Способ получения 4-

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0Ц 453823

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 12.10.72 (21) 1839112/23-4 (32) Приоритет 15.10.71 (31) P 2151312.2 (33) ФРГ

Опубликовано 15.12.74. Бюллетень М 46

Дата опубликования описания 06.05.75 (51) М. Кл. С 07с 39!12

Государственный комитет

Совета Министров CC1 оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.568.07 (088.8) (72) Авторвя изобретения

Иностранцы

Эрнст Зеегер, Вольфганг Энгель, Гельмут Тойфель и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ) Иностранная фирма

«Др. Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4-БИФЕНИЛИЛ)-1-БУТАНОЛА

CF -СН -СН -С у0 g

Изобретение относится к области получения спиртов, а именно 4-(4-бифенилил)-1-бутанола, который является биологически активным соединением и может найти применение в фармацевтической промышленности. 5

Согласно изобретению, используя известную реакцию органической химии — восстановление карбоновых кислот или их производных до спиртов, получают новое не описанное в литературе соединение 4- (4-бифенилил) -1-бута- 10 нол формулы 1 (1 5-- с:.-".,—:.,и.,— Ы- 11 =./

Способ состоит в том, что карбоновую кислоту или ее производное общей формулы II в которой В означает окси-, алкокси-, аралкокси-, арилокси- или ацилоксигруппу или атом галогена, восстанавливают комплексным гидридом 25 металла или каталитически активированным водородом.

В качестве комплексных гидридов предпочтительно используют алюмогидрид лития, боран лития, натрийбис- (2-метоксиэтокси) -ди- 30 гидроалюминат, алюмогидрид натрия или боран натрия, последнее соединение используют совместно с безводным хлоридом алюминия или фторидом бора. Соединения общей формулы II, в которой В означает атом галогена, можно восстанавливать также с помощью борана натрия.

Восстановление происходит в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, простом эфире, диоксане, диметоксиэтане, диэтиленгликольдиметиловом эфире, бензоле или в смесях из них, предпочтительно при комнатной температуре или при температуре до точки кипения применяемого растворителя.

Новое соединение формулы 1 можно также получать путем восстановления с помощью каталитически активированного водорода соединений общей формулы II.

В качестве катализаторов применяют окиси на основе меди н хрома или цинка и хрома.

Восстановление осуществляют в инертном растворителе, например дпоксане или в углеводороде с более высокой точкой кипения, при температуре 150 — 300 С и давлении водорода

150 — 300 атм.

Исходные соединения общей формулы II известны или получаются известными способами.

Исходные соединения общей формулы II получают, например, путем каталитического ги453823 дрпровашгя 4- (4-бифеш1лил) -4-оксомасляной кислоты. Это восстановление целесообразно проводпгь в полярном растворителе, например ледяной уксусной кислоте, в присутствии сильной кислоты (например, хлорной кислоты) прп температуре 0 — 50 С и давлении водорода 1 — 5 атм. В качестве катализатора особенно пригоден палладий на сульфате бария пли палладий на животном угле.

Полученные таким образом соединения общей формулы II, в которой В означает оксигруппу, в случае необходимости можно затем подвергать этерификации или переводить их обычным способом в соответствующие галогениды илн аш.идриды кислоты.

Применяемую в качестве исходного соединения 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляную кислоту пли ее эфиры можно получать путем реакции взаимодействия бифенила с ангидридом янтарной кислоты илп галоидангидридом кислого эфира янтарной кислоты в присутствии кислоты Льюиса, например безводного хлорида алюминия, в растворителе, например нитробензоле или метилспхлориде, при температуре 0 — 80 С.

Пример 1. К раствору 7,21 г (0,03 моль)

4- (4-бифенилпл) -масляной кислоты (т. пл.

118 — 119 C) в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана по порциям, перемешивая, прибавляют 1,13 г (0,03 моль) алюмогидрида лития и затем нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения добавляют ледяную воду, нодкисляют 50 /о-ной серной кислотой и экстрагируют простым эфиром.

Эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и освобождают от растворителя. Оставшийся остаток дистиллируют в вакууме и получают

6,1 r (90 О/, теории) 4- (4-бифенилил) -1-бутанола с т. кип. 147 — 158 С (0,1 мм рт. ст.), т. пл.

