Способ получения аминоэфиров или их солей
1 0 53952I
С И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Социал истическин
Реслублин б,, )
f .), \ ! ( (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.04.73 (21) 1914706/04 (51) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 28.04.72 (31) С.1-1231 (33) ВHP
Опубликовано 15.12.76. Бюллетень № 46
Государственный комитет
Совета Министров СССР
К 547.435.07
Вс= РФ8)----( (5
А0 лелем нзооретений н открытий
Дата опубликования описания 07.02.77 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Кальман Харшаньи, Ласло Секереш, Гергель Хейа, Дьюла Папп, Деже Корбонитш и Рал Киш (BHP) Иностранное предприятие
«Хиноин Дъедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Ас-о-((н, „— нн — Сн
ОН Ч
| l -НЗ
0 CH,— t .H — H
0 СНе СН СНе CHа
Y Х
0 — СН,— СН вЂ” СНе
0 СН - СНСН
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминоэфиров или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.
В литературе описаны различные способы оксиаминоэфиров, обладающих биологической а ктн в но стью.
В частности, известен способ получения амнпоспиртов общей формулы заключающийся в том, что соединение общей формулы где Х вЂ” гпдроксил, Y — сложноэфпрная группировка, или Х и Y вместе образуют эпоксидную группу, подвергают взаимодействию с изопропиламином в среде инертного растворителя, например спирта (1).
Однако, в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминоэфиров общей фор5 мулы 1
10 где Ас — бензоилгруппа, замещенная минимум двумя атомами галогена, низшей алкил-, низшей алкоксп-, окси-, нитро и/или сульфамоилгрупгюй, фенилацетил-, р-фенил15 пропионил- илп у-фенилбутирилгруппа, замещенная одним или несколькими атомами галогена, низшей алкпл-, низшей алкоксп-, o»си-, нитро- или сульфамоилгруппой, или остаток замешенной гетероциклической карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода или серы; и — целое число от 2 до 4;
А — водород нлп низшая алкилгруппа;
 — алкилгруппа с 1 — 6 атомами уг;1ерода, фенил- или бензилгруппа, которая может быть замещена одной или несколькими алкоксин/или оксигруппами, или А ti В вместе с со539521 седним атомом углерода образуют циклоалкильное кольцо с 3 — 7 атомами углерода, причем в случае, если А — метилгруппа, В не может быть фенилгруппой, или их солей, которые обладают высокой биологической активностью.
Описывают способ получения аминоэфиров общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
Ас — Х (1I) подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы I I I
4О
5О
А
Y— - (Сн,)„— ЮИ аа
3 где Ас, и, А и  — имеют указанные значения;
Х вЂ” оксигруппа, галоген или группа
Y — оксигруппа или группа Π— Ме, где
Ме — металл, или Х вЂ” группа Π— Ме и
Y — галоген или сульфонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли.
Низшая алкильная группа — это линейные или разветвленные цепи с 1 — 6 углеродными атомами, преимущественно группы с 1 — 4 углеродными атомами, например метильная, этильная, н-пропильная, или нзобутильная группа и т. д. Низшая алкоксигруппа — это алкоксигруппа с линейной или разветвленной углеродной цепью, которая содержит 1 — 4 углеродных атома, например метокси-, этокси-, изопропоксигруппа и т. д. Галоген — это атомы хлора, брома, йода или фтора.
Ас может означать кислотный радикал гетероциклической замещенной карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода и/илп серы. Гетероциклическое кольцо может быть моно- или бициклическим. Предпочтительными являются кислотные радикалы моноциклпческих, гетероцпклических карбоновых кислот с 5 или 6 членами.
Кислотный радикал Ас может предпочтительно образовываться из следующих гетероциклических карбоновых кислот: фуран-2-карбоновой, пирролкарбоновой, тиофенкарбоновой, пиперидинкарбоновой, хинолинкарбоновой, индолкарбоновой, изохинолинкарбоновой кислот и т. д. Гетероцпклическое кольцо может также иметь один или несколько заместителей.
Заместителями могут быть атом галогена, амино-, нитро-, алкокси-, алкил-, циан- и сульфамоилгруппы. Если Ас означает кислотный радикал какой-либо гетероциклической карбоновой кислоты, то это преимущественно 2-фуроилрадикал или нпкотиноплгруппа.
Основные эфиры образуют с кислотами соли. Для солеобразования могут применяться неорганические кислоты, например соляная, серная, азотная или фосфорная кислоты, или карбоновые кислоты, например, уксусная, молочная, лимонная, малеиновая, винная или этилендисульфокислоты.
