Водорастворимые солянокислые и четвертичные соли фенилалкиламинов резольного типа

 

О Л И С А Н И Е! " 506599

СО. сз СО88тских

СО!1,...алистических

1з спубпик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву-(22) Заявлено 15.02.73 (21) 1883338/23-5 с присоединением заявки ХГе— (23) Приоритет—

Опубликовано 15.03.76. Бюллетень Ме !О

Дата опубликования описания 03.02.77 (51) М Кч С 086 8/16

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений

И OTKPblTHH (53) УДК 678.632(088.8) (72) Авторы изобретения

С. И, Котенко и Ю. И. Лисункин

Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (71) Заявитель (51) ВодОРАстВОРимые соляноКислые и четВеРтичные соли 1 енилллкиллминов Резольного типл ((К вЂ” СНе) — К!)и

Изобретение относится к новым водорастворимым, обладающим гипотензивпым действием соединениям типа резолов, содержащим в своей структуре солянокислые и четвертичные аминоалкильные радикалы общей формулы где R — 1- (At-оксифенил) -2-метиламипоэтапол, 1- (л1-метоксифенил) -2-метиламипо3l анол или 1-метил-б-окси-7-метокси-1,2,3,4-тетраизохинолин, или 1-метил-б,7-диметокси-1,2,3,4-тетраизохинолин;

Rl — HCl или СНз.1; п =- 2 — 10.

Известен способ получештя физиологически активных фенолформальдегндны., конде сатов некоторых метоксифенилалкиламинов (11

Описанные в приведенной работе соединения получают на основе малодоступных метоксифенилалкиламинов и J0 настоящего времени не применяются в медицинской практике. Соединение, известное под шифром 48/80, применяется в качестве субстрата в фармакологических опытах.

С целью получения новых доступных олигомерных растворимых в воде физиологически активных соединений типа резолов предлагают использовать выпускаемые отечественной промышленностью 1- (л-оксифепил) -22 метил а ми поэт а1!ол, 1- Al eTII. I -б-окc II-7-метоl cII1,23,4-тетраизохпнолин, 1 - метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетраизохинолин, а также пе описа1шые ранее 1- (л1-ъ!етоксифенил) -2,2-диме5 тил а!а!ппоэта110л, Йодметилат 1- (м-метокспфепил) -2,2-диметилампноэтанола и йодметилат

1,2-диметил-6,7-диметокси - 1,2,3,4 - тетраизохппо !ина (см. табл. 1).

Конденсацию названных выше соединений

10 с фора!альдегидом ведут при нагревании на кипящей водяной бане смеси хлоргидратов плн йодметилатов окси- или метоксифенилалкиламинов с параформом при полуторном избытке последнего (считая на формальдегид) в водном растворе при подкислении соляной кислотой до рН 2. Нагревание продолжают 2 — б ч, а затем воду, избыток формальдегида и соляную кислоту упаривают в вакууме. Оставшуются вязкую массу после высушивания при комнатной температуре растворяют в горячем этиловом спирте, а затем высаживают смесью 96 этилового спирта и ацетона в соотношении 1: 1. Свойства полученных веществ приведены в табл, 2.

В приведенных выше условиях получаются легко растворимые в воде соединения, молекулярный вес которых, определенный криоскопическим методом, не превышает 2,5—

Зо 3 ° 10 . Их состав подтвержден данными эле506599

Таблица 1

Строение н некоторые свойства резолов синтезированных четвертичных солей феннлалкиламинов

Результаты анализа

Тем нература плавления, С

Структурная формула

И

Q7 g+ я 2

4,30

4,33

4,15 191 — 193

) 215 (с разложением) 3,98

3,90

3,86

СНзО

Таблица 2

Строение и некоторые свойства резолов солянокислых и четвертичных солей феннлалкиламинов

Элементарный анализ

ЛДи, мг/кг

Структурная формула ячейки

« о о о о р х а д о д

»1 O хо

:х

CCC O х

СН вЂ” СИ вЂ”.. 1 (С»,1з а

λ

400 20 -1

Кошин

4,00

4,14

0Н

6,49

6,10

6,00

Крысы

0,8

С»-С» —,Х»СН; МЛ

ОН

NH НС!

5,75 20«2

Крысы

5,48

5,56

0,9

30+. 2

5,40

5,36

5,51 18 2

Крысы

0,9

60 «2

Снг СНз !

3,60

3,68

3,73

СН,О

l з

/ i -1" H r.1-l 14 (СЦ ) !

