Способ получения производных 3-оксииминометилцефалоспорина или их солей

 

1>1 52 5429

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено22.12.72 (21) 1864316/23-4 (51) М. Кл.

С 07 Э 501/04

С 07 3 501/60

А 61 К 31/545 (23) Приоритет (32) 2 3. 12.7 1

Государственный номитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 211784 (33) США (43) Опубликовано15.08.76.Бюллетень ¹ 3 (53) УДК 547.869 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 11.02.7

Иностранец

Джон Алан Веббер (США) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма ! ("Эли Липли энд Компани (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИИМИНОМЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

И зобретение относится к способу получения новых производных 3-оксииминометилцефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, Известна реакция получения оснований

Шиффа путем конденсации альдегидов с аминами.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 3-оксииминометилцефалоспорина общей формулы 10

10), I

3NH >;н р си

М . -. С-СН=Х-OY

1 15

СООН, где R - водород; алканоил с 1»8 атомами углерода; хлор- или бромалканоил с 2-8 углеродными атомами; группа

Д

Ar — C — С(О)— где 4 - водород или метил, Al - 2-тиенил, фенил, незамещенный или замешенный окси- или алкилокси с 1-3 углеродными атомами, причем минимум один из заместителей находится в мета- или пара-положении фенильного кольца; Ат -Х-СН—

-С(О)-, где Х вЂ” кислород или сера, Ат имеет приведенные значения; Ат-СH(B)-С(О)-, где А1 имеет приведенные значения;  — аминогруппа или аминогруппа, защищенная бензилэксикарбэнилэм, алкэксикарбэнилэм, в котором алкил содержит 1-4 углеродных атома, цик лопентилэксикарбонилом, циклогексилоксикарбэнилэм, бензгидрилэксикарбэнилэм, 2,2, 2-трихлэрэтэксикарбэнилэм, — СООН,-СООН, защищенной этерификацией алканолэм с 1 — 6 углеродными атомами; сиднэн-Залканэил с 1-3 углерэдными атомами или группа

N CH

1 к(сн,)с(о)—

x=4 где >т — целое число от 0 до 2, Я„ - трет -алкил с 4-6 углеродными атомами, бензил, метоксибензил, нитробензил, 2,2,2-трихлорэтил или водород;

Y - водород, алкил с 1-6 углеродными ат >мами;

525429 и — равно О или 1, или их солей, заключающийся в том, -то 3-формипцефалоспорин общей формулы П (М л

С, 5

Х С-CHO

СОИ где R, R „и н имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или О -замешенным- М -незамешенным гидроксиламином общей формулы Н Й-О-У, где У имеет укаэанные значения, или их солями, причем в случае, если аминогруппа в соединении общей формулы )I во время реакции зашишена защитным радикалом, то последний отшепляют, в случае, когда Ч в формуле 11 является зашитной группой, последнюю деэтерифицируют и в случае, если получают соединение обшей формулы I, содержашее свободную аминогруппу, последнюю при желании ацилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами или в случае,д когда т в формуле 1 равно О, а в формуле И равно единице, восстанавливают извест» ным методом.

Исходные эфиры 3-формилцефалоспорин-сульфида или -сульфоксида можно получить Зц с хорошими выходами взаимодействием окислителя с 3-оксиметил-7-(М -защищенным амино)-3-цефемкарбоксилатом-4- или его сульфоксидом в среде почти безводного органического растворителя, не участвуюшего в заданной реакции, при температуре от точо ки застывания смеси до 50 С, пока не образуется 3-формил-7-(N -защищенный амино)-3-цефемкарбоксилат-4- или его сульфоксид.

Предпочтительная группа производных эфира 3-оксииминометилцефалоспорина включает соединения, у которых и равно О, R означает водород, 2 означает трет.-алкил с

4-6 углеродными атомами, бензгидрил или нитробензил, У означает алкил с 1-6 углеродными атомами, а также соли этих соединений с кислотой, имеюшей рКа ниже 4, например алкансульфокислотой, алкил которой содержит 1-12 углеродных атомов, бензол50 сульфокислотой, С -С, »алкилбензосульфокислотой, соляной, серной кислотой.