Реакцию проводят при взаимодействии какой-либо карбоновой кислоты или галогенида кислоты общей формулы II с аминоспиртом общей формулы Ill или его солью. Если Х атом галогена, то им преимущественно является атом хлора. Аминоспирт общей формулы
III может применяться сам или в форме его соли присоединения. Эти соли могут получаться заранее или образовываться в реакционной смеси in situ. По предпочтительному варианту способа реакцию проводят с солью аминоспирта, преимущественно с водородгалогенидом, лучше с гидрохлоридом в расплаве, без растворителя.
Реакция может осуществляться при повышенной температуре, преимущественно при
50 †1 С, предпочтительно при 70 †1 С.
Выделение хлорида кислоты в некоторых случаях не является необходимым и соль аминоспирта может добавляться непосредственно к реакционной смеси, использованной для получения хлорида кислоты. Также могут так проводить способ, что соль аминоспирта общей формулы III этерифицируют с кислотой общей формулы II, в которой Х оксигруппа. В этом случае реакцию целесообразно проводить в присутствии кислого катализатора. В качестве катализатора применяются преимущественно органические сульфокислоты, например, п-толуолсульфокислоту.
Этерификация может выполняться преимущественно в присутствии инертного органического растворителя, например ацетонитрила, галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, например бензола, при повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.
По другому варианту способа соль аминоспирта общей формулы III образуется in situ.
С этой целью в раствор аминоспирта общей формулы III, образованный с инертным органическпм растворителем, например этилацетатом, пропускается газообразная соляная кислота. Галогенид кислоты общей формулы 11 может добавляться к смеси до или после солеобразования.
Следующий вариант предлагаемого способа делает возможным получение соединений общей формулы 1, в которой Ас, А, В и и имеют приведенные выше значения, при котором пз кислоты Х=ОН общей формулы 11 и из N N карбонилдинмидазола получается соединение, которое реагирует с аминоспиртом общей формулы 111.
По другому варианту проводят реакцию соли металла общей формулы 11 с амином общей формулы III, где Y — галоген или сульфонплоксигруппа пли с его солью. Ме означает преимущественно атом щелочного металла, например атом натрия или калия, Ме может также означать атом многовалентного метал539521
Метод получения, пример
Точка плавления, Ос
Соединение №
Ас
183 — 186
169 †1
209 †2
149 †1
Фенил
Метил
Метил
Метил
А+В
Водород
3,4,5-Триметоксибеизоил
3,4,5-Триметоксибеизоил
3,4,5-Триметоксибеизоил
3,4,5-Триметоксибензоил
Циклогексил
3,4-Диметоксибензил
152 †1
188 †1
168 †1
176 †1
173 †1
138 †1
4
4
4
Метил
А+В
Метил
Метил
Метил
А+В
А+В
Гидрогеи
Феиил
Никотиноил
Никотиноил
Никотиноил
6
8
11
Циклогексил
Метил
3,4-Диметоксибеизоил
3,4-Диметоксибеизоил
3,4-Диметоксибеизоил
3,4,5-Триметоксибензоил
3,4-Диметоксибеизоил
Метил
Метил
Циклогексил
Циклогексил
3,4-Диметоксибеизил
176 — 180
138 †1
205 †2
166
216
259
211
209
А+В
А+В
А+В
А+В
А+В
А+В
А+В
А+В
А+В
А+В
13
14
16
17
18
19
21
Циклогептил
Циклогексил
Циклогексил
Циклопентил
Циклогексил
Циклогексил
Циклогексил
Циклогекси ч
Циклогексил
Циклогексил
3,4,5-Триметоксибензоил
3,4-Диметоксифенилацетил
2-Фуроил
3,4,5-Триметоксибензоил
2-Хлор-5-сульфамоилбензоил
3- Суль ф амоил-4- хлор беизоил
3-Нитро-4-хлор-сульфоиилбеизоил
3,5-Диметокси-4-оксибеизоил
3-Метил-5-фенил-изоксазолкарбонил
2,4-Дихлорбензоил ла (с и валентностью), в этом случае с атомом металла соединены и кислотных остатка.
Получаемые соединения общей формулы III могут превращаться в их соли. Солеобразованне может выполняться известным способом, например, реакцию соединения обшей формулы 1 с соответствующей кислотой в инертном органическом растворителе.
Затем соединения обшей формулы 1 могут высвобождаться из нх солей с помощью щелочей.
Применяемые прн предлагаемом способе исходные соединения являются известными соединениями нлн получаемыми аналогичным образом, как известные соединения.
П р ti м е р 1. Насухо перемешивают 6,92 г
3,4,5-триметокснбензилхлорида и 5,4 г циклогексиламнноэтанолгидрохлорида, затем на водяной бане в течение 1 ч подогревают. Выделяется соляная кислота. После охлаждения растирают с 25 мл абсолютного этанола и отсасывают. Получают 9,9 г N-2-оксиэтилцнклогексиламнно - 3,4,5 - триметокснбензоатгидрохлорида с т. пл. 203 — 208 С. После перекрнсталлизацин нз абсолютного этанола получают соединение с т. пл. 207 — 209 С.
