Способ получения 1-этил-имидазоловили их солей

 

rlf.r;F ° АМ т4ЩЩЯ

& (6 4 л,теки ЩЯЩ

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия (11) 509225 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 09.10.74 (21) 1962549/2066991/23-4 (23) Приоритет 27.08.73 (32) 28.08,72 (31) Р 2242454.0 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30,03.76. Бюллетень № 12 (45) Бата опубликования описания 11.12.77 (51) М. Кл. С07.Р 233/60

Гоаудоротоенный номнтот

Соввта Мнннотров СССР оо делам нэооротоннй и отнрьпнй (53) УДК 547,781,785 (088.8) ; Иностранцы

Вольфганг Крэмер, Карл Гейнц Бюхель, Вернер Мейзер и Манфред Племпель (ФР1 ) (2) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й. - ЭТИЛИМИДАЗОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 - этилимидазолов формулы

Са -1- -В

k-.Â.

hr,р

/я М йг-с-

Изобретение касается способа получения новых где Н вЂ” алкнл, алкеннл, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный нлн замещенный аралкил; ,111 - водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалке ныл, не замещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

У- кислород или сера;

Х - кетогруппа или функциональное проиэвод- 15 ное кетогруппы, или их солей.

Полученные соединения обладают ценными физиологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения N - алкютпроизводных имццазола формулы заключающийся в алкилнрованни нмидазола соогветствующим триарнлалкилгалогенидом.

По предлагаемому способу 1 - этилимидазолы получают взаимодействием соединения формулы

Зч1

Н,С-С-Г-я 1»

Х-я где 8, fP, Х и У имею указанные значения и

Нас означает хлор или бром, с имндазолом в присутствии связывающих кислоту средств.

Полученные предлагаемым способом соединения являются основаниями, которые можно иеревести известными приемамя в соль., В формуле л(под алкильными и алкенильными радикапами и, R подразумевают неразветвленные или разветвленные алкильные радикалы с

1-6, в частности 1-4, атомами углерода или неразветвленные или разветвленные алкенильные радикалы, предпочтительно с 2-6, в частности 2-4,атомами утлерода, например метил, этил-, н-и изонро. пил, я-, иэо- и грет-бутил, пентнл и гексил, винил, аллил, пропенил и гексенил.

Алкиннл, и является неразветвленным или разветвленным и содержит предпочтительно 2-6, в

509225

Исходные вещества соединения формулы iII обычными методами, например взаимодействием спиртов или тиолов формулы

Я YH tI

5 в которой R и У имеют указанные значения, с кетоном формулы частности 2-4, атома углерода, например этиннл, пропинил, бутинил и гексиннл, Радикалы R и R имеют значение циклоалкильного радикала с 3-7, в частности 3,5 или 6, атомами углерода или циклоалкильного радикаЯа, предпочтительно с 5-7, в частности 5 и 6, томами углерода, например циклопропнл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил или цикл огептеннл.

Если R и Вз означают неэамещенные или замещен ные арильный и аралкнльный радикалы, то они имеют

{каждый) предпочтительно 6 илн 10 атомов углерода в арильной части и 1-4 атома углерода в алкильной части, Кроме того R, Яз н R могут означать иеэамещенный или замещенный фенил нли бензил.

Арильные н аралкильные радикалы R и R

А могут содержать один или несколько, предпочтительно 1" 3 в частиости 1-2, одинаковь.х или различных заместителей.

В качестве заместителей может быть галоген, такой. как фтор, хлор и бром, галогеналкилтпредпочтительно с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части и 2-5 атомами галогена, в частности хлора илн фтора, например трифторметил, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, например метил, этнл н - и изопропил, алкокси- и алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, такая т как метокси °, зтокси-, мепштио, зтилтиогру па, алки сульфоннл с 1-4 атомами углерода в алкильиой части такая, как метнлсульфо- н этилсульфо-, нитро-, цнангруппа, незамещенный или замещенный оксиметилом фенил.

Функциональным производным кетогруппы Х нредпочтнтельно является KeTaabaaa группа

-C(OR)з-, ПРнчем R ВОДОРОД или алкил) пРеДпочтительно с 1-4 атомами углерода, в частности метил или зтнл, В качестве друтих функциональных производных кетогруппы Х можно назвать, напр »мер оксимы и гидраэоны.

В формуле Ill 1, Hag предпочтительно означает хлор и бром, в частности бром.