Он

Gl1з з

Н з-С о

CO

«( х Я

=х х (Р о о хо х

2 оЕ и о х х хО. о

CCl LD и

Г

» х

CCC х сп х

ox»

<СС

Е о ох»

CCC с» х (Ю

2 х о

lCC х

506599

Предмет изобретения

Составитель Котенко

Техред Г. Андреева

Редактор В. Новожилова

Корректор Л. Котова

Заказ 4909 Изд, Мв 1202 Тираж 629 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-З5, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

5 ментарного анализа и реакциями на функциональные группы.

Некоторые из полученных соединений были подвергнуты биологической оценке. В результате установлено, что конденсат йодметилата 1- (м-метоксифенил) -2,2-диметиламиноэтанола вызывает снижение артериального давления после внутривенного введения децеребрированным кошкам в дозе 1 мг/кг и выше. Установлено, что этот эффект связан с ганглиоблокирующиии свойствами вещества; конденсат хлоргидрата 1- (м-оксифенил) -2метиламиноэтанола в дозе 8 — 10 мг/кг при внутривенном введении вызывает длительную гипотензию. Интересно отметить, что исходный 1- (м-окоифвнил) -2-метиламиноэтанол солянокислой (мез атон) является сильным гипертвнзивным средством.

Резолы — производные тетраизохинолинов снижают артериальное давление в меньшей степени. Некоторые из них расслабляют изолированную кишку. Максимально переносимые дозы для конденсата хлоргидрата

l-метил-б,7-диметокси- 1,2,3,4 -тетраизохинолина при внутривенном введении 15 мг/кг, а при внутрибрюшинном — 60 мг/кг.

Пример 1. Получение четвертичной соли 1 -м-метоксифенил-2,2-диметиламиноэтанола.

10,15 r 1- (л-оксифенил) -2-метиламиноэтанола солянокислого растворяют в 50 мл абсолютного спирта и при перемешивании прибавляют раствор 11,2 r КОН в метиловом спирте. После перемешивания в течение

1 — 1,5 ч отфильтровывают выделившийся осадок хлористого калия, а к фильтрату по каплям прибавляют 7,5 г йодистого метила. Нагревают при 50 — 60 C в течение 2 ч, а затем прибавляют еще 7,5 г йодистого мет ила. После отгонки половинного количества метанола реакционную смесь оставляют в той же колбе до следующего дня. Выпадает кристаллический осадок, После кристаллизации из смеси спирта с бензолом 4: 1 выход около 10 r (60%), т. пл. 191 — 193 С (вещество 1 в табл.

Аналогично получают йодметилат 1,2-диметил-6,7-диметокси- 1,2,3,4 -тетраизохинолина, т. пл. 215 С с разложением (вещество 2 в табл. 1) .

Пр имер 2. Получение резолов. Конденсат йодметилата 1- (м-метоксифенил) -2,2-диметиламиноэтанола.

6,5 г йодметилата 1- (м-метоксифенил)5 2,2-диметиламиноэтанола растворяют в

30 мл дистиллированной воды, прибавляют

1,2 г параформа и 1 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на водяной бане в течение 4 ч. Затем отгоняют в вакууме

1р водоструйного насоса воду, а осатток растворяют в небольшом количестве (20 мл) горячего этилового спирта. После фильтрования выливают в 50 мл смеси 96 спирта и ацетона 1: 1. Выпадает хлопьевидный осадок креГб мового цвета, который сушится в вакуум-сушильном шкафу при 60 С. Выход 6 г (94%).

Найдено, %. .N 4,00; 4,13.

Вычислено для вещества 1 в табл. 2, :

N 4.

В аналогичных условиях получены конденсаты 1- (оксифенил) -2-метиламиноэтанола солянокислого (вещество 2 в табл. 2), конденсат хлоргидрата 1-метил-б-окси-7-метокси-1,2,3,4-тетраизохинол ина (вещество 3 в табл. 2), конденсат хлоргидрата l-метил-6,7диметокси-1,2,3,4-тетраизохинолина (вещество 4 в табл. 2) и конденсат 1,2-диметил-6,7диметокси-1,2,3,4-тетр аизохинол и н а (вещество 5 в табл. 2).

Таким образом, по предлагаемому способу без применения дорогостоящих реактивов и установок можно получать водорастворимые физиологически активные соединения резольного или новолачного типа.

Водорастворимые солянокислые и четвертичные соли фенилалкиламинов резального

40 типа общей формулы ((R — СН вЂ” ) КДп где R — 1- (м-оксифенил) -2-мепиламиноэтанол, 1- (м-метоксифенил) -2-метиламиноэтанол или l-метил-б-окси-7-метокси-1,2,3,445 тетраизохинолин, или 1-метил 67-диметоксн1,2,3,4-тетраизохинолин;

Ri — НС1 или СНз,1; п = 2 — 10, проявляющие биологическую активность. (lj Ва1Ыу R., Busk 1. S., de Beег Е. 1., webb F. 1. J. Amer. Chem, Soc., 1949, 71, 1301.