Способ получения производных хитозана

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii) 50823 g (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл.

С 08 В 37/08 (22) Заявлено05 05 72 (2))1802640/23-4 .- М (23) Приоритет (32) 10.05.71

Гасударственный камктет

Саввта Мкнкстраа СССР аа делам каабратакий и аткрьтий (3l) 6314.2 (33) Люксембург (53) УДК

547. 995. 1 2. . 07(088.8) (43) Опубликовано 25,03.76,Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 04 05 7

Иностранцы

Ги Ванлерберш и Энри Себаг (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Л Ореаль" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИТОЗАНА

GHаОН

Н Мн- СОСН

СО - к — СООН

Н Ий, (Б) (В) (А) Предлагается способ получения новых соединений, которые могут найти применение

iB фармацевтической промышленности.

Ф

Широко известен способ получения ацилиованных аминов гутем взаимодействия пер1 вичных или вторичных аминов с органическими кислотами, ангидридами или хлорангидридами кислот. причем количество этих трех звеньев цепи составляет соответственно 5-30% для звеньев А, 5-40% для звеньев Б и 30-907 для звеньев B. где Ч означает радикал формулы 1 или 2

Использование известного способа привело к получению новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами

Предлагается способ получения производ. ных хитозана, образованных из звеньев мономеров обших формул

gp R -С=С-Н или р -С-(0), -CH

1 !

3 4 в которых Р является водородом или

1 метил ом;

25 в том случае, когда н, равняется О, ь, 508212

° p и р имеют одинаковые или различные

4 зйачения н означают водород, метил, окси-, Яцетокси.=, амино=. моноалкиламино= или диалкиламиногруппу, иногда прерываемую

Одним или несколькими атомами азота или замешенную одной или несколькими груп. ами, например амиио-, ояеи, меркапто-"-, карбоксигруппой, тиоалкилом, сульфоновой группой, остаток тиоалкил, алкильная группа которого имеет остаток амина, или же остаток олигопептида, например глутатиона, или продукта гидролиза протеина, причем, по крайней мере, один из радикалов Р 2 или Р Означает водород, а радикалы и R могут Образовывать вместе радикал метилеи; если равняется 1. то R,,p и р означают водород, или их солей с основаниями или кислотами, заключающийся в:том, что хитозан, содержащий 75-95% звеньев цепи 5 и 530% звеньев цепи А, подвергают в присутствии щелочного агента взаимодействию с насыщенным или ненасыщенным ангидридом общей формулы 3 или 4, где R имеет указанные значения;

1 ° ! равняется О, если в формулах R

R и Р являются одинаковыми или раз3 4 личными, каждый иэ Д представляет собой атом водорода или остаток метилокси= или . ацетокси=, по крайней мере, один иэ этих радикалов представляет собой атом водорода, . радикалы 5? и Р могут вместе обI

2 3 раэовывать остаток метилена; ( если и. равняется 1, то каждый из R

oR и Р представляет собой атом водоро3 4 да, причем, в случае использования ненасыщенного ангидрида получаемый продукт подвергают взаимодействию со вторичным или первичным амином, углеводородная цепь которого может иметь одну или несколько амино-, гидроксил-, карбоксил-, сульфоновых или меркаптогрупп, а также может быть прерванной одним или несколькими атома- ми азота с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Как правило, насыщенный или ненасыщенный ангидрид предварительно растворяют в инертном растворителе, например, в диокс".íå, тетрагидрофуране или этилаце тате, водный раствор соли хитоэана имеет концентрацию 1-20%.

Обычно в качестве ненасыщенного ангидрида используют малеиновый, итаконовый или цитраконовый ангидрид, а в качес тве насыщенного - янтарный, ацетоксиянтарный, метилянтарный, диацетилвинный или дигликолевый ангидрид..

При этом в основном вводят в реакцию

1- 2 моль ангидрида на 1 моль амина молекулы хитозана в случае ненасыщенного .ангидрида и 0;3-2 моль в случае насыщенного.

9 качестве щелочного агента используют, например, ИаОН, КОН, ЯаНСО или

3 о

Реакцию можно проводить при 10-50 С, о предпочтительно при 15-30 С. Обычно. целевой продукт выделяют путем добавления . кислоты или органического растворителя

О- к реакционной смеси.

Пример 1. Изготовление продукта конденсации хитозана с малеиновым ангидридом (первое соединение в тМлице).

Яб

К 20 ч. хитозана с вязкостыр 3,5. спз (96 милиэквивалентных в аминогруппах), растворенного в 200 мл воды, добавляют

8 мл концентрированной соляной кислоты для нейтрализации свободных аминогрупп, 30 производя при этом помешивание до полного растворения вещества, При необходимости для отделения нерастворившихся частиц хитоэана раствор можно профильтровать.