Найдено, %: С 5756; Н 763; N 434;
С1 9,65.
Вычислено, о а: С 58,15; Н 7,56; N 3,75;
С1 9,5.
Пример 2. 2,0 г 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 1,8 г циклогекспламнноэтанолгпдрохлорпда и 4,0 и-толуолсульфокислоты нагревают до кипения в 40 мл бензола с обратной флегмой в течение 12 ч.
После охлаждения экстрагируют путем встряхивания с 15%-ным раствором карбоната натрия н затем с !О", -ной соляной кислотой. Из раствора соляной кислоты выпадают в осадок белые кристаллы. Получают N-2-окснэтнлцпклогексиламнно - 3,4,5 - триметокснбензоатгпдрохлорид с т. пл. 207 — 208 С.
Пример 3. 2,86 г циклогекспламиноэтанола растворяют в 50 мл абсолютного этнлацетата, затем до рН 1 пропускают хлорнстый водород. В раствор фильтруют 4,61 г 3,4,5триMåòоксибензонлхлорпда и прн постоянном перемешпваннп кипятят в течение 8 ч с обратной флегмой. После охлаждения отсасывают выпавшие в осадок кристаллы. Получают 6,9 г
N-2-оксиэтнлцпклогексиламино-3,4,5 - трпметоксибензоатгндрохлорида с т. пл. 206 — 208 C.
П р н м е р 4. 2,86 г циклогекснламнноэтанола н 2,02 г трнэтнламина растворяют в 30 мл абсолютного этилацетата. При перемешнванин и кипении прикапывают раствор 4,6 г 3,4,5триметоксибензоилхлорида в 20 мл абсолют53952! ляют к суспензии 1,8 г циклогексилампноэтанолгидрохлорида в 3 мл толуола и нагревают с обратной флегмой до прекращения газообразования. После охлаждения отфильтровы-5 вают кристаллы, промывают абсолютным этанолом н перекристаллизовывают после обесцвечивания с активированным углем из
96%-ного этанола. Получают N-2-оксиэтилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоат10 гидрохлорид с т. пл. 210 С.
Прим ер 7. 6,3 r 2-хлор-5-сульфамоилбензоилхлорида и 4,4 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида нагревают с обратной флегмой в 50 мл абсолютного этилацетата. Затем рас15 твор концентрируют и остаток после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из метанола. Получают N-2циклогексиламиноэтил - 2 - хлорсульфамоилбензоатгидрохлорид с т. пл. 216 С.
20 Пример 8. 1,7 r натриевой соли 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 1,45 г N-2-хлорэтилциклогексиламингидрохлорида и несколько кристаллов йодида натрия смешивают с
30 мл диметилформамида. Затем нагревают
25 на водяной бане в течение 24 ч. После охлаждения отсасывают кристаллы и фильтрат концентрируют. Остаток после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из 96%-ного этанола. Получают N-2-оксиного этилацетата. Реакционную смесь кипятят с обратной флегмой в течение 2 ч. после охлаждения фильтруют осадок и промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор насыщают хлористым водородом, Затем кипятят в течение 1 ч. с обратной флегмой. При охлаждении выпадают в осадок белые кристаллы. Получают N-2-оксиэтилциклогексиламино3,4,5-триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл.
208 †2 С.
Пример 5. 19,8 г 3,5-диметокси-4-оксибензойной кислоты покрывают слоем 80 мл бензола, затем прикапывают 12,0 r тионилхлорида и 5 капель пиридина. Смесь нагревают на водяной бане при 80 С до прекращения газообразования. После охлаждения добавляют
17,7 г циклогексил аминоэтанолгидрохлорида и смесь кипятят на водяной бане до прекращения газообразования. После охлаждения отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают, после чего обесцвечивают с активированным углем из абсолютного этанола. Получают N-2-циклогексиламиноэтил-3,5-диметокси-4-оксибензоатгидрохлорид с т. пл, 211 С.
