Способ получения производных тиенодиазепина
Q Ï ое
H си Е
Союз Советских
Социалистических
Республик
П,1 g>! !IQQQ
К AATEHT J (61) Доло.тнительный к патенту (22) Заявлено 15.11.71 (21) 1714654/1953575/23-4 (23) Приоритет 31.07.73 (32) 02.03.71 (51) М. Кл.
С 07 D 243/06
Государственный квинтет
Совета ИнннстРов СССР
on делам нзо5ретеннй и открмтнй (31) 114494/71 (33) Япония (43) Опубликовано 15.04.76 Бюллетень 3414 (53) УДК
547.892.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 121"„.77
Иностранцы
Тосиюки Хирохаси, Хнроми Сато, Смгехо Инаба и Хисао Ямамото (Япония) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Сумитомо Ке мнкал Компани, Лимитед" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОДИАЗЕПИНА
Н
0 ф
20
Изобретение относится к способу получения новых производных тиенодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный на известной реакции N - -глкнлнрования, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойства. ми, чем известные соединения подобного действия.
Описывают способ получения производных тиеноднгзепина общей формулы г0
% С где R4 — низший алкил, циклоалкилметилрадикал, — (С14) и - N q (где п — целое число от .Ъ<д Яв
1 до 4 н Нд н R — водород нли низший алкил), -Си С-14 с (где Рс н В, каждый — водород нли
1 - -lCO( низший глкнлргдикгл, илн — (СН1) и — Π— Не (где и — целое число от 1 до 4 и В- — водород нлн низший алкилраднкгл; R — водород илн атом гглогснг; Х вЂ” атом галогена, ннтрогруппг, низший алкил, цнгногруппа, или низший алкоксираднкал, нли нх солей.
Примерами низших алкилов в приведенной выше формуле является C> — С4 - алкил, например метил, этнл, пропил, нзопропнл, бутнл, изобутпл н грег - бутил. Примерами циклоглкилргдикалг являются циклопропил, циклобутил, цнклопентил и циклогекснлраднкалы, примерами низшего глк оксила — метоксн-, этокси- н пропоксиргднкглы:
1р термин атом галогена включает: атом хлора, брома. йо,ча н фтора.
Предлагаемый способ заключается в том, что соответствующее производное 1,4 - тиенодназепина общей формулы
15 где R... Яэ н Х имеют ранее указгнные значения. подвергают взаимодействию с г.".кнлнрующнм аген513 002
1 - метоксиметил - 5 - (о - фторфенил) - 7«хлор - 1,3 - днгнцро - 2H - иен - (2,3-е).- 1,4«дназепнн - 2 - сн.
Полученные тиенодназепины, имеющие форму5 лу (f), можно превращать в их соли гри воздействии неорганических илн органических кислот, например соляной, бролснстоводородиой, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеинсвой, фумаровой, винной, янтарной, лимонной, камфорсульфскислоты, этансульфокислоты, аскорбиновой, молочной и других кислот.
Пример l. К раствору 500 мг 5 - (о° iÜTopôåíèë)- 1,3 - дигидро - 2H - тиен - (2 3-е)-1,4 - диазепнн - 2 - она в 5 мл диметилформамида добавляют порциями при перемешивании 81 мг
63 Я-ной по весу дисперсии гндрида натрия в минеральном масле. После перемешнвания в течение
30 мин полученную смесь охлаждают до 10 С и добавляют к ней по каплям раствор 309 мг йодисзе того метила в l мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем выливают в 100 мл ледяной воды и зкстрагируют тслуолом. Толуольный слой промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном э5 давлении. Получают маслянистый остаток, который вьп.ристаллнзовывагтся из зфира,.и получают 1
-метил - 5 - {о- фторфснил) - 1,3 - дигидро - 2Н-тиен - {2, 3-е) - 1,4 - дназелнц - 2 - ок в виде призм свстло - желтого цвета с т.пл. 115,6- 16 C. зо После церекрн таллизацин из эталона получают, бесцветные призмы с т.пл. 115,5-117 С.
Найдено,Я: С 61,37; Н 4,12; N !0,20; $11,67.
Cr4ffr qN>5FO.
Вы-мслсно,jr: С 61,29; Н 4,04; N 10,2!; 5
35 11,69.
Пример 2. K раствору 500мл 5 - (о-хлорфенил) ° 1,3 - дигидро - 2Н - гиен - (2, 3-е)1,4 - дназепин - 2 - она в 5л диметилформамида добавляют порциями при перемешивании 76 мг
<0 63;<- .сой по весу дисперсии гидрида натрия в минеральнол1 масле и смесь нагревают при 60 С в течение 30 мин. !!осле охлаждения смеси до 10 С к ней добавляют rro каплям раствор 284 мл йодистого метила в 1 л1л диметклфсрмамнда. Реакционную
eS смесь перел1ешивают прн комнатной температуре, а затем выпивают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют толуслом.
Отделенный тол>ольный слой промывают воiGH, высушивают и выпаривают при пониженном
so давлении. Полученный маслянистый остаток крнстзллиэуют иэ эфира и получают l - метил-5- (о- хлорфскнл) -1,8 - дигидро - 2Н - ткем - (2, 3-е)- i.4 - пиазепин - 2 - он - в виде порошка светложелтого цвета.