К другой предпочтительной группе производных 3-оксииминометилцефалоспорановой кислоты относятся соединения, у которых равен О, R и Ч„ представляют водород, j вь бирается из группы, включаюшей водород, алкил с 1-6 углеродными атомами.

Еше к одной предпочтительной группе ря- щ) да 3-оксииминометил-7-ациламиндоцефалоспорановой кислоты и ее солей относятся те, у которых ъ равно О, R выбирается из группы, включающей 2-тиенилацетил, сиднонацетил, радикал формулы А1-СН(В)-С(0)-, в которой Аг представляет 2- или 3-тиенил или фенил, а В представляет -ОН, -СООН, или R представлчет группу

Ц

NC !

W CH=С(0)1

М N

Эфир 3-оксииминометилцефалоспоринсульфоксида, полученный предлагаемым способом, можно восстановить, удалить 7-ацильную группу и получить новые производные эфира

3-оксииминометил-7-амина-3-цефем 4-карбоновой-4 кислоты, можно дополнительно снять эфирную группу и получить 7-аминокислоту.

Гидроксиламин и его производные в большинстве случаев употребляются в виде кислой соли аминогруппы. Иэ известных кислых солей для этой цели используются гидрохлорид, п-тозилат (и толуолсульфонат), сульфат, сульфит, нитрат, фосфат, формиат, ацетат и т. и.

Реагенты смешивают в низкокипяшым (нио же 100 С) протонном растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, иэопропанол, н -пропанол, или в сочетании с апротонным органическим разбавителем, например с таким как этилацетат, пропилацетат, или алканнитрилом, таким как ацетонитрил, пропионитрил, с нитроалканолом, как нитрометан, нитроэтан, или с апротонным растворителем, как бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, гептан, гексан, циклогексан.

Кроме того, обычно добавляют основание с целью нейтрализации кислотности, образованной солью гидроксиламина. Третичный амин, например пиридин, триалкиламин (причем алкил содержит 1-4 атома углерода) могут служить в качестве катализатора реакции. Для более успешного протекания реакции целесообразно поддерживать рН реакционной смеси в интервале 4,5-7,5. Для поддержания рН на заданном уровне целесообразна добавка уксусной кислоты, ацетата натрия и небольших количеств водных буфе ных растворов фосфатов и боратов.

При получении целевых соединений гидрськсиламин или его О- замешенное производное вводят в реакцию с эфиром 3-формилцефалоспоринсульфида или сульфоксида, предпочтительно растворенным,(по крайней мере, частично),в среде безводного органического рас525429 творителя при температуре от точки застывания смеси до точки ее кипения (обычно не о выше 150 С) до образования эфира 3-оксииминометилцефалоспоринсульфида или сульфоксида. Смесь выдерживают несколько дней предпочтительно при перемешивании для обеспечения контакта между реагентами и сокращения продолжительности реакции. По завершении реакции эфир 3-оксииминометилцефалоспоринсульфида или сульфоксида можно выделить из реакционной смеси и подвергнуть очистке известными способами.

Обычно бывает достаточно молярного эквивалента гидроксиламина в пересчете на молярное содержание исходного эфира З-формил-, цефалоспоринсульфида или сульфоксида, но на практике берут избыток гидроксиламина для завершения реакции более дорогостоящего 3-формилцефалоспорина.

Восстановление эфира 3-оксииминометилцефалоспоринсульфоксида можно проводить одним из приведенных реагентов:

1. Водород в присутствии катализатора гидрирования;

2. Катионы олова, железа, меди или марганца (низшей валентности);

3. Анионы дитионита, йода или ферроцианида;

4.Соединения трехвалентного фосфора с мол. весом ниже 500;

5. Производные галосилана формулы

R3

Н-) i — Х

В в которой " означает хлор, бром или йод, щ а каждый из символов Х и Х означает водород, хлор, бром, йод или алкильный радикал, содержащий 1»»8 углеродных атомов.

Пример 1. Трет-бутиловый эфир

1-оксид-3-метоксииминометил-7-фенокси- 40 ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты.

