Производные 1-оксиадамантана, проявляющие антикаталептическую активность

 

I о хии ,....«,лЬА,пп 5350 85

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 26.03.74 (21) 2015418/13 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 20.04.77 (51) М. Кл. А61К31/035

Государственный комитет

Совета Министров СССР пе делам изобретений и открытий (53) УДК 615.787(088.8) (72) Авторы изобретения

А. П. Сколдинов, Ю. И. Вихляев, Б. И, Любимов, Н, В. Климова, М. И. Шмарьян, О. В. Ульянова и Л. Н. Лаврова

Институт фармакологии Академии медицинских наук СССР (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСИАДАМАНТАНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ общей формулы

0Н

Температура плавления хлористоводородной соли, — С

Температура плавления, С

Брутто-формула

278 †2

258 †2

320 †3

61 — 65

87 — 92

Ст,Н4,0

C„H„O

C„H„0, c<4H»No

Ст Н21ИΠ— СН,—

> CHNH2

)c o

)СНМНВи

) CHN (СНз)а

>340

279 †2

278 †2

Эти соединения получают окислением ада- 15 Пример 1. Кипятят 20 r 1-бромадамантана мантана и переводом продукта реакции 1-ок- с 200 мл 20%-ной соляной кислоты йри 105 С сиадамантанана-4 в соответствующие амины. в течение 10 ч, охлаждают, осадок отфильтроИзобретение относится к медицине, касается группы соединений, обладающих высокой антикаталептической активностью и может найти применение для лечения болезни Паркинсона.

Известно, что 1-аминоадамантан обладает антикаталептической активностью (1). Однако 1-аминоадамантан обладает недостаточно высокой антикаталептической активностью и высокой токсичностью.

С целью получения новых соединений, проявляющих высокую антикаталептическую активность, предлагают производные 1-оксиадамантана, представляющие собой соединения где Б=СНв, CHNHg,>С=О; CHNHBu, CHN (CH ) а

Эти соединения — кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде и спирте:

В таблице приведены физико-химические свойства предлагаемых соединений

535085

15

25

З0 вывают, растворяют в эфире, встряхивают с углем и сушат над серокислым магнием. Растворитель отгоняют, получают 12,8 г 1-оксиадамантана, выход 78О/о.

Пример 2. К 5,4 r нагретого до 160 С формамида добавляют раствор 4,5 r 1-оксиадамантанана-4 в 9 мл 85 /о-ной муравьиной кислоты и смесь нагревают в течение 2 ч, повышая температуру к концу нагревания до

100 С. Охлажденную смесь кипятят с 25 мл концентрированной соляной кислоты в течение

3 ч, экстрагируют эфиром непрореагировавший исходный кетон, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром вторичный амин (1 г). Водный раствор подщелачивают щелочью и экстрагируют горячим хлороформом. Экстракт сушат над сернокислым магнием, растворитель отгоняют и получают 2,5 r 1-окси-4-аминоадамантана в виде смеси двух стереизомеров, выход 55,6, т. пл. 258 — 265"С (из толуола).

Найдено, %. .С 71,31; Н 9,92; N 8,58.

С,Н»ХО.

Вычислено, /о. С 71,81; Н 10,25; N 8,37.

Хлоргидрат, т. пл. )340 С (метанол с добавкой эфира).

Найдено, /о. CI 17,33.

С оНдИО. НС1.

Вычислено, /О. Cl 17,48.

Пример 3. К 315 мл 100О/о-ной азотной кислоты при перемешивании и температуре 13—

15 С постепенно прибавляют 37,6 r адамантан-2-она, перемешивают полчаса и оставляют при 20 С на 70 ч. Затем раствор нагревают в течение 2 ч при 60 С, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. При охлаждении и перемешивании к реакционной массе прибавляют раствор едкого натрия до щелочной реакции, раствор нагревают в течение 2 ч при 75 — 80 С, охлаждают и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сернокислым магнием, растворитель отгоняют и получают 32 г l-оксиадамантан-4-она, выход

74О/о, т. пл. 320 321 С (из толуола).

Найдено, : С 72,37; Н 8,49.

С о Н1402.

Вычислено, /О. С 72,25; Н 8,49.

Пример 4. К 1,85 r муравьиной кислоты добавляют 2,9 г н-бутиламина, затем к горячей смеси добавляют 1,66 r 1-оксиадамантанана-4 и кипятят в течение 8 ч при 130 С, добавляют разбавленную соляную кислоту, кипятят в течение 1 ч, из охлажденного раствора экстрагируют хлороформом непрореагировавший исходный кетон, водный слой подщелачивают

25 /о -ным раствором аммиака, экстр агируют эфиром. К высушенному экстракту добавляют эфир, насыщенный HCI, осадок отфильтровывают, сушат и получают 2 г солянокислой соли

l-окси-4-бутиламиноадамантана, выход 77О/о, т. пл. 279 — 282 С (с разложением).

