Гидрогалогениды 3-метил-3,4-дигидро-4/3-индолил/ - хиназолина,обладающие гипертензивным действием,и способ их получения
ЪМЪ Юъ т
БАТЕтГ ц.
ОП ИСАЙИ
ИЗОБРЕТЕН И
Союз Советских
Социалистических
Республик
) ОЭ867
К дВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 31. 12.74 (21) 2088302/23 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.02,7633юллетень М (45) Дата опубликования описания 18.0
) М. Кл.
С 07 5 239!72
Государственный ноннтет
Света Мнннстрав СССР по делам нзооретеннй н открь1тнй
) УДК 547.856..
1. 07 (088,8) И. Я. Постовский, О. H. Чупахин, Т. Л. Пиличева, Г. В. Ковалев, С. М. Гофман и И. Н, Тюренков (72) Авторы изобретения
Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им. С. М. Кирова и Волгоград"кий Государственный медицинский институт (7 1 ) Заявители (54) ГИДРОГАЛОГЕНИДЫ З-МЕТИЛ-3,4-ДИГИДРО-4-(З-ИНДОЛИЛ)—
-ХИНАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮШИЕ ГИПЕРТЕНЗИВНЬЖ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ о
GH а .Н
Изобретение касается новых химических соединений — гидрогалогенидов 3 -меJ тил — 3, 4 — дигидро — 4 — (3 — индолил ) — хиназолина где Х = C4, J, обладакици гипертензивным действием.
Гидрогалогениды 3 †мет»3,4 -дигидро-4 -(3 -индолил) -хиназолина являются ! средствами сердечно -сосудистого действия.
Известно, что некоторые 3-замегценные индолы обладают гипотензивным и антигистаминным действием, а также бактерицидной и фунгицидной активностью.
Производные хиназолина, в том числе и
3,4 -дигидропродукты, широко используются, как физиологически активные соединения. Так 2-амино-3,4-дигидрохиназолины и их соли являются гипотензивными средствами. Введение алкил, арил и гетероциклических остатков (4 — циклоалкил, 4 -пиридил, 4-фурил, 4-тиенил, 4-фенилалкил) в положение "4" 3,4 -дигидрохийазолина приво тит к образованию стимуляторов центральной нервной системы (IIHC), обезболиваюших, противовоспалительных средств. Некоторые 4 -арилхиназолины обнаруживают анальгетическое и антиаллергич"ское действие, являются
15 депрессалтами tIHC, До настояшего времени не удавалось вводить гетероциклическое соединение непосредственно в четвертичны соли хиназолина (Т.) или в их псевдоосновация т1:
25, Йодистый 3 — метилхиназолиций (1) 503867
3 — метил — 3,4 -дигидро -4-оксихннаэ< ин (ZQ -псевдооснование соединения 7.
Белью изобретения является синтев йодистого и хлористого 3 -метил -3,4цигидро-4 †(3-индолил) -хиназолиниясредств сердечно-сосудистого действия.
Полученные соли представлякт собой высокоплавкие бесцветные кристаллические вещества, растворяюшиеся в полярных органических растворителях, воде, хорошо кристаллизуются.
Способ получения йодистого 3 — метил—
-3, 4 — ди гидро — (3 -индол ил ) — хина зол ини я заключается в конденсации индола с йодистым 3-метилхиназолинием при 100
110 С.
Процесс следует вести в высококипяшем полярном растворителе, предпочтительно в бутиловом спирте. Выпавшие из реакционной массы кристаллы отфильтровывают, к ристалл изуют.
Хлористый 3 — метил — 3,4 — дигидро — 4— !
-(3 -индолил) — хиназолиний получают взаимодействием гидрохлорида 3 -метил -3,4-дигидро -4 -оксихиназолнна-псевдооснования соединения I с индолом в спирте при
100 — 110 С.
Строение синтезированных соединений доказано данными элементного анализа, методом Уч и ПМР спектроскопии ч химическим путем.