К раствору 165 мг (около 0,4 ммоля) трет-бутилового эфира 1-оксид-3-формил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 3 .мл этанола приливают 5 ка- 45 пель пиридина и затем 34 мл гидрохлорида метоксиамина. Появляется белый осадок, который фильтруют и получают 100 мл трет-бутилового эфира 1-оксид-3-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоно- Ы вой-4 кислоты, т. пл. 201-204 С. ИК-, УФ- и ЯМР-спектры подтверждают структуру. После перекристаллизации из этанола т. пл. 207-210 С.

Анализ: 55

Вычислено, %: С 54,41; Н 5,43; N 9,06.

Найдено, %: С 54,37; Н 5,7; Я 8,84.

Пример 2. Трет-бутиловый эфирЗ-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой кислоты. Ю

В охлажденный раствор 667 мг продукта, полученного по примеру 1, в 25 мл смеси (4:1) ацетонитрила и диметилформамида вносят 1 05 г порошкообразного хлористого олова (2) и 1,5 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час на холоду (4- С), затем 3,5 час при комнатной температуре.

Смесь затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают этилацетатом и смесь 4 раза промывают холодным 5 /-ным водным раствсром соляной кислоты, дважды водным раствором бикарбоната натрия, один раз водным раствором, хлористого натрия, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают до получения 690 мл соломенно-желтого масла. При перекристаллизации масла из этилового эфира получают о кристаллы продукта с т. пл. 149-152 С.

Структура подтверждается ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами.

Вычислено, %. С 56 37; Н 5 63; М 9

Найдено, %: С 56,33; Н 5,66; hl 9,5 i.

Пример 3. Тречбутиловый эфир 7-амино-3-метилсииминометил 3-цефемкарбоновой-4 кислоты.

В раствор 224 мг (0,05 ммоля) трет-бутилового эфира 3-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 25 мл сухого бензола вносят 56 мг пиридина и 146 мг пятихлористого фосфора.

Смесь нагревают в атмосфере азота 2 ч при о

58 С, упаривают досуха, остаток обрабатывают холодным метанолом и раствор оставляют на 2,5 ч при комнатной температуре. Метанольный раствор упаривают досуха и остаток растворяют в 12 мл тетрагидрофурана в смеси с 12 мл водного буферного раствора рН 4,5. После выдержки в течение 10 мин раствор частично упаривают, затем приливают этилацетат, рН смеси доводят бикарбснатом натрия до 7,3. Отделяют органический слой, промывают водным раствором хлористого натра, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают до небольшого объема, из которого выкристаллизовывается амин, трет-бутиловый эфир 7-амино-3-метоксииминометил 3-цефемкарбоновой-4 кислоты,T. пл, 177-179 С. Структура подтверждается данными ЯМР-спектра: g 8,32 синглет (1H), Р3,91 синглет (3H), что указывает на 0-метилальдоксим.

Вычислено; %: С 49,83; Н 6,11; М 13,41;

Найдено, %: С 49,85; Н 6,02; М13,26.

Пример 4. Трет- бутиловый эфир 31

-метоксииминометил-7-(2-тиенил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. о

В охлажденную до 4 С смесь 156 мг трет-бутилового эфира 7-амино-3-метоксииминометил-3-цефемкарбоновой -4 кислоты (0,5 ммоля) и 84 мг бикарбоната натрия

525429 (1 ммоль) и 10 мл сухого тетрагидрофурана приливают 12 капель (около 1,5 ммоля) свежеперегнанного 2-тиенилацетилхлорида.

После перемешивания смеси в течение 30 мин на холоду (4 С) и затем 45 мин при 5 комнатной температуре смесь вновь охлаж— дают, приливают небольшое количество воды и продолжают перемешивать еще 15 мин.

Приливают этилацетат и экстрагируют дважды насыщенным водным раствором хлористо-щ го натрия, дважды холодной (4 С) Wной водной соляной кислотой, трижды раствором бикарбоната натрия, раствором, хлористого натрия, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают до» l5 суха, получают 218 мг твердого вещества кремового цвета. После перекристаллизации из четыреххлористого углерода получают

115 мг соединения, т. пл. 170-173 С, о

Вычислено, %: С 52,15; Н 5,20; Ч 9,60.20

Найдено, %: С 52,12; Н 5,18; N9,45.