@ 3атем при обычной температуре поочередно четырьмя равными порциями добавляют, содной стороны,,164 г (192 мэкв) раствора бикарбоната натрия (1,16 мэкв/г), а, с другой стороны, .9,4 r (м/моль) порошкообразного мелеинового ангидрида. Добавление каждой порции продолжается 5 — 10 Ъ мин, интервал между введением двух порций

30-45 мин;

Как только реакция закончится, измеряют индекс кислотности. который доходит до

4б

0,03 мэкв/г, что соответствует общей кис-лотности 12,5 мэкв.

Основное вводимое количество является стехиометрическим количеством, необходимым для одновременной нейтрализации сопяной кислоты, используемой для образования соли хитоэана, и образовавшейся мелеиняминОВОй кислОты.

Общая кислотность вызывает вторичную

55 реакцию гидролиэа. Выход реакции составляет 12,5 х 100 .

96

1 3% следовательно, степень конденсации малеинового ангидрида считая на хитоэаи,-87%.

60 Д"бавляя 1 90 MJI 1 и. соляной кис5 (лоты, выделяют полученное соединение в ви« . де кислоты. Осадок фильтруют, обезвожява ют, промывают водой, а затем ацетоном.и сушат, Концентрация полимера, %

Температура, С

Реактив конденаа и

Растворитель осадка

Продолжительность, час двольно соотношение

Полимер

Хитозсн (3,5 спэ) 5 Маленковы и ангидрид

20, 3-4

Вода/HCf

Хитоэан (33 спз) 3-4 То же

35 То же

Хитозан (117 спз) 2

3-.4

1 20

1 20

1 20

1 20

:Хитозан ,(3 5 спз) 5.Итаконовый ангидрид

3-4 Спирт

Хит озан (117 спз) 2

3-4 Спирт.Хитозан (3,5 спз) Янтарный

5 ангидрид

0.5 20

Спирт

1 20

Хитозан (3 5 спз) 4>5

Вода/НС

1 25

Хитозан ,(33 спз) 4.5

То же

05 25

Хитозан, (33 спз) 3,5

12 25 8

40 (составляет соответственно 5-30% для зве ньев А, 5-40% для звеньев В и 30-90% для звеньев В, :где 1 означает радикал формулы 1 илий

У вЂ” С С - И (1)

1 . Я вЂ”. С вЂ” (0)Ä -СН (2)

Й> % ае в которых К означает водород или метил, 1 в том случае, когда и равняется О, Rg R u Ry.имеют одинаковые или ра=.Р ф,> ф личные значения и означают водород, метил, окси-, ацетокси-, амико-, моноалкила бб .амико-. или диалкиламиногруппу, иногда .прерываемую одним илн несколькими ато. мами азота и/нли замешенную одной или несколькими группами амино-, оксп-, меркапто-, карбокси-, тиоалкильной, сульфоновой

OO группой, остаток тиоалкил, алкильпая груп> (Б) (А ) 24H — c0GH8

СН OH н МН Хитоэан

;(33 спз) . 3 5 То же

:Хитозан (117 спз) 2 То же

Хитозан Цитраконовый, (3,5 спз) 4,5 ангидрид

Формула изобретения

Способ получения производных хитоэана, образованных из звеньев мономеров обших формул

H МИ-С()-И-СОСЯ причем количество этих трех звеньев цепи

50S212. .6 ! Достаточно сухой продукт можно пере:молоть, он имеет вид белого, слегка под,, крашенного порошка. Этим способом можно ,получить и другие соединения.

7 аа которого имеет остаток амина, нли же остаток олигопептида, например глутатиоиа, или продукта гидролиза протеина, причем, по крайней мере, один из радикалов

Д, Д или Д означает водород, радикалы

Д н р могут образовывать вместе ра» ямал метилен, если В равняется 1,то р, р и р

2 3 4 означают водород, ши их солей с основаниями или кислотмаи, отлич ающийся тем, что . кнтэзан, содержащий 75-95% звеньев 6 и

5-ЗОЪ звеньев А подве;.г пот в присутствии щелочного агента взаимодействпю с намащеаиым или ненасыщенным ангидридом обюей формулы 3 или 4

В -СС-H

С0 ион

«g/

1 де P имеет укаэанные значения;

la равняется О, если в формулах р Д

2 3 и 9 являются одинаковыми или различными, каждый из 9 представляет собой атом водорода или метилокси- или ацетоксиостаток, по крайней мере, один из этих радикалов представляет собой атом водорода, а радикалы и Р могут вместе обИ, раэовывать остаток метилена, если И, равняется l, то каждый из g, 2

p и ф представляет собой атом водорода, причем в случае использования ненасыщенного ангидрида получаемый продукт подвергают взаимодействию со вторичным или первичным амином, углеводородная цепь которого может иметь одну или несколько амино-, гндрокскл-, карбоксил-, сульфоновых или меркаптогрупп, а также может быть прерф) ванной одним или несколькими атомами азота с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Составитель И. Жестков

IP9naa Top .Î. (кузнецова Техред М. Левицкая Корректор Л. Лнджиевская Заказ 2600 Тираж 629 Подписное

ЦНККПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

l 13035 Москв Ж-35, Раушская наб„д.4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 10)