Найдено, о/о. Cl 14,08, C >4Hz NO HC1.

Вычислено, /o . .Cl 13,66.

4

Соль растворяют в воде, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром основание амина (смесь двух стереоизомеров), т. пл. 61 — 65 С (из нейтр. эф.).

Найдено, /о. С 75,46; Н 11,5; N 6,41.

C>4HzsNO.

Вычислено, : С 75,28; Н 11,28; N6,27.

gf)=0,106, К4=0,146 (в системе растворителей гексан: этилацетат: аммиак: этанол =

=5: 2; 1: 0,4).

Прим ер 5. Смесь 9,9 r 1-оксиадамантан-4она, 17,4 г диметилформамида, 3 мл 85 /о-ной муравьиной кислоты и 2,1 г хлористого магния нагревают в течение 4 ч при температуре бани

175 — 185 С с одновременной отгонкой воды, затем диметилформамида. К остатку прибавляют воду, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром непрореагировавший исходный кетон (2 г). Водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия и эфиром экстрагируют 1-окси-4-диметиламиноадамантан (в виде смеси двух стереоизомеров), выход 8,8 г (95О/о), т. пл, 87 — 92 С (из нейтр. эфира).

Найдено, /о. С 73,98; Н 10,73; К 7,17.

C H NO.

Вычислено, о/о, С 73,79; Н 10,84; N 7,17.

К1 =0,33, Rfa — — 0,44 (в системе растворителей гексан — этилацетат: аммиак: этанол=5:

: 3: 1: 1) . Хлоргидрат, т. пл. 278 — 284 С.

Найдено, /о. Cl 14,91.

C>gHg>NO НСI.

Вычислено, o : Cl 15,29.

Физиологическую активность 1-оксиадамантана и его производных определяют в экспериментах на крысах и мышах по способности устранять экспериментально вызванную каталепсию. Экспериментальную каталепсию воспроизводят внутрибрюшинным введением трифтазина (1,5 мг/кг) ..

Изучение антикаталептической активности производных оксиадамантана проводят в сравнении с l-аминоадамантаном.

После введения трифтазина в дозе, вызывающей каталепсию у 95 /о животных (1,5 мг/кг), развитие каталепсии у мышей и крыс достигает максимума через 4 ч и стойко сохраняется длительное время. Критерием наличия каталепсии является сохранение животным приданного им неудобного положения тела на протяжении 2 мин. Для определения интенсивности антикаталептического действия и активности соединений используют метод параллельных стенок.

Исследуемые препараты вводят внутрибрюшинно за 30 мин до введения трифтазина в нарастающей градации доз. Антикаталептическое действие веществ оценивали через 0,5; 1;

2; 3; 4; и 5 ч после введения трифтазина. Антикаталептическое действие препаратов учитывают в альтернативной форме с вычислением 50 /о-ных эффективных доз (дозы, устраняющие каталепсию — 50 /о животных) по методу Литчфилда и Уилкоксона ЭД О рассчитывают на 4 ч интервал.

10 где R=CH, CHlH, C=O, СНМНВ; СНЯ (СК з) 15

Составитель С. Малютина

Техред М. Семенов Корректор Л. Брахнина

Редактор Л. Новожилова

Заказ 43771 Изд. № 209 Тираж 630 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Определение «острой» токсичности веществ проводят в опытах на мышах при постоянной температуре окружающей среды с использованием однократного внутрибрюшинного введения веществ. Экспериментальные данные обрабатывают статистически с вычислением

50% -ных летальных доз (ЛДзв) по методу

Литчфилда и Уилкоксона.

Все заявляемые вещества обладают способностью устранять проявления каталепсии у мышей, вызванные трифтазином. Аналогичные данные были получены в опытах на крысах.

При сопоставлении предлагаемых соединений с 1-аминоадамантаном по их 50%-ным дозам можно видеть, что по антикаталептической активности они все превосходят его: в опытах на мышах в 2,5 — 34,5 раза, в опытах на крысах в 5,0 — 145 раз, и имеют меньшую токсичность. Наибольшей активностью соединений обладает 1-оксиадамантанан-4 — соединение, не содержащее в своей молекуле азота.

Таким образом, заявляемые соединения обладают значительно большей активностью и значительно меньшей токсичностью в сравнении с l-аминоадамантаном.

Формула изобретения

Производные 1-оксиадамантана формулы проявляющие антикаталептическую активность.

Источники, принятые во внимание при экс20 пертизе

1. Schwab К. S., Trans am nevkol, ass, 1969, 94, 85.