R предпочтительно означает незамещенный фенил, замещенный 1-3, s частности 1 или 2 атомами фтора, хлора ипи брома, метилькыми группами, фенилом и/или оксиметилфенилом; пз - трет - бутнл;

X - кетогруппы;

У - кислород.

В качестве примеров солей 1 - этилнмидазолов формулы I можно назвать соли с такими кисло. тами, как, например, гвлогеноводородиые кислоты, такие как хлористоводородная н бромистоводородная, фосфорная, азотная кислота, моно- и бифункцнональные карбоновые и оксикарбоновые кислоты, например уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная, 1,5 - иифталиндисульфо. кислота. !

И

Н С -С-Со-В !

10 Hal где R имеет указанные значения и На1 галоген, предпочтительно хлор и бром.

Активный, находящийся в а - положении атом водорода, затем обычным образом, например с помощью элементарного брома, в четырех хлористом водороде при 40-50 С заменяют галогеном и кетогруппу, в случае необходимосп, обьтчиым образом превращают в функциональное производное, Желаемый продукт известным образом

2О вьщеляют и, в случае необходимости, очищают.

Примеры соединений формулы III> применяемых по предлагаемому способу, представлены ниже.

2 - (4 - Хлорфенокси) - 2 - бром - 4,42s -диметилпентан- 3- он

2 ° (2,4 - Дихлорфенокси) - 2 - бром - 4,4-диметилпентан - 3 - он

2 - (4 - Бромфенокси) - 2 - бром - 4,4л- -диметилпентан - 3 - он

30 2 - (2 - Дифенокси) - 2 - бром - 4,4-диметилпентан - 3 - он

2 ° (4 - Фторфеиокси) - 2 - бром - 4,4-диметилпентан - 3 - он

2 - (2 - Хлорфенокси) - 2 - бром - 4,435 -диметилпентан- 3- он .

2 - (4 - Метилфенокси) - 2 - бром - 4,4-диметилпентан - 3 - он

2 - (3 - Хлорфенокси) - 2 - бром - 4,4-диметилпентан - 3 ° ои

4О 2 - (2,4,5- Трихлорфенокси) - 2- бром - 4,4-диметилпентан - 3- ои

2- (3,4- Диметилфенокси) - 2- бром - 4,4-циметилпентан - 3- он ч!

2 - (2,3 - Диметилфенокси) - 2 - бром - 4,44 -днметилпентан - 3- он

2 - (2,4 ° Диметилфенокси) - 2 - бром - 4,4 °

-диметилпентан - 3 - ои

Выделение соединений формуиы l осуществляют обычными известными методами.

sc В качестве растворителя можйо применять все инертные, предпо тительно полярные органические растворители. К ним принадлежат нитрилы, в частности низшие алкилнитрилы, как ацетонитрил, сульфок сиды, в частности низщие дналкилз5 сульфоксиды как диметилсульфоксид; формамиды, в частности, нюшие диалкилформамиды, такие как диметнлформамид; кетоны, в частности низшие диалкилкетоны, такие как ацетон; нераэветвленные и циклические простые эфиры, такие как

60 циэтиговый эфир и тетрггидрофуран, хлористые

5ОЮ5 углеводороды, такие как метилеихлорид и хлороформ, Для связывания кислоты можно применять все обычные связывающие кислоту средства. К ним принадлежат предпочтительно органические связывающие кислоту средства, такие как низшие третичные алкиламины или аралкиламины, например триэтиламин или диметилбензиламин. Предпочтительно применяют, однако, имидазол.

Температуру реакции можно варьировать в широких пределах. Реакцию проводят при температурах приблизительно от 20 до 150 С, предпочти. тельно при 60-120 С.

При проведении предлагаемого способа на

1 моль соединения формулы 111 предпочтительно применяют приблизительно 1- 5, в частности

1-1,5 моль имидазола и дополнительно 1-10, предпочтительно 1-2 моль, связывающего кислоту средства (например. имидазол) .

Соли соединений формулы T можно получать известными методами. Основания формулы 1 растворяют, например в органическом растворителе, например в диэтиловом эфире,и добавляют кислоту, например галогенводородную. Соль осаждается, и ее отфильтровывают или получают отгонкой растворителя в качестве остатка, Примерами предлагаемых соединений, обладающих ценными свойствами, являются следующие.