Пример 5. Трет-бутиловый эфир

3-метоксииминометил»7-(2 -окси-2 -фенилQU6TBMHgo) — 3-цефемкарбоновой-4 кислоты, Описанным в примере 4 способом трет- 25

-бутиловый эфир 7-амино-3-метоксииминометил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты обрабатывают 2-формилокси-2-фенилацетилхлоридом и получают ацилированный циклический эфир цефема. Деэтерификацию осуществляют в 98-.ЗО

100%-ной муравьиной кислоте в течение 1 ч, после упаривания остаток оставляют на 2,5 ч в растворе бикарбоната натрия, соединение получают после подкисления и зкстракции этилацетатом.

Пример 6. Трет-бутиловый эфир

Ф p 1

3-метоксииминометил-7-(2-карбокси-2-фенилацетамидо)-3-цефемкарбоновой -4 кислоты.

Описанным в примере 4 способом трет-бутилэвый эфир 7.-амино-3-метоксииминс

-3-цефемкарбоновой-4 кислоты обрабатывают 2-трет-бутоксикарбонил-2-фенилацетилхлоридом и получают эфир циклического ацилированного цефема. Обработкой в течение

1 ч 98-100% ной муравьиной кислотой получают соединение.

Пример 7. 3-Метоксииминометилд

-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновая-4 5О кислота.

Раствор 100 мг трет-бутилового эфира

3-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты и 15 мл 98100 /о-ной муравьиной кислоты выдерживают

2 ч при комнатной температуре. После упарки раствора досуха остаток обрабатывают этиловым эфиром и декантируют с 2 мг нерастворившегося вещества. После выдержки в холодильнике упаренного до небольшого gp эбъема раствора выпадают кристаллы сэединения, т. пл. 102-112 С. Структура подтверждается ИК-, Уч- и ЯМР-спектрами.

Вычислено, %: С 52,17; Н 4,38;К10,74.

Найдено, %: С 52,12; Н 4,49; N 10,60.

Пример 8. Трет-бутиловый эфир

1-оксид-3-оксиимино-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты.

В раствор 2 г (4,62 ммоля) трет-бутилового эфира 1-оксид-3-формил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в

60 мл этанола вносят 549 мг (1,5 экв) пиридина и затем 347 мг (1 экв) гидрохлорида гидроксиламина. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, растворяют в этилацетате, проо мывают холодной (4 С) 5 / -ной водной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают. Трет-бутиловый эфир 1-оксид-3-оксиимино-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты дает одно пятно на тонкослойной хроматограмме в отличие от исходного вещества, но получается в виде геля, слабо растворимого в большинстве органических растворителей. B таком виде он используется в других экспериментах.

Пример 9. Трет-бутиловый эфир

3-оксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 : кислоты.

В охлажденный раствор 713 мг трет-бутилового эфира 1-оксид-3-оксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 20 мл ацетонитрила вносят 700мг йодистого калия и 0,7 мл ацетилхлорида.

Почти сразу окраска становится красно-бурэй. Реакционную смесь перемешивают 50 мин о на хэлэду (4 С), затем упаривают дэсуха.

Остаток обрабатывают этилацетатэм и раствэр прэмывают дважды водным раствором хлэристого натрия, содержащим некэтэрэе количество тиэсульфата натрия, затем эдин раз водным раствэрэм бикарбэната натрия, водным раствором хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают 780 мг неочищенного сульфоксима, дающего одно пятно на тонкослойной хроматограмме. Вещество хроматографируют на силикагеле, содержащем 15% воды, очищенное вещество перекристаллизовывают из четыреххлористого углевода, получают соединение, т. пл. 169172 С.

Вычислено, %: С 55,42; Н 5,35; N9,70.

Найдено, %: С 55,24; Н 5,24; Я9,68.

Часть сульфоксима обрабатывают муравьиной кислотой для удаления эФирной группы.