75 — 76 С (из петролейного эфира).

Пример 2. В суспензию 1,8 r алюмогидрида лития в 50 мл безводного простого эфира, перемешивая, по порциям вводят суспензию

12 г 4-(4-бифенилил)-масляной кислоты (т. пл.

117 — 119 С) в 50 мл безводного простого эфира, затем нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником, добавляют немного уксусного эфира, подают в ледяную воду, затем подкисляют с помощью серной кислоты, подщелачивают натровым щелоком и отделяют эфирньш раствор. Водную фазу два раза экстрагируют, встряхивают каждый раз с 50 мл простого эфира. Соединенные эфирные растворы промывают до нейтрального состояния и выпаривают растворитель.

Остаток (10 г) перекристаллизовывают из петролейного эфира. Бесцветный 4-(4-бифенилил)-1-бутанол имеет т, пл. 75 — 76 С и т. кип.

148 — 149 С (0,1 мм рт. ст.).

Пример 3, 7,1 г этилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты растворяют в

50 мл диоксана, добавляют .3,0 г катализатора на основе окиси меди и хрома, восстапавлива5

65 ют прп тсмперат .ре 250=С и дав.,енин водоро да 250 атм, пока не будет поглощено рассчит;шпое коли гсство водорода. Затем отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток в течение 1 l нагревают с 10 мл 20 /оного на грового щелока. После охлаждения экстрагируют просгым эфиром и упаривают. ! !олучснный остаток отгоняют в вакууме и таким образом получают 3,2 г 4-(4-бифенилил)1-бутанола с т. кип. 148 — 149 С (0,1 мм рт. ст.), т. пл. 75 — 76 С (из петролейного эфира), 1! р и м е р 4. К раствору 5,37 г (0,02 моль) этилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 50 мл диметоксиэтана, перемешивая н охлаждая до 10 — 15 С, последовательно добавляют 0,48 г (0,0125 моль) борана натрия и порциями 0,56 г (0,0042 моль) хлорида алюминия.

Затем в течение 90 мин продолжают перемешивать при комнатной температуре, исходную смесь вводят в смесь 350 мл ледяной воды и 25 мл концентрированной соляной кислоты и выделившийся кар бинол поглощают

250 мл простого эфира. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя.

Остаток застывает и его перекристаллизовывают из петролейного эфира при добавлении небольшого количества уксусного эфира. Получают 2,51 г (55 /о теории) бесцветных кристаллов 4-(4-бифенилил)-1-бутанола с т. пл. 75—

76 С.

Пример 5. В суспензию 1,9 г (0,05 моль) борана натрия в 50 мл 1,2-диметоксиэтана, перемешивая, при 1" — 20 С прикапывают 12,93 г (0,05 моль) хлорида 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 30 мл 1,2-диметоксиэтана. Кончив добавлять, перемешивают еще в течение

2 ч. при комнатной температуре и затем исходную смесь наливают на смесь 400 r льда и

50 мл концентрированной соляной кислоты, выделившееся при этом вещество поглощают

300 мл простого эфира. Эфирный экстракт промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель.

Остаток затвердевает. Его перекристаллизовывают из петролейного эфира с добавлением циклогексана и получают 8,3 г (73О/о теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 75 — 76 С.

Пример 6. К раствору 5,37 г (0,02 моль) этилового эфир а 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая, прикапывают 10,6 г (0,04 моль) натрийбис- (2-метоксиэтокси) -дигидроалюмината (70 /о-ный в бензоле) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Затем упаривают, к остатку примешивают 200 мл воды и подкисляют 15 /о-ной соляной кислотой. Отделившееся масло поглощают простым эфиром и промывают водой до нейтрального состояния. Оставшийся после упаривания эфира остаток перекристаллизовывают из циклогексана с добавлением небольшого количества уксусного эфира. Таким образом получают

4,18 г (92 /о теории) 4- (4-бифенилил) -1-бута453823 иола в виде бесцветных кристаллов, т. пл.

75 — 76 С.