2- (4- Хлорфенокси} - 1- имидаэолил - (1)-4,4- диметилпентан - 3 - он

2 - (2,4,5 - Трихлорфенокси) - 1 - имидазолил-(1) - 4,4- диметилпентан - 3- он

2- (3 - Хлорфенокси) - 1 - имидазолил - (1)-4,4 - диметилпентан - 3 - он

2 - (3 - ° Хлор - 4 - метилфенокси) - 1-имидазолил - (1) - 4,4- диметилпентан - 3 - он

2 - (3 - Трифторметил - фенокси) - 1

-имидазолил - (1) - 4,4- диметилпентан - 3 - он

2 - Фенокси - 1 - имидазолил - (1) - 4,4-диметилпентан - 3 - он

2 - (2,3 - Диметилфенокси) - 1 - имидазолил(1) - 4,4- диметилпентан - 3- он, 2 - (2,3 - Диметилфенокси) - 1 - имидазолил(1) - бутан- 3- он

2 - (2,3 - Дихлорфенокси) - 1 - имидазолил-(1) - 3- фенил- нропан - 3- он

2- (3,4 - Дихлорфенокси) - 1 - имидазолил-(1) - 3- фенил- пропан- 3- ои

2- (4- Хлорбензилокси) - 1- нмидазолил- (1)- 4,4- диметилпентан - 3- он

2- (4- Метоксифенокси) - 1- имидазолил (1)"

- №,4- диметилпентан - 3- он

2- (4- Метилфеноксн) - 1 -- имндазолил - (1)

-4,4- диметнлпентан - 3 - он

2 - (3 - Нитрофенокси) - 1- имидаэолнл - (1).4,4- диметилнентан - 3- он

2- (2 - Хлорфенокси) - 1 - имидазолил - (1) r

° 4,4. диметилпентан - 3- он

2- (Фенокси) - 1- имидазолил- (1) -4- этил 4- метилпеитан- 3- он

2 - (3 - Метилфеиокси) - l - имидазолил - (l).4,4- диметилпентан- 3- он

2 - (2 - Хлор - 3 - метилфенокси) - 1

-имидазолил - (1) - 4,4- диметиллентан - 3- on

2 - (2,4 - Диметилфеиокси) - 1 - имидазолил ° (l) - 4,4- лиметилпентан ° 3 - он

2 - (3,4- Диметилфенокси) - l - имидазолил.(1) - 4,4- диметилпентан- 3 - он

2 - (3 - 11иаиофенокси) - 1 имидазолил - (l) - 4t0

- зтил- 4- метилпентан- 3- он

2 - (3 - Трифторметилфенокси) - 1 - имидазолил - (1) - 3 - фенилпропан- 3- он

2 - (3 - Трифторметилфенокси) - 1 - имилалил - (1) - 4- феиилбутан - 3- он

2- (2- Хлорбензилокси} - 1- имидазолил - (1). 4- фенилбутан - 3 - он

2 - (2- Хлорбензилокси) - l - имидаэолнл- (1)° 4,4- диметилпентаи - 3- он

2 - (4 - Метилбензилокси) - 1 - имидвзолилщ -(l) - 4,4- диметилпентан - 3 - он

2 - (3,4- Диметилфенокси) - 1 - имидазолил-(1) - 3- феиилпропан- 3- ои

2 - (4 - Метилтиофенокси) - 1 - имидазолтьч-(1) - 4,4- диметилнантан - 3 - он

25 2 . (2,4 - Дихлорфенокси) - 1 - имидаэолил-(1) - 4,4- диметилпентан - 3- он

2- (4- Бромфенокси) - 1. имидазолил- (1)"4,4- диметилпентан - 3 - он

2- (2- Дифенокси) - 1- имидазолил- (1) - 4,4 зо - диметилпентан- 3- он

2 ° (4- Фторфенокси} - 1- имидазолил - (1)-4,4- диметилпентан - 3 - он

2 - (2 - Хлор - 4 - метилфенокси) - 1с

-имидазолил - (1) - 4,4 - диметилнентан - 3 - он

2- (4- Е1итрофенокси) - 1- имидазолил- (1)4,4 - диметилпентан - 3 - он

2- (4- фенилфенокси) - 1- имидазолил ° (1)-4,4- диметилпентан.- 3- он

2- (2,4,5- Трибромфеноксн) - 1- имидаэолил40 -(1) - 4,4- диметилпентан - 3- on

2 - (3,4 - Диметоксифенокси) - 1- имндаэолил- (1) - 4,4 ° диметилпентан - 3 - он

2 - (2 - Фенилфенокси} - 1 - имидазолил - (1)-4,4- диметилпенган- 3- он

45 2 - (2 - Фтор - 4 - метилфенокси) - 1ямидазолил - (1) - 4,4- диметилпентан - 3 - он