525429

Пример 10. 3-Метоксииминометил»7-(1 Н»тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновая-4 кислота. о

Охлажденный (0-5 С) раствор 153 мг (0,3 ммоля) бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7-(1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 10 мл ацетона окисляют 15 каплями реактива Джонса, образуется 125 мг неочищенного бензгидрилового эфира 3-формил-7-(1 Н-тетразол-1- 10

-ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты, Неочищенный продукт растворяют в 10Мп смеси (1:1 по объему) метанола и метилено хлорида и охлаждают до 0-5 С. Затем приливают раствор 22 мг гидрохлорида метокси-!5 амина в метаноле, затем 22 мг пиридина в метаноле. После медленного нагревания образующейся смеси в течение 45 мин и затем перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают 20 досуха, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают холодной 5 /ной соляной кис-. лотой (водный раствор), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором поваренной соли, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают, получают 116 мг неочищенного бензгидрилового эфира 3-метоксииминометил-7— (1 Н-тетра зол-1-ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. его очищают путем тон- 50 кослойной хроматографии - элюируют смесью (1 3 по объему) бензола и этилацетата, почучают 80 мг очищенного бензгидрилового эфира 3-метоксииминометил-7-(1Н-тетразол-1-ил)ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кисло-+ ты. Структура эфира подтверждена его ЯМР-спектром.

Этот эфир можно деэтерифицировать растворением в 8 мл 98-1001-ной муравьиной кислоты и выдерживанием смеси 40 мин при комнатной температуре. После отгонки растворителя и очистки этилацетатом остаток растирают с горячим этиловым эфиром и

1олучают 25 мг аморфного вещества

3-метоксииминометил-7-(1 Н-тетразол-145

-ил)«ацетамидо-3-цефемкарбоновой кислоты.

Пример ll. 3-Метоксииыинометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновая-4 кислота.

С лажденный (0-5 С) раствор 52 мг (0,1 ммоля) бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 10 мл ацетона окисляют 5 каплями реактива Джонса с образова- 55 нием бензгидрилового эфира 3-формил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Образовавшиеся 37 мг неочищенного продукта растворяют в 5 мл смеси (1:1 по объему) метанола и метилен;хлорида. По- 60

10 о сле охлаждения до 0-5 С приливают около

7 мг пиридина и 7 мг гидрохлорида метоксиамина. После перемешивания в течение

1 ч при медленном нагревании реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, холодной 5Ъ-ной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, уйаривают и получают 38 мг бензгидрилового эфира 3 — метоксииминометил-7-сиднона цетамидо-3-цефе мкарбоновой-4 кислоты в виде масла.

Маслянистый продукт очищают тонкослой» ной хроматографией (элюируют смесью бензола и этилацетата в соотношении 1:3 по объему) и получают 47 мг бензгидрилового эфира 3-метоксииминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4- кислоты.

Эфир деэтерифицируют растворением в

5 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты и выдерживанием смеси в течение 4.5 мин при комнатной температуре. Муравьиную кислоту отгоняют под вакуумом, остаток очищают один раз этилацетатом, затем растирают с горячим этилацетатом и получают 17 мг аморфной 3-метоксииминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты.

Пример 12. 3 Феноксииминометил-7- (2 -(2"-тиенил ) -ацетамидэ) — 3 -цефемкарбоновая-4 кислота. г 1

Бензгидриловый эфир 7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо-3-цефемкрабоновой-4 кислоты о получают окислением охлажденного до 0-5 С раствора 520 мг (1 ммоля) бензгидрилово1 го эфира 3-оксиметил-7-2-(2-тиенил)-ацетамидо- 3-цефемкарбоновой-4 кислоты в смеси с 14 мл ацетона и 1 мл N,N -диметилформамида с 30 каплями реактива Джонса в течение 1,5 мин. При очистке реакционной смеси получают 580 мг продукта. Половину (около 0,5 ммоля) последнего растворяют в смеси 8 мл метанола и 2 мл метилено .хлорида и охлаждают до 0-5 С. Приливают раствор 72 мг (0,5 ммоля) гидрохлорида феноксиамина и затем 40 мг (0,5 ммоля) пиридина (оба в метаноле). Смесь оставляют медленно нагреваться, выпадает осадок.