Нарушение ароматичности пиримидиноиой части молекулы йодистого 3 -метил—
-3,4 — дигидро — 4 -(3 — индолил) — хиназолиния ! проявляется в УФ вЂ” спектре в гипросхрзмном сдвиге полосы поглощения сЛ мс х
230 нм (4ф1,3), характерной для йодметилата хипазолина, до 215 нм. При присоединении инпола к йодметилату хинаэолина исчезают кольцевые токи в пирамидиновом фрагменте, что отражается в спектре ПМР полученного соед о|ения в смешении сигналов 2-Н (8 = 9,45 м.д.) и 4-Н (Ь
9,96 м. д. ), характерных для четвертичной соли хиназолина, в значительно более сильное поле: .2-Н (о = 8,75 м.д.} и
4-H (F 6,50 м.д.). Протонирование молекулы приводит к появлению сигнала
3-Н в слабом поле (с = 8,70 м .д. }. игналы ароматических протонов ннелированиого бензоядра в хиназолиновой части молекулы, а также в индоле проявляются в виде мультиплета (8 6,8-7,7м.д.).
Строение хлористого Э-метил-3,45 -дигидро -4 -(3 - индолил) — хинаэолиния подтверждено химическим путем, К З-метил-3,4-дигидро-4- (3- индо1 лил) -хиназолину, выделенному после подшелачивания водного раствора йодистого
l0 3-метил-3,4 дигидро-4-(3 -индолил)-хиназолиния до рН 8, добавляют концентрацию HCL до рН 1. Образовавшийся солевой продукт идентифицирован с ранее полученным хлористым 3-метил -3,4-диl5 гидро-4 — (3 — индолил) -хинаэолинием по
Ру (5 q C и f о с ) и отсутствию депрессии в пробе смешения.
Влияние соединений на уровен артери
20 ального давления (АД) определяют в "осрых" опытах на крысах (наркоз нембуталовый) и кошках (наркоз уретан-хлораэола); обшепринятым методом.
Вешества вводят в дозах 1 5 10 и
20 мг/кг. Менее токсичное и перспективное соединение - йодистый З-метил-3,4-дигидро«4 †(3 в индолил ) -хиназолиний
I (М 058174,) изучается более подробно.
Как показывают проведенные опыты .на крысах, соединения No 058174 i. No006573 (хлористый хинаэолиний) вызывают замет ное повышение уровня артериального давления (см, табл, 1), Гипертензия кратковременная при введении 5 мг/кг и более длительная,при введении 10 мг/кг.
В опытах на кошках наблюдается высо40 кая активность соединения И 058174 по сравнению с опытами на крысах. Выраженное повышение АД отмечается уже чер з
5 мин. после введечия вещества в дозе
5 мг/кг и продолжается 45-60 мин. При
45 увеличении дозировки до 10 мг/кг установлено более позднее появление гипертенэии (АД повышается лишь через 15 мин, после введения), что очевидн объясняется ослаблением работы серица в первые
50 минуты после введения.
В опытах зарегистрированы изменения ряда показателей кровообращения (см. табл.2) -урежается частота сердечного ритма, уменьшается ударный объем (УО) и сердечный выброс — (минутный объем крови) — (МОК}, повышается общее периферийное сопротивление (OfiC)..й
ДШ
< х
tg е м ,х к X К
C X
Qg
Й., -„
+Keg хЯ а
ЯО" хх Ф с)Л ж
Ш
X х
К2 и й
I
1
L
l
1 1
+1
l !
1 а! й! 1 1. э!
III
1,5> о!
1 v)
Й
1 1,1.
1 1 I о Я
1
1 1 1
).ф! I
C 1
2.)