Пример 6. 2,12 r 3,4,5-триметоксибензойной кислоты покрывают слоем 10 мл толуола, затем добавляют 1,19 г тионилхлорида. Нагревают с обратной флегмой до прекращения газообразования. Полученный раствор добавЭлементарный анализ полученных соединений приведен в табл. 2
Таблица 2
Соединекие, M
Вычислено
Найдено Вычислено
Найдено
Найдено
Найдено
Вычислено
Вычислено
2
4
5. б
8
I0
11
12
13
14
16
17
18
19
21
60,67
53,97
58,15
57,95
56,0
52,5
54,0
55,35
56,68
60,4
58,03
59,1
58,79
60,6
57,03
56,85
45,33
45,34
7,25
56,84
62,54
51,08
60,53
54,10
57,56
57,5
56,1
51,4
53,9
55,60
57,26
60,9
59,5
57,9
58,26
58,11
57,86
55,96
45,2
45,91
7,38
57,05
65,3
51,91
6,62
7,25
7,56
6,63
5,85
6,65
7,15
7,3
7,61
7,98
7,79
6,62
7,79
7,88
7,35
7,29
5,58
5,58
7,25
7,29
6,91
5,71
6,7
7,11
7,65
6,5
6,6
6,8
7,9
7,28
7,15
8,01
7,79
7,19
7,8
7,69
7,40
7,27
5,5
5,64
7,38
7,15
6,93
5,80
3,54
4,2
3,75
3,7
8,27
8,8
11,45
4,61
4,4
3,92
3,61
3,29
3,61
3,91
5,12
3,9
7,05
7,05
9,50
3,9
7,68
3,97
3,54
4,33
4,34
2,98
7,3
8,59
II,31
4,38
4,66
4,04
3,64
3,04
3,31
5,16
5,10
4,07
7,09
7,22
9,56
4,26
7,65
3,95
8,96
10,62
9,5
7,77
20,6
22,2
14,5
11,66
11,15
9,91
9,14
8,3
9,14
9,91
12,95
9,87
17,85
8,92
16,03
9,87
9,71
30,16
9,2
I0,89
9,65
7,87
19,83
21,07
15,41
11,45
11,04
9,88
8,91
7,75
8,9
9,87
12,69
9,62
17,88
8,36
16,47
9,79
9,61
30,55
539521
А.к-(сн,) „— ян — сн в
15
Составитель Г. Власова
Техред Е. Петрова
Редактор Л. Новожилова
Корректор Л. Денискина
Злказ 2815/1О Изд. № 1876 Тираж 575 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий!
13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
9 этилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 208 †2 С.
Пример 9. При охлаждении раствор
1,05 r 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в
10 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют к раствору 0,8 г N,N -карбонилдиимидазола в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям. Затем перемешивают в течение
30 мин при комнатной температуре и в течение 45 мин при 50 С и после этого упаривают.
К маслянистому остатку добавляют 0,8 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида и 20 мл абсолютного толуола и затем нагревают с обратной флегмой. После охлаждения высаживают кристаллы. Их после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из этанола. Получают N-2-оксиэтилциклогексиламино-3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 208 — 210 С.
Аналогично получают следующие соединения, приведенные в табл. 1, 2.
Формула изобретения
1. Способ получения аминоэфиров общей формулы I где Ac — бензоилгруппа, замещенная минимум двумя атомами галогена, низшей алкил-, низшей алкокси-, окси-, нитро- и/или сульфамоилгруппой, фенилацетил-, P-фенилпропионил- или у-фенилбутирилгруппа, замещенная одним или несколькими атомами галогена, низшей алкил-, низшей алкокси-, окси-, нитро- или сульфамоилгруппой, или остаток замешенной гетероциклической карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода или серы; п — целое число от 2 до 4;
А — водород или низшая алкилгруппа;
 — алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода, фенил- или бензилгруппа, которая может быть замещена одной или несколькими алкоксии/или оксигруппами, или А и В вместе с соседним атомом углерода образуют циклоалкильное кольцо с 3 — 7 атомами углерода, причем в случае, если A — метилгруппа, В не может быть фенилгруппой, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы 11
Ас — Х (II) 5 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш где Ас, и, А и В имеют указанные значения;
Х вЂ” оксигруппа, галоген или группа
Y — оксигруппа или группа 0 — Ме, где
20 Ме — металл; или Х вЂ” группа 0 — Ме и
Y — галоген или сульфонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 25 что в случае взаимодействия соединения общей формулы II, где Х вЂ” хлор, и соединения общей формулы Ш, где Y — группа 0 — Ме, процесс проводят при 50 — 130 С и присутствии органического растворителя, например, ацето30 нитрила или бензола.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае взаимодействия соединения общей формулы II, где Х вЂ” хлор, с соединением общей формулы Ш, где Y — оксигруппа, про35 цесс проводят в присутствии газообразной хлористоводородной кислоты и органического растворителя, например этилацетата.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае взаимодействия соединения об40 щей формулы П, где Х вЂ” оксигруппа, с соединением общей формулы Ш, где Y — группа
0 — Ме, процесс проводят в присутствии сильной кислоты, например и-толуолсульфокислоты, и органического растворителя, например
45 ацетонитрила нли бензола.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: (1). Патент СССР № 213413, М. Кл.в С 07С
93/10, 1969, выданный инофирме «Циба-Акциенгезельшафт», Базель, Швейцария (прототип).