Спустя 2,75 ч реакционную смесь охлаждают, отсасывают, получают 186 мг светочувствительных кремового цвета кристаллов о с т. пл. 161-164 С, идентифицированных как бензгидриловый эфир 3 феноксииминоу / УУ метил-7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо- 3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Структура подтверждена ИК- и УФ-спектрами.

К раствору 122 мг (0,2 ммоля) полученного эфира в 8 мл метиленхлорида при525429

11 ливают 4 мл 98-100 /-ной муравьиной кислоты. После перемешивания смеси в течение 2,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают досуха, очищают от остатков муравьиной кислоты добавлением этилацетата и его упаркой, остаток растирают с этиловым эфиром и получают

1 9

55 мг 3-феноксииминометил-7- 2-(2-тиенил) -ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Структура подтверждена ИК- и УФ-спектрами.

П р и ь е р 13, Мононатриевая соль

7-ацетамидо-3-карбоксиметоксииминометил3»цефемкарбоновой-4 кислоты.

1 ммоль бензгидрилового эфира 7-ацет- д амидо-3-формил-3«цефемкарбоновойь4 кислоты растворяют в 15 мл смеси этанола, метанола и метиленхлорида (l:1;1) и охлао ждают до 0-5 С. Затем вносят 1 экв полугидрохлорида аминоксиуксусной кислоты и 20

1 экв пиридина в этаноле. После перемешио вания смеси в течение 15 мин при 0-5 С перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают этилацетатом и промы- 25 вают насыщенным водным раствором поваренной соли (подкисленным небольшим колио о чеством 5/ ной соляной кислоты при 0-5 С), о затем на холоду (0-5 С) 5/-ной соляной кислотой, затем дважды насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, получают

430 мг масла, ЯМР спектр которого указывает на присутствие бензгидрилового эфира 7-ацетамидо-3-карбоксиметоксииминометил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты.

Экстракция указанного эфира из этилацетата в водный раствор бикарбоната натрия вызывает выпадение 123 мг кристаллов на« триевой соли в водном слое.

Раствор 100 мг полученной натриевой соли в 10 мл 98-100/ ной муравьиной кислоты оставляют на 45 мин при комнатной температуре. Муравьиную кислоту отго- 45 няют под вакуумом, продукт очищают от остатков муравьиной кислоты добавлением этилацетата и его упариванием. Остаток обрабатывают этилацетатом и получают 45 мг натриевой соли 7-ацетамидо-3-карбоксиме- д» токсииминометил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в виде аморфного вещества.

Пример 14. Бензгидриловый эфир

1-оксйд-7-ацетамидо«3«метоксииминометил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. 55

В раствор, содержащий 454 мг бензгидрилового эфира 1-оксид-7-ацетамидо-3-оксиметил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в смеси с 10 мл сухого диметилформамида и о

40 мл сухого ацетона, приливают при 20 С 60

12 и перемешивании 1,12 мл реактива ЕЬконса.

После перемешивания в течение 13 мин при комнатной температуре смесь упаривают под вакуумом до половины первоначального объема, охлаждают изопропанолом и выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного раствора поваренной соли. Слои разделяют и водный слой реэкстрагируют, а объединенные этилацетатные соли промывают вновь насыщенным водным раствором поваренной соли, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 465 мг бензгидрилового эфира 1-оксид-3-формил-7-ацетамидо-3-метоксииминометил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Это вещество дает одно пятно на тонкослойной хроматограмме. Эфир 3-формилсульфоксида растворяю в смеси 20 мл сухого метиленхлорида и 40 мл метанола. о

После охлаждения смеси до 4 С вносят 79 мл сухого пиридина и 82,5 мг гидрохлорида метоксиамина. После перемещения при о

4 С в течение 2 ч в осадок выпадают 92 мг бензгидрилового эфира 1-оксид-7-ацетамицо-3-метоксииминометил-3-цефемкарбоновой-4 о кислоты, т. пл, 216-217 С. После перемешивания фильтрата в течение 17 ч получают дополнительно 190 мг вещества, т. пл.