I р1
М
Ф )
Ф)
Я)
1
IC о Hd "с
v о
1
) Ф
Л М
d w
С) 4
1
° ° °
Ф
g ж
; Й
1 оо
Х о
° ° °
Ф
1 д э и д ф о о
6 )
Е) б) о с к
I
l
i0
1
Ф
503867
О) н о цр Oь ь о О
+) +1 +) о оь н м
Ю а
И
Ж
2 о
A м
Ц
Qj
Б"
g Л о Й о о о о ао
М 4
© о
1 о>
И
Ж о„g) о о
+1 +I +1 о а ьь ь
+) о
С0
gx л2 ьо о
Ш
Р7
0 й.) д .ь < ) д ° î
И lQ о
ОЯ ьц к
Ж х
ШX х z
Ж ь:) 1 О
Ш .
ОШ
O r=
h1 Z
К хш
К )Ж K
)." Со д,ь .с
О
< х
o > ч
+I +I -+) о о
° 1 1 ь !
0ь о
+) +1 о
l
)
И
И
3 о
e O ц ь» а о
) Щ ! 3
0 ь" !
I ! о о о
t
1
l
1
1
1
1 !
I
I
)
I.
I !
I
t
l ь
l !
t !
t
t"
1 !
I !
l
1
I
Ф
I
1
I !
) ! ! 1 о
l I (О
1 1 1
1 1 1
° ° . ° ° ! ! t.
Ь 1
1 1
О
Р)
-1 1 1
1
1 1
1..
1 и Ь
tel
)сй)
Л 1 1 а ь
63
l о ф-ь ь)
1 1
) !
° ° ° °
I !
1 !
) (Q )
l I
1 .(.. J. (0 ч)
° ь ь(я"
+!
ok т-Ь tQ
Д
О )»
И ф о о
b о ф сь
Л . О ж
503867
l0
Найдено,%: С 52,7; Н 4у2; Й 11 1 и . Hpp
Составитель И. Бочарова
Редактор H. Данилович Техред M. Ликович Корректор И. Гоксич
Заказ 74 Тираж 576 Подписное
UHHHHH Государственного комитета Совега Министро СССР по делам изобретенМ и открытий
113035,Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Филиал flHH "Патент», r. Ужгород, ул.Гагарина 101
Пример l. Йодистый 3-метилФ вЂ” 3,4- дигидро -4 - (3 - индолил) — хиназолиний 0,5 г(20 ммоль) йодметилата хиназолина, 0,2 г (20 ммоль) индола кипятят в течение 1 час в 5 мл бутанола. охлаждают. Выпавший осадок отфильтроВывают эфиром> сушатр кристаллизуют из воды. Выход йодистого З-метил-3,4-narmgpo -4 -(М-индолил) хиназолиния
0,5 г (75%) т. пл. 315 С.
Вычислено, %: С 52,5; H 4,1; М 10,8.
Ъ
Пример 2. Хлористый 3 — метил-., -3,4- дигидро -4 «(3-индолил) — хиназолиний получают аналогично примеру 1 иэ
0,3 г (20 ммоль)гидрохлорида 3-метил-3,4 -дигидро -4 -оксихиназолина и О, 2 r
20 (20 ммоль) индола. Кристаллизуют из воды.. .Выход готового продукта 0,45 г (92%), r. пл. 293-295 С. о
Найдено, %: С 68,6; Н 5 3; Й 14,5
17 16 3
Вычислено, %: С 68, 7; Н 5,4; Й 14, 1.
Формула изобретения
1. Гидрогалогениды 3-метил-3,4-ди гидро-4-(3 -индолил) -хиназолина обшей формулы
И где Х" Й д, обладающие гипертензивным действием, 2. Способ получения гидрогалогенидоь
3 -метил — 3,4 - дигидро -4 - (3 - индолил)— хиназолина, отличающийся тем, 1 что йодистый 3 - метил -хнназолнний или его псевдооснование - гидрохлорид 3 -метил -3,4 -дигндро-4 -оксихиназолина подве;гакт конденсации с индолом в спирте о при температуре 100 — 110 С, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