Пример 1. 16,0г (0,05 моль) 2 - (4-хлорфенокси) - 2 - бром - 4,4- диметилпентан- 3-она в 120мл ацетонитрила с 12г (0,207 моль) имидазола в течение 12 час нагревают с обратным холодильником до кипения, Затем растворитель отгоняют в вакууме почти досуха и добавляют 50 мл простого эфира и 50 мл насьпценного эфирного расгвора хлористого водорода. Образовавшееся масло у декантируют,кипятят 3 раза, каждый раз с 50 мл простого эфира, н эфирную фазу декантируют.

Оставшееся масло погло|цают метиленхлоридом в количестве 120 мл, после чего добавляют 50 мл воды, 20 г твердого бикарбоната нат509225

0 Гндрохлорид

127, О Гндрохлоряд

118

О Гядрохпорид

148-150

СО

С(СНэ) СО

C(CH3) э

С(СНэ) э СО

102- !06

Cl

С(СН,), . CO О щ ор

146- И8

С1.

82-90

Cl C(CH ) СО О Гндрохлорид

О 180-!83 у 1 С(СН ), СО О Гидрохлорид

3 135

/ С(СНэ) э СО

CHg

AC ъ

С(снэ) э Со 0 Гидрохлоряд

144-146

С(СНэ) э СО О

C(CH,) g СО Î 105- 107

C(CH,), C0 О

О Гндрохлорид

147-150

111-112 с(сн ) со

О Гидро хлорнд

143-147

? рил, органическую фазу отделяют я водную фазу зкстрагяруют 2раза, каждый раз 50мл метилен. хлоряда Объединенные органические фазы 2 раза промывают, каждый раз 50мл воды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют s вакууме. Полученное масло растирают с лигроином/петролейным зфяром, при зтом оно кристаллизуется, После пере. кристаллизации из лигронна/ петролейного зфнра получают 2,6 г 2 - (4 «хлорфенокси) - 1 - имидазо. лил - (1) - 4,4 - диметилпентан - 3 - ояа (17% от т о1юти юского); т.пл. 68-73 С. э1ьар Ояктр ИМР: б СН 5,18 (трнплет);

h СН, 4,40 (дублет).

Пример 2. Исходный продукт 2 ° (4«хлорфеноксн) - 2 - бром - 4,4. диметилпентан - 3-она получают бромнрованием 2 ° (4- хлорфенокси)- 4,4 - диметнлпентан - 3 ° она с злементарным бромом в четыре ххлори етом углероде прн

40 50 С; т.пл, 95 С.

Указанным способом получают 21,8 r (91% от теоретического) 1 ° хлор - 2 ° фенокси - 4,4 ° диметнлпентан - 3 - она как масло; и.!! 1,5081, ЯР

Остальные исходные вещества можно получать аналогичным способом.

Соединении общей формулы f, полученные по примеру 1, представлены в таблице.

309225

:1родолжеине таблицы

Т. пл., С

СО О

164-165 И3

/ С(СНз) s 3

СИ3 си

0 Гидрохлорид

157

СО

С(СНз) з

Йа- С -Ч-В

Х-В

Составитель Г Жукова

Техред Н. Андрейчуя

Редактор Т. Никольская

Корректор А. Кравченко

Тирак 576 Подписное

ЦИИИПИ Государственногокоынтета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Эакаэ 1128/540

Филиал IИИ I "Патент, г„ужгород, ул. Проектная 4

-" Поглощение груплы СНзОН неизвестно

Формула изобретения

Способ получения 1 - зтилимидазолов общей формулы где 8 . ° алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, пиклоалкенил, незамещенный или замешенный арил, назамещенный или замещенный аралкил; я з - водород, алкнл, алкенил, цнклоалкил, циклоалкенил, не замещенный или замещенный арил, незамещ енный или замещенный аралкил;

У - кислород или сера;

Х - кетогруппа или функциональное произ водное кетогруцпы, или их солей, о тли ча ю щи йс я тем, что соединение общей формулы

Иа1

НЗС-С-.w-a

Х-я

25 т в которой Н, и Х и У имеют указанные значения и НаВозначает хлор или бром, подвергают взаимодействию с имидазолом в присутствии свя-, зывающих кислоту веществ с последующим выдеХ пением целевого продукта в свободном виде илн в виде соли известными приемами.