214 216 С. Элементарный анализ и данные

ИК-, УФ- и ЯМР-спектров подтверждают предполагаемую структуру. Фильтрат упаривают под вакуумом, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают .холодной a% íîé соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 34 мг некристаллического продукта.

Вычислено, %: С 59,86; Н 4,81; Й8,73.

Найдено, %: С 59,66; Н 4,87; hl8,86.

Пример 15. Бензгидриловый эфир

7 ацетамидо-3-метоксииминометил-3 цефемкарбоновой-4 кислоты.

Раствор 219 мг (0,5 ммоля) бензгидрилового эфира 7-ацетамидо-3-оксиметил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 8 мл ацетоо на охлаждают до 0-5 С и окисляют 15 каплями реактива джонса, образуется бензгидриловый эфир 7-ацетамидо-3-формил-3-це фемкарбоновой-4 кислоты. Через 1 мин реакцию тушат изопропанолом, реакционную

cMecb выливают в этилацетат и промывают насыщенным раствором поваренной соли, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магиия, фильтруют, упаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в 15 мл этанола и 5 мл мета525429 мг 2, 2,2-трихлэрэтэксикарбэнилэм, -СООН, -СООН, защишеннэй этерификацией алканэлэм с 1-б углерэдными атэмами; сиднэн-3-алканэил с 1-3 углерэдньп.;и атэмами или группа

13 о кола и охлаждают до 0-5 С. добавляют 40 пиридина, затем 0,5 ммоля гидрохлорида метоксиамина и при перемешивании оста вляют медленно нагреваться. Спустя 0,5 ч выпадает осадок. Спустя в общей сложности

2 ч отсасывают выпавший осадок и собирао ют 86 мг вещества, т. пл. 215«218 С.

Вычислено, %: С 61,92; Н 4,98; N 9 03.

Найдено, %: С 61,69; Н 5,13; N 8,75.

5 N Сн

I К(СН,) С(О)— х=ь(где nt -целое число от 0 до 2;

Я - трет-алкил с 4-6 углеродными

10 атомами, бензил, метоксибензил, нитробензил, 2,2,2-трихлорметил или водород; (- водород, алкил с 1-б углеродными атомами;

pGHHo 0 HJIH 1, или их солей, отличающийся тем, что 3-формилцефалоспорин обшей формулы Il

Способ получения производных 3-оксииминометилцефалоспорина общей формулы (0)n вн» сн си

0

X --С- C-СН=ч-ОУ

СООН, 20 где Ч - водород; алканоил с 1-8 атомами углерода; хлор- или бромалканоил с 2-8 утълеродными атомами; группа ,Я

Аг — С вЂ” С (О)—

Я где 3 -водород или метил, Лу — 2-тиенил, фенил, незамещенный или замещенный окси- или алкилокси с 1-3 g0 углеродными атомами, причем минимум один из заместителей находится в мета- или пара-положении фенильного кольца; A? -Х-СН—

-С(О)-, где Х - кислород или сера, А! имеет приведенные значения; А1-СН(В)-С(О)-, где А имеет приведенные значения, Ваминогруппа или аминогруппа, защищенная бензилоксикарбонилом, алкоксикарбонилом, в кэтэрэм алкил содержит 1-4 углеродных атома, циклэпентилэксикарбэнилэм, циклэгексилэ-0 ксикарбэнилэм, бензгидрилэксикарбэнилом, >О) и

II ион CH .Сн, 1 хС- С CHO

Ф ор мула изобретения

С 0 03 где Я, М „и и имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с гидрэксиламином или 0-замешенным- Я -незамещенным гидроксиламином общей формулы Х М О» где Y имеет указанные значения, или их солями, причем в случае, если аминогруппа в соединении обшей формулы 1! во время реакции защищена защитным радикалом, то последний отщепляют, в случае, когда Я в формуле II является защитной группой, последнюю деэтерифицируют,и в случае, если получают соединение общей формулы ?, содержащее свободную аминогруппу, последнюю ацилируют с последующим, в случае необходимости, восстановлением 5 0-группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Составитель Т. Раевская

Редактор Е. Хорина Техред О. дуговая Корректор Н. Ковалева

Заказ 5089/596 Тираж 575 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4