55 После лсрекристаллиэации иэ эфира получают бесцветные призмы с т.пл. 109,5-111,0 С. том в присутствии основания. Целевой про1г кт вьщеляют иэвестнылвэ приемами.
HpnMåðàMè алкилирующих агентов является галоидалкил, имеющий формулу Rq — У, где Q и У имеют рацее указанные значения, алкплсульфат, такон как диметилсульфат, и алкнлсульфонат, напри мер метил - n - -толуолсульфснат.
К пригодным основаниям относятся гидразид, амид, игл алкоксид щелочного металла.
Реакцию ведут предпочтительно в инертном растворителе, которым может быть третичный амид, например N. N - диметил - формамнд, N, Мдиметцлзцетамнд и N - метил - 2 - пирролндинок; эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматический углевород, наприл ер бензол или толуол; диметилсульфсксид; или их смеси.
Температура реакции лежит в пределах or 0 С до температуры кипения применяемого растворителя.
Описанным способом получены следующие 4тиенодиазепины:
l - метил - 5 - (о ° фторфенил) - 7 - хлор - 3дигидро - 2Н - гиен - (2, 3-е) - 1,4 - диазепин - 2 - он с т.пл. 101,5 - 103 С;
1 - метил - 5 - (о - хлорфенил) - 7- хлор - 1,3.дигидро - 2Н - тиен - (2,3-е) - 1,4- дназепин - 2 - он с т.пл.82,5-84 С;
l - мстил - 5 - (о - фторфенил) - 7 - бром - 1,3 ° .дигилро - 2ff - тпен - (2, 3-е) - 1,4 - лиазспин - 2 °
-он;
1 - циклопропилсцметил - 5 - (о - фторфенил - 7
- хлор - 1,3 - дигидро - 2Н- тиен- (2,3-е) - 1,4-диаэепин - 2 - он;
1 - метин - 5 - (о - метилфеиин) - 7 - хлор - 1,3-дигндрс - 2Н - гиен - (2, 3-е) ° 1,4 - диазсцин - 2-он;
1 - метин- 5 - (о- ннтрофенил) - 7 - хлор- 1,3-дигцдро - 2Н - тиен - (2, 3-=) - 1,4 - дпаэепин - 2-он;
l - метил - 5 - (о - метоксифенил) - 7 - хлор- 1,3 - дигидро - 2Н - тиен - (2, 3-е) - 1,4 - диазепин2- ок;
1 - метил - 5 - (о - цнанфенил) - 7 - хлор - 1,3-цигидро - 2H - гиен - (2, 3-е) - 1,4 - диазепнн - 2-оц;
1 - днэтиламиноэтил - 5 - (о - фторфенил) . 7-хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - гиен - (2, З.е) - 1,4 ° .диаэелнн - 2 - он;
1 - (й - карбал оилметил) - 4 - (о - фторфеннл).
- 7 - хлор - 1,3- днгидро- 2Н- тиен- (2,3-е) - 1,4-диазспин - 2- он;
i - оксифепил - 5 - (с - фторфенил) - 7 - хлор-1.3 - дигидро - 2Н - тиен - (2, 3-е) - 1,4- диазепип- он: ! - мегокснэтил - 5- (о - фторфенпл) - 7- хлср- l,3 - дпгпдро - 2Н - тнен - (2, 3-е) - диазспин - 2- orr:
Вычислено,,i: С 57,83; Н 3,81, Л! 9,64; CI 12,19;
5 11,03.
С, 1! чтС!5О.
Д3 Д Я{ 2
Способ получения производных тиенодиазепина обшей формулы I
4 0 ! ф
15 где Вз, R3 и Х имеют ранее указанные значения, под.вергают реакции с алкилируюшим агентом в присутствии основания, с последуюшим выделением целевого продукта обычным способом.
2, Способпоп.1, отличающийся тем,чтов
20 качестве алкилируюшего агента применяют галоидалкил, имеющий формулу R4 — ) (где R4 имеет указанные выше значения, и У вЂ” атом галогенф алкилсульфат, алкилсульфонат.
3.Способпоп.1,отлича юшин ся тем,чтов
25 качестве основания применяют гидразид, амид или алкоголят щелочного металла.
Составитель Г. Коннова
Техред Л. Богдан
Корректор О Ямалова селектор Л. Новожилова
Тираж 557 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретения и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 1130/547
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Пр оектнаа, 4
1Ьйдпно,%: С 57,68; Н 3,66; К 9,46; С1 12,00;
S 0,84.
Формула изобретения где R4 — низший алкил циклоалкилметилрадикал, — (СНз) К, " (где и — целое число от 1 до 4и s
Й и Ч каждый представляет собой водород или
4 %>. о низший алкилрадикал), — СН < - > г. 1з (где М и к каждый — водород или низший алкнлс т1 радикал), или — (СНз) и — О- % < (где п целое число от 1 до 4, и Ч а — водород или низший алкил);
Ч 2 — водород или низший алкилрадикал;
R3 — водород или атом галогена;
Х вЂ” атом галогена, ннтрогруппа, низшии алкил, цианогруппа или нкзший алкоксирадикал, нлн их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соответствующее производное 1,4- тиенодиазепина общей формулы Q
Я М С