П р и мер 7, К раствору 13,42 r (0,05 моль) этилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 125 мл абсолютного эфира порциями добавляют 8,18 r (0,0375 моль) борана лития и затем кипятят в течение 24 ч с обратным холодильником, отделяется вязкая масса. 3атем прибавляют 2 н. серной кислоты и отделяют эфирный слой, водную фазу экстрагируют простым эфиром и соединенные эфирные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученный бесцветный кристаллический остаток перекристаллизовывают из циклогексана с применением активированного угля. Выход 9,44 г (83 теории), т. пл. 75 — 76 С.

Пример 8. 12,02 г (0,05 моль) 4- (4-бифенилил)-масляной кислоты растворяют в смеси

75 мл абсолютного тетрагидрофурана и 5,05 г (0,05 моль) абсолютного триэтиламина и при температуре от — 20 до — 30 С, медленно и интенсивно перемешивая, смешивают с 5,40 г (0,05 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 15 мин отсасывают от хлорида триэтиламмония при отсутствии воды. В этот раствор небольшими порциями подают 4,35 г (0,20 моль) борана лития при отсутствии влаги.

Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем кипятят в течение 48 ч с обратным холодильником и отгоняют большую часть растворителя. После разложения 2 н. серной кислотой достаточно экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток — бледно-желтое масло, дистиллируют в среднем вакууме (т. кип. 150 — 151 С при 0,1 мм рт. ст.), затем применяя бензол для элюирования, хроматографируют на 700 г силикагеля. Переработкой элюатов получают чистый 4-(4-бифенилил)-1-бутанол с т. кип. 148 — 149 С (0,01 мм рт. ст.) и т. пл. 75 — 76 С (циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты), Выход 7,65 г (60 теории) .

При мер 9. Раствор 20,0 г. (0,078 моль) метилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты (т. кип. 145 — 148 С при 0,07 мм рт. ст.) в 100 мл абсолютного эфира приблизительно при 10 С, перемешивая, прикапывают к суспензии 5,9 r (0,156 моль) алюмогидрида лития в 400 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, разлагают избыточный гидрид добавлением небольшого количества уксусного эфира, добавляют при охлаждении воду и подкисляют 5 н. серной кислотой. Эфирный раствор отделяют вместе с другими эфирными экстрактами, промывают до нейтрального состояния, высушивают и сгущают. Из кристаллического остатка при перекристаллизации из

5 петролейного эфира получают 15,7 r (897 теории) 4-(4-бифепилил)-1-бутанола с т. пл.

75 — 76 С.

Пример 10. Раствор 20,0 г (0,078 моль) метилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной

10 кислоты (т. кип. 145 — 148 С при 0,07 мм рт. ст.) в 100 мл абсолютного эфира приблизительно при 10 С, перемешивая, прикапывают к суспензии 5,9 r (0,156 моль) алюмогпдрида лития в 400 мл абсолютного эфира. Смесь переме15 шивают в течение 15 ч при комнатной температуре, кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, разлагают избыточный гпдрид добавлением небольшого количества уксусного эфира, добавляют при охлаждении воду и

20 подкисляют 5 и. серной кислотой. Эфирный раствор отделяют вместе с друп1ми эфирными экстрактами, промывают до нейтрального состояния, высушивают п сгущают. Из кристаллического остатка при перекристаллизации из

25 петролейного эфира получают 15,7 г (89 теории) 4- (4-бпфенилил) -1-бутанола с т. пл.

75 — 76 С.

30 Предмет изобретения

1. Способ получения 4- (4-бифенилил) -1-бутанола, отличающийся тем, что карбоновую кислоту или ее производные общей фор35 м лы

40 где  — оксигруппа, атом галогена, алкокси-, аралкокси-, арилокси- или ацилоксигруппа, восстанавливают в среде органического рас45 творптеля гидридом металла или водородом в присутствии катализатора — окиси меди и хрома или окиси цинка и xpoM3, IIpH температуре

150 — 300 С и давлении 150 — 300 атм с последующим выделением целевого продукта из50 вестными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидрида металла используют алюмогидрид лития, боран лития, натрийбис(2-метоксиэтокси) -дигидроалюминат, алюмо55 гидрид натрия, боран натрия, применяемый отдельно или совместно с безводным хлоридом алюминия или с фторпдом бора.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворите60 ля используют тетрагидрофуран, простой эфир, диоксан, диметокспэтан пли диметиловый эфир дпэтиленглпколя.