой последовательно промывают два раза водой, один раз 4О/Оным раствором углекислого калия и снова один раз водой, экстрагируют промывные Воды хлористым метиленом, объединенные органические фракции сушат, а затем упаривают растворитель в вакууме водоструйного насоса.

Полученный неочищенный 3-метокси-6-формил-17а-капроилокси-20-оксо - Л"-19-норпрегнадиен (УФ-спектр; Х„,„, (е220/10000 и

320/14500) без последующей очистки подвергают восстановлению.

П р и мер 2. 2,0 г 20-диоксо-ба-метил-17аокси-Л4-19-норпрегнена при пропускании азота суспендируют в 5 мл капроновой кислоты и в течение 30 мин при перемешивании смешивают по каплям с 2,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Непосредственно после этого реакционный раствор перемешивают еще 4 час при комнатной температуре, затем смесь выливают приблизительно в 10 г льда и для отделения избыточного количества капроновой кислоты производят отгонку с водяным паром. Нелетучий твердый остаток растворяют в эфире, эфирный раствор тщательно промывают охлажденным льдом, разбавленным раствором едкого натра и затем водой.

Промывные воды экстрагируют эфиром, органические растворы сушат и упаривают их в вакууме водоструйного насоса.

Полученный неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и с помощью последующей многократной перекристаллизации из смеси хлористого металла, диэтилового эфира и петролейного эфира.

В результате получают плавящийся при 112—

115 С 3,20-диоксо-ба-метил-17а-капроилокси.

Л4-19-норпрегнен, идентичный с препаратом, полученным в примере 1, 440829

Предмет изобретения

Способ получения ба-метил-19-норпрогестерона формулы снв

Снв со

---ОсО (сн ),,сн сн„ отличающийся тем, что в соединении формулы снв

1 сн с=R, ---Rg (2) СНО

Составитель Г. Шухова

Редекатор Т. Загребельная Техред 3. Тараненко

Корректор Н. Аук

Заказ 160)10 Изд, Хе 174 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова. 2 где R1 — свободная или кетализированная оксогруппа, Яв — свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, Кз — углеводородный остаток или остаток карбоновой кислоты, альдегидную группу восстанавливают до метильной группы с выделением целевого продукта в свободном виде или с расщеплением имеющихся енольных или кетальных групп до соответствующих кетогрупп или в

5 полученных соединениях свободные гидроксильные группы, находящиеся в положении

17, капроилируют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что альдегидную группу восстанавливают

10 палладием на угле в присутствии донора водорода.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл ич а ющий с я тем, что в качестве донора водорода применяют циклогексен.